sjnl_jy3031

1、主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)專業(yè)實踐能力專業(yè)實踐能力第1頁藥物基因組學藥物基因組學1.藥物基因組學基本概念2.基因多態(tài)性藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性藥物基因組學3.在個體化給藥中的應(yīng)用基因劑量效應(yīng)一、藥物基因組學一、藥物基因組學：基因（Gene）：生物體的遺傳單位，由脫氧核糖核酸（DNA）組成。DNA由4種核苷酸（A、T、C、G）組成?；蚪M（genome）：是指生物體單倍細胞中一套完整的遺傳物質(zhì)，包括所有的基因和基因間區(qū)域（即編碼

2、區(qū)和非編碼區(qū)）。人類基因組計劃是由序列（結(jié)構(gòu)）基因組學向功能基因組學的轉(zhuǎn)移。開啟了人類的“后基因組時代”。后基因組時代研究的重要方向：功能基因組學比較基因組學結(jié)構(gòu)基因組學蛋白質(zhì)組學藥物基因組學……藥物基因組學的產(chǎn)生藥物療效和毒副作用的個體間差異一直是困擾臨床治療的一個重大問題。研究表明:除了病因、病情、藥物相互作用、年齡、營養(yǎng)狀況、肝腎功能等原因外，藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶、藥物作用靶標等藥物效應(yīng)基因的多態(tài)性是影響藥物代謝與療效的關(guān)鍵因

3、素。在此基礎(chǔ)上提出了藥物基因組學的概念：研究人類基因變異和藥物反應(yīng)的關(guān)系，利用基因組學信息解答不同個體對同一藥物反應(yīng)存在差異的原因。藥物基因組學的研究內(nèi)容基因多態(tài)性是藥物基因組學的基礎(chǔ)和重要研究內(nèi)容：1.藥物代謝酶的多態(tài)性同一基因位點上具有多個等位基因引起其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性造成不同個體間藥物代謝反應(yīng)的差異；產(chǎn)生藥物毒副作用、降低或喪失藥效的主要原因之一；2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運等方面起重要作用

4、其變異對藥物吸收和消除具有重要意義；3.藥物作用受體的多態(tài)性使受體對特定藥物有不同親和力，導(dǎo)致藥物療效的不同。1.藥物代謝酶的多態(tài)性細胞色素P450酶（CYP）是藥物代謝的主要酶系。在細胞色素P450的亞群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對許多藥物的效應(yīng)非常重要?！纠繆W美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑由P450酶代謝，主要由CYP2C19部分由CYP3A4代謝。主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)專業(yè)實踐能力專業(yè)實踐能

5、力第2頁因此，CYP2C19的基因多態(tài)性（強、弱代謝）影響PPI的藥動學，從而影響后者治療酸相關(guān)疾病的臨床效果。埃索美拉唑僅經(jīng)CYP3A4代謝。2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性藥物進入體內(nèi)方式除被動擴散外，細胞的主動轉(zhuǎn)運發(fā)揮著非常重要的作用。【例】在高血壓的實驗治療中，鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與好幾種基因有關(guān)，其中一個基因是編碼骨架蛋白的ADD1基因。ADD1基因的突變可增強細胞對離子轉(zhuǎn)運能力，進而導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)相關(guān)的高血壓。但人類中只有一部分出

6、現(xiàn)高血壓。這種ADD1突變所引起的高血壓是鹽敏感性的，因而對利尿劑治療敏感。3.藥物作用受體的多態(tài)性藥物受體變異與藥物作用之間有著密切的關(guān)系?！纠盔f片類藥物的主要作用于μ受體，已研究顯示鴉片受體基因的118位點具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10%，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的鴉片受體蛋白對β內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。除該受體基因本身突變外，受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對藥物的成癮性等

7、方面均具有重要作用。二、個體化給藥中的應(yīng)用二、個體化給藥中的應(yīng)用：個體化給藥是合理用藥的核心。目前，主要的方法是測定血藥濃度，以藥代動力學原理計算藥代動力學參數(shù)，設(shè)計個體化給藥方案，這對于血液濃度與藥效相統(tǒng)一的藥物是可行的。但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達到個體化給藥，并沒有比較可靠的方法。藥物基因組學以與藥物效應(yīng)有關(guān)的基因為靶點，以基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性為平臺，“研究遺傳基因及基因變異對藥物效應(yīng)的影響。也就是研究從表型到基因

8、型的藥物反應(yīng)的個體多樣性。這就彌補了只根據(jù)血藥濃度進行個體化給藥的不足“為以前無法解釋的藥效學現(xiàn)象找到了答案”為臨床個體化給藥開辟了一個新的途徑。2005年羅氏診斷公司的基因芯片產(chǎn)品AmpliChipCYP450是世界上第一個獲得美國FDA批準用于臨床診斷的藥物基因組學基因芯片產(chǎn)品，該基因芯片可檢測CYP2D6和CYP2C19基因多態(tài)性；我國衛(wèi)生部2007年頒布的《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗?zāi)夸洝肥状螌⑴c臨床個體化用藥相關(guān)的基因檢測項目納入其中；