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1、主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)相關(guān)專業(yè)知識(shí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)第1頁(yè)藥劑學(xué)藥劑學(xué)第十一節(jié)第十一節(jié)藥物制劑的設(shè)計(jì)藥物制劑的設(shè)計(jì)一、制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)一、制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)（一）制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)（一）制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)見(jiàn)本章第一節(jié)。（二）藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作（二）藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作1.任務(wù)與要求一個(gè)藥物從合成開(kāi)始到最后上市，中間要進(jìn)行大量的工作，主要內(nèi)容大致包括：①藥理活性篩選；②初步毒理學(xué)及分析方法研究；③處方前工作；④臨床研究；⑤處方與制備工藝研究；⑥

2、制劑藥理、毒理研究；⑦申報(bào)工作。其中處方前工作在整個(gè)研制過(guò)程中占有重要地位。2.文獻(xiàn)檢索3.藥物理化性質(zhì)測(cè)定新藥的理化性質(zhì)研究主要包括pKa、溶解度、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測(cè)定。（1）溶解度和pKa：溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射劑或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問(wèn)題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。溶解度最低限度為1mgml，溶解度小于此限度則需采用可溶性鹽的形式。p

3、Ka和pH的關(guān)系為：對(duì)弱酸性藥物pH=pKalog[A]／[HA]對(duì)弱堿性藥物pH=pKalog[B]／[BH]上述兩式可用來(lái)解決如下問(wèn)題：①根據(jù)不同pH時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥物溶解度測(cè)定pKa值；②如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測(cè)任何pH條件下的藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）；③有助于選擇藥物的合適鹽；④預(yù)測(cè)鹽的溶解度和pH的關(guān)系。（2）分配系數(shù)：測(cè)定油／水分配系數(shù)時(shí)，有很多有機(jī)溶劑可用，其中N辛醇用得最多。（3）熔點(diǎn)和多

4、晶型（4）吸濕性絕大多數(shù)吸濕性藥物在RH30%～45%（室溫）時(shí)與周圍大氣中的水分達(dá)平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，因此，藥物最好置于RH50%以下的條件。（5）粉體學(xué)性質(zhì)（6）藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)4.穩(wěn)定性研究（1）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)熱、光、氧氣、水分、pH及輔料等對(duì)藥物的穩(wěn)定性都可能產(chǎn)生重大影響。藥物的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)是研究熱、氧氣、水分及光線對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，同時(shí)也可用來(lái)確定合適的保管和貯存藥物的技術(shù)和方法。藥物

5、不同的晶型和不同的溶劑化物的穩(wěn)定性不同。對(duì)具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究還涉及到晶型轉(zhuǎn)變的速度。（2）固體制劑的配伍研究通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進(jìn)入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)。主管主管藥師藥師考試輔導(dǎo)試輔導(dǎo)相關(guān)專業(yè)知識(shí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)第2頁(yè)（3）液體制劑的配伍研究1）pH反應(yīng)速度圖：對(duì)液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制

6、注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH和緩沖液。2）液體制劑：對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進(jìn)行研究，通常是含重金屬（同時(shí)含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、曝光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計(jì)提供依據(jù)。（三）新藥制劑的研究與申報(bào)（三）新藥制劑的研究與申報(bào)1.新藥注冊(cè)申請(qǐng)根據(jù)《藥品管理法》及《藥品注冊(cè)管理辦法））（2007年）規(guī)定，新藥系指未曾在

7、中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證的藥品，亦屬于新藥范疇。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法））（2007年）規(guī)定，藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。藥品涉及化學(xué)藥品、中藥、天然藥物和生物制品。2.新藥的注冊(cè)分類《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007年）規(guī)定，化學(xué)藥品的注冊(cè)分類為；（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：①通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取或

8、者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑；⑥已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)證。（2）改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。（3）已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和（或）改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；②已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和（或）改

9、變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；③改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；④國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)證。（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（6）已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。3.申報(bào)新制劑研究的主要內(nèi)容申報(bào)新制劑研究的主要內(nèi)容《藥品注冊(cè)管理辦法））（2007年）規(guī)定，申報(bào)新藥的資料項(xiàng)目共32