骨松診治策略與藥物決策

1、骨質(zhì)疏松癥診治策略和臨床藥物選擇,,,全球人口老齡化進(jìn)展迅猛,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,1950,1970,1960,1980,1990,2000,2010,2020,2030,2040,2050,年份,60歲以上人口數(shù)（億）,World Population Prospects: The 2006 Revision,中國人口已進(jìn)入快速老齡化階段,中國人口老齡化發(fā)展趨勢

2、預(yù)測研究報告,2001— 2020年 年人口增長率,2001-2020年年人口增長率%,0.66%,3.28%,2004年底，中國60歲以上老齡人口達(dá)1.43億，占世界老齡人口的1/5到2050年，中國老齡人口將達(dá)4億,人口老齡化愈高發(fā)病率愈高,人口老齡化的挑戰(zhàn),骨質(zhì)疏松癥是一種年齡相關(guān)性疾病,,,What: 解決什麼問題?Who:誰需要解決問題?How:如何解決?,臨床決策,,指南概述：定義臨床表現(xiàn)與結(jié)果診斷危

3、險因素評估預(yù)防及治療,,臨床決策WhatWhoHow,臨床決策與指南,,,,WHO (1994) 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。,NIH (2001)骨質(zhì)疏松癥是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強(qiáng)度主要由骨密度和骨質(zhì)量來體現(xiàn) 。,骨質(zhì)疏松癥: 定義,,,,,,The NIH Consensus Development Panel on Os

4、teoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨折,,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,,,骨質(zhì)量結(jié)構(gòu) 轉(zhuǎn)換率損傷累積礦化程度基質(zhì) (膠原

5、，交聯(lián)),骨強(qiáng)度,,,骨密度,為何治療骨質(zhì)疏松？,骨質(zhì)疏松易并有骨折——椎體、髖和前臂髖部骨折——1年內(nèi)死亡率20%（男>女） 其余有50%致殘耗資巨大：美國 年 US $150億 英國 年 US $ 14億 澳大利亞 年 US $ 70億,骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折明顯增加老年人死亡率和致殘率,骨松性骨折后1年

6、內(nèi)男性死亡率31％，女性死亡率17％，是女性的2倍2、3骨松性骨折后，59％的男性患者喪失行走能力1,1。Osteoporosis Int 1995;5:419-4262。Osteoporosis Int 1999;10:73-783。Lancet 1999;353:878-882,Cooper, 1997,髖部骨折發(fā)生一年后：,,,30%,40%,80%,不能獨(dú)立行走,永久殘疾,20%,死亡,不能完成至少一項日?；顒?患者

7、 (%),20%,對側(cè)髖部骨折,骨松性髖部骨折的嚴(yán)重危害性,骨質(zhì)疏松嚴(yán)重降低生活質(zhì)量,活動受限社會職能降低依賴他人,Gold, Bone, 1996,精神狀態(tài) 抑郁增加 自尊心降低 焦慮增加,骨質(zhì)疏松癥的危害,患者 家庭與社會 骨折 照顧、支持疼痛 時間脊椎變形 精力身高變

8、矮 經(jīng)濟(jì)情緒壓抑生活質(zhì)量下降 負(fù)擔(dān)沉重,,,骨質(zhì)疏松癥的防治目標(biāo),預(yù)防首次骨折預(yù)防再次骨折,,骨 折,,骨質(zhì)疏松癥的結(jié)果指標(biāo)？骨折（What）,WHO:骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),http://www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,,,,,Diagnosis 診斷標(biāo)準(zhǔn),WHO, Guid

9、elines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis, 1998.,,T-Score,,骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),WHO建議標(biāo)準(zhǔn)：白人女性、BMD、DXA,目前男性也采用該標(biāo)準(zhǔn),Who:誰需要關(guān)注？,,Who:誰需要關(guān)注？（國際專家共識）,,MJA 2004; 180 (6): 298-303,何人？何時？應(yīng)當(dāng)治療,何人？何時？應(yīng)當(dāng)治療,Who:誰去關(guān)注?

10、,,,,無癥狀,有癥狀,住院,骨質(zhì)疏松—靜悄悄的流行病,椎骨骨折婦女中僅50%患者進(jìn)行診治,骨質(zhì)疏松性骨折往往得不到正確的診斷和治療（全球）,摘自Minne H：國際骨質(zhì)疏松癥基金會（IOF）的國際調(diào)查。,哪些人容易患骨質(zhì)疏松癥,不可控因素人種（白種、黃種人危險高于黑人）老齡女性絕經(jīng)母系家族史可控因素低體重性激素低下吸煙、過度飲酒、咖啡及碳酸飲料體力活動缺乏飲食中鈣和維生素D缺乏有影響骨代謝疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥

11、物,骨質(zhì)疏松發(fā)生的決定因素,A 骨量：低骨量峰值與基因、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和機(jī)械因素有關(guān)絕經(jīng)期后過度的骨丟失B 機(jī)制：遺傳因素（瘦小身材、維生素D受體基因缺陷）內(nèi)分泌因素（缺乏激素、活性維生素代謝產(chǎn)物缺乏）生活方式（少活動、低鈣飲食、維生素D缺乏、嗜煙、咖啡）,,臨床危險因素評估（誰需要測BMD）,有(?) ?? 1項測BMD,骨質(zhì)疏松的癥狀,骨痛 身高縮短 骨折,診斷,臨床通用指標(biāo)：脆性骨折：是骨強(qiáng)度下降的最終體現(xiàn)，

12、有過脆性骨折在臨床上即可診斷骨密度（BMD）測定：是目前診斷骨質(zhì)疏松、預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險，監(jiān)測自然病程及評估藥物干預(yù)療效的最佳定量指標(biāo)。 （反映70％骨強(qiáng)度）實驗室檢查 （骨形成和骨吸收指標(biāo)）其它方法 （定量超聲，X線攝片）,,骨量下降30％才能顯現(xiàn)，對早期診斷意義不大,HOW:防治骨質(zhì)疏松藥物,,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑

13、SERMS PTH 維生素K 降鈣素 鍶鹽 雌激素 中藥等,,,,,,,,,鈣、維生素D,WHO：鈣是預(yù)防骨質(zhì)疏松的基本措施，不能單獨(dú)作為骨質(zhì)疏松治療藥物僅作為基本的輔助藥物（2003年骨質(zhì)疏松藍(lán)皮書WHO Technical report Series 921, 2003）,NIH：鈣是提高骨峰值和防治骨質(zhì)疏松的重要營養(yǎng)素（NIH consensus Conference March

14、 27-29， 2000JAMA 2001, 285(6):785-795）FDA ：作為食品補(bǔ)充不作為藥物管理推薦與骨松治療藥物同用 Osteoporosis Int.1998,8:Suppl.4 31,維生素 D,是預(yù)防骨質(zhì)疏松的基本措施 提高BMD證據(jù)不充分活性維生素D能預(yù)防脊椎骨折非脊椎骨折證據(jù)不充分普通維生素D用做維生素D缺乏的補(bǔ)充治療,,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)

15、美國國家骨質(zhì)疏松基金會(NOF)北美絕經(jīng)學(xué)會(NAMS)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會,,指南,各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素D的充足攝入為基礎(chǔ)措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Foundatio

16、n.http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23,,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制,Ca2+,,維生素D,,骨,,,轉(zhuǎn)換、塑型,,Ca2+,代謝,攝取,骨吸收,骨形成,假如您只服用鈣或維生素D,再多的鈣也會流失?。?！,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 基礎(chǔ)藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D SERMS

17、 PTH 降鈣素,,,,,,,,雌激素,雌激素的故事,利弊之爭不斷風(fēng)風(fēng)雨雨半個多世紀(jì),HT利與弊再評估（當(dāng)前）,風(fēng)險乳腺癌心臟事件（絕經(jīng)早期？）中風(fēng)血栓和栓塞,受益 絕經(jīng)癥狀 泌尿生殖道萎縮 骨質(zhì)疏松 結(jié)腸癌 老年癡呆?,絕經(jīng)早期開始 明確的適應(yīng)證和禁忌證 最低有效劑量個體化 加強(qiáng)安全性監(jiān)測 短期？,HT的原則,,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 其它藥物 的

18、藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D PTH 維生素K 降鈣素 鍶鹽 雌激素 中藥等,,,,,,,,SERM,,Agonist,Bone,CVS,,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,,不是雌激素、孕激素或其它激素結(jié)合在雌激素受體上在有些組織上有雌激素樣作用在

19、有些組織上有阻斷雌激素的作用,SERMs,Raloxifene 對骨的作用,Raloxifene 60 mg/d 減少風(fēng)險:首次及相繼發(fā)生的脊椎骨折新發(fā)生的脊椎骨折(? 68%) 多發(fā)脊椎骨折(? 93%)骨量低下婦女脊椎骨折 (? 47%)曾有嚴(yán)重脊椎骨折者發(fā)生非脊椎骨折 (? 47%),,Raloxifene—骨以外的作用,,心血管方面尚沒有增加心血管事件的證據(jù)在心血管病高危婦女中減少心血管事件 40% 增加靜脈血栓

20、的危險（與 HRT 和三苯氧胺相似）,,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 氟制劑 鈣、維生素D SERMS PTH 維生素K 降鈣素 鍶鹽 雌激素 中藥等,,,,,,,,,雙磷酸鹽,FIT Trial,Fracture Intervention Trial,RCT 6450 絕經(jīng)后婦女 阿侖磷酸鈉 vs. 安

21、慰劑,阿侖磷酸鈉降低已有脊椎骨折婦女骨折危險,,Black, et al.,Lancet,. 1996;348:1535-1541.,,臨床椎體骨折,,,Alendronate,(n=1022),,Placebo,(n=1005),%有脊椎骨折的婦女,,腕部骨折,,髖部骨折,,,,,,,5,,4,,3,,2,,1,,0,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,P,,=,,0.001,,,,,,,,,,,,,,,,5,,4

22、,,3,,2,,1,,0,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,P,,=,,0.013,,,,,,,,,,,,,,,,5,,4,,3,,2,,1,,0,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,P,,=,,0.047,,,,,,,,,,,月,,Risedronate VERT Trials,Vert-MN Multinational TrialVert-NA American Trial,RCT 400

23、0 絕經(jīng)后婦女 利塞磷酸鈉 vs. 安慰劑,,利塞磷酸鈉對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨折危險性的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,20,,40,,60,,80,,100,Relative risk (%) at 36 months,,Multinational:,Eastell,R, et al.,,Calcif,Tissue,Int,. 1999;64(,suppl,,1):Abst / Reginster et al,,OI

24、 2000,America: Harris ST, et al.,JAMA,. 1999;282:1344-1352.,,,,,,,,,,,,,0,,20,,40,,60,,80,,100,Relative risk (%) at 36 months,,Multinational,,America,,P,<,,P,=0.003,,椎體骨折,,P,=0.063,,,P,=0.02,,,Placebo,,,Risedronate,5

25、mg,,33%,¯,,,,,39%,¯,,,,,0.001,,Multinational,,America,非椎體骨折,,雙磷酸鹽與骨質(zhì)疏松,增加BMD預(yù)防椎體骨折預(yù)防非椎體骨折,,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D SERMS PTH 維生素K 鍶鹽 雌激素 中藥

26、等,,,,,,,,降鈣素,PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study 鮭魚降鈣素在確診骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女中預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的隨機(jī)研

27、究,預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF,目的：驗證鮭魚降鈣素鼻噴劑預(yù)防椎體再次發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的療效方法：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期5年的多中心試驗(美國42個中心和英國5個中心)對象：1,255位絕經(jīng)后婦女入選，均齡68歲，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折病人分組及用藥劑量：分為100、200、400IU鼻噴鮭魚降鈣素和安慰劑四組，所有病人補(bǔ)鈣1000mg+VitD400IU/日,PROOF Study—— C

28、harles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,鮭魚降鈣素顯著降低新發(fā)椎體骨折的危險性36％,0%,,安慰劑N=203,,鮭魚降鈣素200IU/日N=207,,,,,,,,,,,,,,,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,,,危險性降低,,至少一次新發(fā)椎體骨折百分比,200IU/日鮭魚降鈣素鼻噴劑有效降低既往已有1-5次

29、椎體骨折患者新發(fā)骨折危險性36％,,36%,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0.64 95%CI: 0.43~0.97 P=0.03,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,髖部骨折,其他非椎體骨折,鮭魚降鈣素顯著降低非椎體骨折危險性,PROOF Study—— Charles H.Chesnut

30、 III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,發(fā)生骨折的患者百分比（％）,安慰劑,鮭魚降鈣素,,,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,,,,,54%,43%,,,*,**,危險性降低,危險性降低,**P=0.02（所有劑量組 合并統(tǒng)計）,PROOF ：預(yù)防高齡婦女椎體骨折,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,多發(fā)骨折發(fā)

31、生率,%,,53%,62%,,P=0.012,P=0.028,安慰劑,安慰劑,,?70歲,?75歲,MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨質(zhì)疏松癥研究,歐洲6個國家，14個中心 納入2086例骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的女性患者，3532例對照 患者 比較降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣劑以及維生素D 對骨質(zhì)疏松癥的作用,John A Kanis et al. BMJ 199

32、2;305:1124-8.,鮭魚降鈣素顯著降低髖部骨折發(fā)生率,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,*P=0.149(CI=0.63-1.07)**P=0.012(CI=0.44-0.90),鮭魚降鈣素＋鈣劑治療患者髖骨骨折危險性降低37％,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,對照組,鈣劑組,鮭魚降鈣素＋鈣劑組,*,**,骨折相對危險性,,37％,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,對照組,椎體骨折,非椎體骨折,全部骨折,骨折相對危險性,鮭魚降鈣素,,安慰劑,N=1309,,-55%,-57%,-66%,鮭魚降鈣素顯著降低各部位骨折的危險性,Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-14

34、9,*RR=0.45 CI:0.39-0.53 ** RR=0.34 CI:0.17-0.68*** RR=0.43 CI:0.38-0.50,*,**,***,疼痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán),,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,,,骨質(zhì)疏松惡性循環(huán),活動減少 臥床,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1

35、,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基線,第一周,第二周,第三周,第四周,,,鮭魚降鈣素200IU /天,,,安慰劑,(n= 32 男性 + 68 絕經(jīng)后女性),鮭魚降鈣素200IU鼻噴劑在第1周時即迅速起效,快速緩解新發(fā)椎體骨折患者的骨痛（臥位）,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,VAS評分（臥位）,*P<0.05**P<

36、0.001***P<0.0001,*,**,**,***,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,基線,第一周,第二周,第三周,第四周,需臥床的患者數(shù)（例）,*P<0.0001,*,*,*,*,鮭魚降鈣素快速顯著恢復(fù)患者活動能力,(n= 32 男性 + 68 絕經(jīng)后女性),Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,,

37、,,,安慰劑,鮭魚降鈣素200IU /天,鮭魚降鈣素快速、顯著降低止痛藥用量,撲熱息痛用量（片）,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,基線,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,*P=0.0005,n=40,一周快速起效，減少止痛藥物的用量,,,,,安慰劑,鮭魚降鈣素200IU /天,Lyritis GP et al. The Clinical Journal of Pain. 1999; 15:

38、 284-289.,鮭魚降鈣素：快速緩解骨痛，改善生活質(zhì)量,快速緩解多種骨痛快速緩解骨質(zhì)疏松性骨痛骨轉(zhuǎn)換過快，骨吸收增加骨折、椎體變形快速改善患者生活質(zhì)量快速緩解骨質(zhì)疏松患者的疼痛：3天見效、1周明顯改善患者早日恢復(fù)活動能力治療1周，減少止痛藥用量,,鮭魚降鈣素與骨質(zhì)疏松,鮭魚降鈣素有效增加BMD 有效改善骨質(zhì)量 降鈣素能預(yù)防脊椎骨折 可能預(yù)防非脊椎骨折 快速有效緩解骨痛,,總結(jié)：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松藥物治療,尚