藥物合成控制方法與策略

1、第十章 藥物合成控制方法與策略,藥物合成的控制問題： 在底物分子的特定位置上進(jìn)行特定的反應(yīng)，即在復(fù)雜分子的合成過程中，若分子中有兩個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性中心時(shí)，使反應(yīng)試劑按預(yù)期的設(shè)想只進(jìn)攻某一部位或官能團(tuán)。,使藥物合成反應(yīng)具有控制性的三種策略： 一、選擇性反應(yīng)的利用； 二、導(dǎo)向基的應(yīng)用，包括活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基 等導(dǎo)向基的應(yīng)用； 三、潛在官能團(tuán)的應(yīng)用。,,10.1 選擇性反應(yīng)

2、的利用 反應(yīng)的選擇性（selectivity） ——是指在某一給定條件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能發(fā)生反應(yīng)時(shí)生成幾種不同產(chǎn)物的傾向性。,選擇性合成反應(yīng)的類型,化學(xué)選擇性區(qū)域選擇性立體選擇性,,合成反應(yīng)選擇性的影響因素：反應(yīng)物或官能團(tuán)特定的結(jié)構(gòu)環(huán)境（構(gòu)造、構(gòu)型、構(gòu)象環(huán)境）2. 特定的反應(yīng)試劑；3. 特定的催化劑；4. 特定的反應(yīng)介質(zhì)——反應(yīng)的pH值5. 特定的反應(yīng)溶劑6. 反應(yīng)溫度,9.1.

3、1 化學(xué)選擇性的利用 化學(xué)選擇性（chemoselectivity） ——是指不使用保護(hù)或活化等策略，使分子中多個(gè)相同或不同官能團(tuán)發(fā)生某一個(gè)反應(yīng)的傾向性，也就是指反應(yīng)試劑對不同官能團(tuán)或處于不同結(jié)構(gòu)環(huán)境下的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。,（1）親電加成化學(xué)選擇性： 烯鍵 ?。?　炔鍵 （2）親核加成化學(xué)選擇性： 烯鍵 ?。肌?炔鍵 （3）氧化反應(yīng)化學(xué)選擇性： 烯鍵　 ＞ 炔鍵 （4）還原反應(yīng)化學(xué)選

4、擇性： 烯鍵 ?。?炔鍵,10.1.1.1 不同官能團(tuán)的選擇性1．烯鍵與炔鍵的選擇性反應(yīng),2．常見官能團(tuán)的選擇還原,各種官能團(tuán)被還原的活性次序?yàn)?,利用官能團(tuán)催化氫化的活性差異，可實(shí)現(xiàn)不同官能團(tuán)共存時(shí)的選擇性還原。例如：,化學(xué)選擇性催化氫化不僅與催化劑相關(guān)，也與反應(yīng)溫度相關(guān)，一般說來，反應(yīng)溫度愈高化學(xué)選擇性愈差。,還原劑的化學(xué)選擇性 金屬氫化物L(fēng)iAlH4活性高，但選擇性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物還原成醇（或胺）。而

5、NaBH4活性差一些，但選擇性較高，尤其是對酰氯、醛、酮的還原較快，而對酯和硝基化合物幾乎不起作用。例如：,醛和酮的選擇性還原:一般情況下醛基的活性比酮基高一些，在特定的條件下醛基可優(yōu)先反應(yīng)，而在另外一些情況下也可使酮基優(yōu)先還原。例如：,3．選擇性酰化試劑的活性次序 常見的?；瘎┓磻?yīng)活性大小順序如下： RCOCl ≌ RCH=C=O > (RCO)2O > RCO2Ph > RCO2R¹ &

6、gt; RCOOH > RCONHR¹ 當(dāng)兩種?；泊嬗谕环肿訒r(shí)，活性較高的?；鶅?yōu)先反應(yīng)。若想讓活性較低的?；磻?yīng)，需先把它轉(zhuǎn)化為活性更高的?；龠M(jìn)行反應(yīng)。例如：,由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此當(dāng)分子中同時(shí)存在氨基和羥基時(shí)，?；磻?yīng)將優(yōu)先發(fā)生在氨基上。例如，撲熱息痛的合成就是利用這一化學(xué)選擇性反應(yīng)。,10.1.1.2 處于不同結(jié)構(gòu)環(huán)境的相同官能團(tuán)的選擇性 1. 羥基的選擇性反應(yīng)伯醇羥基被氧化活性

7、＞　酚羥基,伯醇羥基被氧化活性 ＞　仲醇羥基,1°OH＜2°OH的逆向選擇性氧化劑: Ph3C+BF4-,同一種羥基（如均為仲醇羥基），也可以因其構(gòu)造或空間環(huán)境的不同而發(fā)生化學(xué)選擇性反應(yīng)。例如：,烯丙位羥基活性較高，在其他羥基存在下可被優(yōu)先選擇氧化。例如：,酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧的親核性降低，故酚羥基的?；话惚却剂u基困難，例如對羥基苯甲醇用乙酸酐/吡啶?；瘯r(shí)，?；磻?yīng)優(yōu)先發(fā)生在醇羥基上。然而，若改用劉易

8、斯酸（如BF3·Et2O）催化,則酰化反應(yīng)發(fā)生在低活性的酚羥基上。,此處化學(xué)選擇性的改變是由于醇羥基比酚羥基更容易與劉易斯酸形成絡(luò)合物（RO+→BF3-），致使醇羥基的?；磻?yīng)受阻，酰化反應(yīng)選擇性發(fā)生在酚羥基上。,,,,2.羰基的選擇還原 羰基也會(huì)因其還原劑或化學(xué)環(huán)境的不同而發(fā)生選擇性的還原反應(yīng)。例如:,飽和酮優(yōu)先還原,不飽和酮優(yōu)先還原,空阻小的酮優(yōu)先還原,3 氨基的選擇性?；?當(dāng)脂肪胺和芳胺共存時(shí)，可通

9、過調(diào)節(jié)溶液的pH來進(jìn)行選擇性單?；?。例如：,10.1.1.2 兩個(gè)完全相同官能團(tuán)的選擇性　　　　1.選擇性試劑的利用,硫氫化鈉（銨）、硫化物以及二氯化錫都是還原芳環(huán)上硝基的選擇性還原劑，不僅像上例中有數(shù)目上的選擇性，還有芳環(huán)位置上的區(qū)域選擇性。例如：,2. 利用環(huán)酐合成 對稱和不對稱的環(huán)酐作為?；瘎r(shí)，因其中一個(gè)?；l(fā)生親核反應(yīng)后，另一個(gè)?；D(zhuǎn)化為活性較低的羧基(或羧酸鹽)，因而可以利用環(huán)酐的單點(diǎn)?；磻?yīng)合成二元酸的不對稱羧酸衍

10、生物。,丁二酸氫乙酯,例1：由丁二酸合成丁二酸氫乙酯。,例1：由 合成,例3： 由 合成化合物,10.1.2 區(qū)域選擇性 區(qū)域選擇性（regioselectivity）——是指試劑對底物分子中兩種不同部位的進(jìn)攻，從而生成不同位置異構(gòu)產(chǎn)物的選擇情況，亦即使某個(gè)官能團(tuán)化學(xué)環(huán)境中的某個(gè)特定位置起反應(yīng)而其他位置不受影響的傾向性。如酮基的兩個(gè)α-位，不對稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側(cè)位置上的選擇反應(yīng)以及α,β-

11、不飽和體系的1,2-和1,4-加成反應(yīng)等。 區(qū)域選擇性規(guī)律：如不對稱烯烴親電加成的馬氏規(guī)則、鹵代烴和醇類化合物的分子內(nèi)消除反應(yīng)中查依采夫規(guī)則、季銨堿熱消除反應(yīng)中的霍夫曼規(guī)則、芳香環(huán)親電取代反應(yīng)的定位規(guī)則。,,介質(zhì)的酸堿度對不對稱酮反應(yīng)區(qū)域的影響：,10.1.2.1 酮的區(qū)域選擇性反應(yīng) 具有兩個(gè)不同α-碳的不對稱酮若在某一端的β-位上引入吸電子基，會(huì)使酮的α-位的亞甲基活化并優(yōu)先發(fā)生親核反應(yīng)，從而得到區(qū)域選擇性反應(yīng)的

12、目的。,堿性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較少的α-碳上；酸性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多的α-碳上。,合成：,10.1.2.2 Diels-Alder反應(yīng)的區(qū)域選擇性不對稱雙烯體與不對稱親雙烯體的Diels-Alder反應(yīng)具有“鄰、對位”定位的區(qū)域選擇性。例如：,分析：,1.0.1.2.2 α,β-不飽和羰基化合物的區(qū)域選擇性反應(yīng) α,β-不飽和羰基化合物的1,2-和1,4-加成反應(yīng)在區(qū)域上形成兩種選擇性產(chǎn)物。,α

13、,β-不飽醛和酰氯傾向于直接加成(1,2-加成)，而相應(yīng)的酮和酯多半傾向于Micheal加成(1,4-加成)；強(qiáng)堿性親核試劑如RLi、NH2、RO-、H-等傾向于直接加成，而弱堿性親核試劑如R2CuLi、RS-、RNH2及穩(wěn)定碳負(fù)離子傾向于Micheal加成。格氏試劑RMgX的1,2-加成和1,4-加成的區(qū)域選擇性較差。但這些規(guī)律不很可靠。,,使用Cu(Ⅰ)作催化劑能使格氏試劑或RLi按1,4-加成進(jìn)行，它能催化邁克爾加成，而不能催化與

14、酮的直接加成。,烯鍵的選擇性還原：,立體選擇性反應(yīng) ——是指可能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)產(chǎn)物但實(shí)際上主要生成其中一種異構(gòu)體的反應(yīng)。,10.1.3 立體選擇性與立體專一性 如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是設(shè)計(jì)合成路線考慮的重要問題?？刂颇繕?biāo)分子立體構(gòu)型的策略就是正確的應(yīng)用立體選擇性反應(yīng)。,立體專一性反應(yīng) ——由具有立體異構(gòu)的反應(yīng)物參與的立體選擇性反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)。,立體選擇性反應(yīng)的類型,順反異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)對

15、映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)非對映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng),,,Lindlar催化劑：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制備的硼化鎳Ni2B（在水中制備的硼化鎳為P-1型Ni） P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立體選擇性高 醛或酮經(jīng)Wittig反應(yīng)生成烯烴的立體化學(xué)與葉立德的性質(zhì)有關(guān)，穩(wěn)定的葉立德以E型產(chǎn)物為主，不穩(wěn)定葉立德主要生成Z型產(chǎn)物。溶劑也是影響產(chǎn)物順反異構(gòu)的重要因素（詳見第2章

16、）。,10.1.3.1 雙鍵順/反立體選擇性控制 雙鍵順反異構(gòu)的選擇控制主要有兩種控制：一種是通過炔烴的立體控制還原，另一種是通過Wittig反應(yīng)控制。,雙烯體的立體結(jié)構(gòu)也保留到產(chǎn)物當(dāng)中。例如：,10.1.3.2 Diels-Alder反應(yīng)的立體選擇性 Diels-Alder反應(yīng)中，順式親雙烯體給出順式產(chǎn)物，反式的親雙烯體給出反式產(chǎn)物。,10.1.3.3 2＋2環(huán)加成反應(yīng)的立體選擇性 2＋2光環(huán)加成

17、反應(yīng)與Diels-Alder反應(yīng)一樣，兩個(gè)反應(yīng)物的立體化學(xué)通常重現(xiàn)于產(chǎn)物中（詳見于第4章）。下面僅舉一例說明：,10.1.3.4 烯烴順反異構(gòu)體在加成反應(yīng)中的立體選擇性 鏈狀或環(huán)狀烯烴在各類加成反應(yīng)中因加成反應(yīng)的歷程不同而呈現(xiàn)不同的立體選擇性和立體專一性。,具有順反異構(gòu)的烯烴反應(yīng)物在上述立體選擇性加成反應(yīng)呈現(xiàn)其立體專一性，一般說來，在順式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們呈現(xiàn)“順赤反蘇”的立體專一性；在反式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們呈現(xiàn)

18、“順蘇反赤”的立體專一性。,烯烴在催化氫化反應(yīng)、與OsO4或冷稀KMnO4的鄰二羥基化反應(yīng)及硼氫化－氧化反應(yīng)中呈現(xiàn)順式加成的立體選擇性； 烯烴在與Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld 親電加成反應(yīng)、與過氧酸的氧化－水解反應(yīng)中呈現(xiàn)反式加成的立體選擇性。,,反式加成規(guī)律： “順蘇反赤”,順式加成規(guī)律： “順赤反蘇”,練習(xí),指出下列反應(yīng)到選擇性類別：,化學(xué)區(qū)域立體,練習(xí),指出下列反應(yīng)到選擇性類

19、別：,區(qū)域,區(qū)域，化學(xué),區(qū)域，化學(xué),,,10.2.1 活化導(dǎo)向基 由于引入導(dǎo)向基，分子中的某一部位比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，即此時(shí)導(dǎo)向基所起的作用是活化和定位導(dǎo)向雙重作用。,10.2 導(dǎo)向基的應(yīng)用 對一些無法進(jìn)行直接選擇的官能團(tuán)，常常在反應(yīng)前引入某種控制基團(tuán)來促使選擇性反應(yīng)的進(jìn)行，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去，這種預(yù)先引入的控制基團(tuán)叫做導(dǎo)向基，它的作用是用來引導(dǎo)反應(yīng)按需要、有選擇地進(jìn)行，它包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護(hù)基

20、等。一個(gè)好的導(dǎo)向基應(yīng)該既容易接上去又容易去掉。這種控制因素的引入，一旦達(dá)到目的后又要除去，即在整個(gè)合成過程中增加了“引入”和“除去”兩個(gè)步驟，從這個(gè)意義上講，運(yùn)用導(dǎo)向基的“效率”較差。因此，這種控制因素是不得已才使用的一種方法。,例1：1,3,5-三溴苯的合成。 分析：要想在苯環(huán)上直接溴代是不能獲得目標(biāo)分子的，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)溴原子取代后，第二個(gè)溴原子不能進(jìn)入它的間位；而且溴原子是鈍化苯環(huán)的取代基，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)溴取代后，第二、三個(gè)溴的取代

21、就變得較難。此時(shí)應(yīng)考慮使用活化導(dǎo)向基。,合成：,,合成：,例2：化合物 的合成。分析：目標(biāo)分子是一個(gè)甲基酮，可以考慮用丙酮為原料來合成。但若選用乙酰乙酸乙酯為原料效果會(huì)更好，因?yàn)橄鄬τ诒?，乙酰乙酸乙酯本身就帶一個(gè)活化導(dǎo)向基——酯基，能使反應(yīng)定向進(jìn)行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。.,合成：,10.2.2 鈍化導(dǎo)向基與活化導(dǎo)向基正好相反，鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)的作用，使反應(yīng)停留在某一階段。,例： 對

22、溴苯胺的合成。分析：如果用苯胺直接溴代，將會(huì)有鄰、對位的多溴代產(chǎn)物生成。因此，需要先將強(qiáng)定位基氨基鈍化，同時(shí)又不能改變其定位作用。此時(shí)如果把氨基（－NH2）轉(zhuǎn)變成乙酰氨基（－NHCOCH3），再進(jìn)行溴代，即可獲得目標(biāo)分子。這是因?yàn)椋璑HCOCH3是一個(gè)比－NH2活性低的鄰對位定位基，此時(shí)溴代主要產(chǎn)物是對溴乙酰苯胺。最后水解除去乙?；?。,10.2.3 阻斷基 阻斷基（blocking group）也是一種導(dǎo)向基它的引入可以使反應(yīng)

23、物分子中某一可能優(yōu)先反應(yīng)的活性部位被封閉，目的是讓分子中其他活性較低的部位發(fā)生反應(yīng)并能順利引入所需要的基團(tuán)，等目的達(dá)到后再除去阻斷基。常用的阻斷基有－SO3H、－COOH、－C(CH3)3，－X等，它們是通過封閉某些特定位置來起導(dǎo)向作用的。,例1：鄰硝基苯胺的合成分析：氨基是強(qiáng)活化苯環(huán)的鄰對位定位基，要想獲得鄰位取代的硝基苯胺須考慮將對位封閉，當(dāng)鄰位硝化以后再除去對位的阻斷基。通常選用—SO3H作為阻斷基。,評價(jià)：此合成路線使用了鈍化導(dǎo)

24、向和阻斷導(dǎo)向雙重控制手段。,例2：試設(shè)計(jì)2,6-二氯苯酚的合成路線 分析：與上例同樣的原因，本題也須使用阻斷基，因?yàn)榉辑h(huán)上的傅-克反應(yīng)是可逆的，在此選用叔丁基作為阻斷基。,合成：,例 3：試合成4－溴-1,3-苯二酚。 分析：合成此目標(biāo)分子的起始原料應(yīng)為間苯二酚，因羥基屬于強(qiáng)活化的鄰對位定位基，若直接溴代將會(huì)生成多元溴代產(chǎn)物。利用酚易羧化，羥基芳香酸的羧基在羥基鄰、對位容易脫羧的特性，可選用－COOH作為阻斷基，暫時(shí)封閉羥

25、基的一個(gè)活潑的鄰位（或?qū)ξ唬?，此阻斷基也可視為是一鈍化導(dǎo)向基，因?yàn)轸然欠辑h(huán)親電取代反應(yīng)的致鈍基，在原料分子中引入羧基，即阻斷了一個(gè)可能被溴代的活性部位，同時(shí)降低了苯環(huán)上的電子密度，使溴代反應(yīng)控制在一元溴代階段。,例4：原小檗堿類生物堿的合成,合成：,合成分析： 此例是以鹵素為阻斷基。鹵素作為阻斷基曾被廣泛應(yīng)用于指定位置的關(guān)環(huán)，它可以阻斷芳環(huán)最活潑的位置（羥基或甲氧基的對位），引導(dǎo)環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在指定的位置（羥基的鄰位）。應(yīng)用鹵素阻斷基有

26、其優(yōu)越性，因?yàn)樗鼈兛梢杂酶叨冗x擇性反應(yīng)脫除。脫鹵的方法很多，常見的有Na-Hg/NaOH，Raney Ni/EtOH或氫化鋁鋰等還原劑。 在中間體（Ⅰ）的B環(huán)中，芐氧基的對位（6位）如不用溴占據(jù)，直接脫芐基，將得到不含溴的中間體，這時(shí)由于B環(huán)羥基的對位（6位）比鄰位（2位）活潑，后續(xù)的Mannich反應(yīng)將可能在對位發(fā)生，關(guān)環(huán)生成非預(yù)期的副產(chǎn)物（Ⅴ）。若將（Ⅰ）先溴化，溴進(jìn)攻較活潑的芐氧基的對位而得（Ⅱ），再脫去芐基，因B環(huán)羥基的

27、對位已被溴阻斷，可使Mannich反應(yīng)選擇性發(fā)生于B環(huán)羥基的鄰位，最后經(jīng)氫化鋁鋰還原脫溴，得到所要的目標(biāo)分子（Ⅳ）。,10.2.4 保護(hù)基 在藥物合成過程中，其原料或中間體往往屬于多官能團(tuán)化合物，為了實(shí)現(xiàn)合成目的，需要在分子中特定的位置或特定的官能團(tuán)發(fā)生指定的反應(yīng)，若該部位反應(yīng)活性高于分子中其他部位，則可以利用化學(xué)或區(qū)域選擇性反應(yīng)達(dá)到預(yù)期合成目的，若該部位反應(yīng)活性低于分子中其他部位或指定的反應(yīng)試劑會(huì)對其他部位的官能團(tuán)產(chǎn)

28、生破壞作用時(shí)，需要利用保護(hù)基將分子中其他部位的高活性官能團(tuán)保護(hù)起來。此種合成控制手段稱為官能團(tuán)的保護(hù)。在選擇保護(hù)基時(shí)應(yīng)遵循以下原則：,（1）     易于與被保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，且除被保護(hù)基團(tuán)外不影響其他基團(tuán)； （2）     保護(hù)基團(tuán)必須經(jīng)受得起保護(hù)階段的各種反應(yīng)條件； （3）     保護(hù)基團(tuán)易于除去。,

29、10.2.4.1 碳?xì)滏I的保護(hù) 在藥物合成中碳?xì)滏I不如其他官能團(tuán)引起人們的關(guān)注，但是有些合成中間體的碳?xì)滏I在合成中起重要作用，需加以保護(hù)，才可使反應(yīng)順利進(jìn)行。,炔氫的保護(hù)： 乙炔及末端炔烴中的炔氫較活潑，它可以同活潑金屬、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑及有機(jī)金屬化合物反應(yīng)。 常用的炔氫保護(hù)基為三甲硅基。將炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)楦袷显噭┖笸谆裙柰樽饔茫纯梢肴坠杌?。該保護(hù)基對于金屬有機(jī)試劑、氧化劑很穩(wěn)定，可在使用這類試劑得場合保護(hù)

30、炔基。例如：,合成：,10.2.4.2 羥基的保護(hù) 羥基是一個(gè)活性基團(tuán)，它能夠分解格氏試劑和其他有機(jī)金屬化合物，本身易被氧化，叔醇還容易脫水，并可發(fā)生烴基化和酰基化反應(yīng)。所以要進(jìn)行某些反應(yīng)時(shí)，若要保留羥基，就必須將它保護(hù)起來。醇羥基常用的保護(hù)方法有3類：醚類、縮醛或縮酮類及酯類。,1． 轉(zhuǎn)變成醚（1）甲醚 用生成甲醚的方法保護(hù)羥基是一個(gè)經(jīng)典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氫氧化鈉或氫氧化鋇存在下，在DMF或DMSO溶劑中反應(yīng)

31、而得。該保護(hù)基很容易引入，且對酸、堿氧化劑和還原劑都很穩(wěn)定。其主要特點(diǎn)是難于脫保護(hù)，用氫鹵酸回流脫保護(hù)基條件比較劇烈，常使分子遭到破壞，只有當(dāng)分子中其他部位沒有敏感基團(tuán)時(shí)才適用。,（2）叔丁醚 將醇的二氯甲烷溶液或懸浮液在H2SO4或BF3-H3PO4復(fù)合物存在下，在室溫與過量的異丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚對堿及催化氫化是穩(wěn)定的，但對酸敏感，其穩(wěn)定性低于甲醚和芐醚。脫保護(hù)基通常用無水CF3COOH或HBr-CH3COOH溶液。此方

32、法的缺點(diǎn)是由于脫保護(hù)基所用的酸性條件較劇烈，當(dāng)分子中存在對酸敏感的基團(tuán)時(shí)不適用。,,（3）芐醚 芐基廣泛用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基。它對堿、弱酸、氧化劑及LiAlH4等是穩(wěn)定的，但在中性溶液及室溫條件下很容易被催化氫化。通常采用催化氫解或者用金屬鈉在乙醇（或液氨）中還原除去。例如：,（4）三甲硅醚 該法用于保護(hù)糖類、甾類及其他醇羥基。通常引入三甲基硅基保護(hù)基所用的試劑有三甲基氯化硅和堿；六甲基二硅氨烷。在含水醇溶液中加熱回流

33、即可除去芐基。,醇的三甲硅醚對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)是穩(wěn)定的，該保護(hù)基可在非常溫和條件下引入和除去。其缺點(diǎn)是對酸和堿敏感，只能在中性條件下使用。由于三甲硅醚的上述缺點(diǎn)，在合成中用此法保護(hù)羥基應(yīng)用得較少?，F(xiàn)已被較穩(wěn)定的叔丁二甲硅醚代替，后者可在堿性條件下使用，反應(yīng)完成后用氟代四丁胺處理，很容易脫去保護(hù)基。,2． 轉(zhuǎn)變成酯 醇與酰鹵、酸酐作用生成羧酸酯；與氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成的酯在中性或酸性條件下比較穩(wěn)定，因此可在硝化、氧

34、化和形成酰氯時(shí)用生成酯的方法保護(hù)羥基。保護(hù)基團(tuán)可通過堿性水解除去，或在鋅-銅的乙酸溶液中除去。,3． 轉(zhuǎn)變?yōu)榭s醛或縮酮 2,3-二氫-4H-吡喃（二氫哌喃）在酸的催化作用下，與醇類起加成反應(yīng)，生成四氫吡喃醚衍生物。這是最常用的醇羥基的保護(hù)法之一。此保護(hù)基廣泛用于炔醇、甾類及核苷酸的合成中。,四氫吡喃醚衍生物的制備常用溶劑有氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺（DMF）等；常用的酸性催化劑有氯化氫、對甲苯磺酸、三氯氧磷等。

35、,四氫吡喃醚為混合縮醛，能耐強(qiáng)堿、格氏試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴基化和酰基化試劑。在溫和的酸性條件下水解脫去保護(hù)基，因此此保護(hù)基不適用于在酸性介質(zhì)中進(jìn)行的反應(yīng)。,10.2.4.3 氨基的保護(hù) 伯胺和仲胺很容易被氧化，且易發(fā)生烴基化、?；约芭c醛酮羰基的親核加成反應(yīng)。在合成中常用質(zhì)子化、轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌锖蜔N基衍生物等方法將氨基保護(hù)起來。 1． 質(zhì)子化 此方法僅用于防止氨基的氧化，因?yàn)閺睦碚撋现v，采用

36、氨基質(zhì)子化，即占據(jù)氮原子上的未共用電子對，可以阻止氮原子上取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)的發(fā)生，這是對氨保護(hù)最簡單的方法。例如：,2． 轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌?將氨基?；D(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo(hù)氨基的常用方法。通常伯胺的單?；炎阋员Ｗo(hù)氨基，以避免其被氧化和烴化反應(yīng)的發(fā)生。常用的?；噭轷｛u和酸酐。保護(hù)基可在酸性或堿性條件下水解除去。,鄰苯二甲酸酐與伯胺所生成的鄰苯二甲酰亞胺非常穩(wěn)定，不受催化氫化、堿性還原、醇解以及氯化氫、溴化氫、乙酸溶液的

37、影響，也適用于保護(hù)伯胺。在酸性或堿性條件下水解或用肼解法可脫保護(hù)。,叔丁氧羰基是氨基非常有效的一種保護(hù)基團(tuán)，它可由疊氮甲酸叔丁酯或混合碳酸酯制備。它對氫解、溶解金屬法還原、堿分解和肼解非常穩(wěn)定，從而廣泛用于多肽合成。在酸（HBr/AcOH，CF3COOH）中即可脫去保護(hù)基。,3． 轉(zhuǎn)變?yōu)闊N基衍生物 用烴基保護(hù)氨基主要用三苯甲基或芐基。 三苯甲基衍生物可用胺與溴或氯代三苯甲烷在堿存在下制備。三苯甲基由于空間位阻效應(yīng)對氨基起

38、到很好的保護(hù)作用，它對堿是穩(wěn)定的，除以催化氫化的方法除去外，還可在溫和條件下用酸除去。例如三氟乙酸在-5℃下，無水HCl的甲醇或氯仿溶液，無水HBr的醋酸溶液。 芐基衍生物可用胺和氯化芐在堿存在下制得，脫芐基可用催化氫化或Na加液氨。,10.2.4.4 羰基的保護(hù) 羰基具有許多反應(yīng)性能，是合成反應(yīng)中最易發(fā)生反應(yīng)的活性官能團(tuán)之一。常用生成縮醛和縮酮來降低羰基活性而保護(hù)羰基。 保護(hù)醛酮羰基最常用的方法

39、是通過乙二醇、2-巰基乙醇的反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)縮醛或環(huán)縮酮產(chǎn)物，后者對還原劑、中性或堿性條件下的氧化劑以及親核試劑都穩(wěn)定，可在這些條件下保護(hù)羰基脫保護(hù)最好的方法是在丙酮或其他溶劑中用強(qiáng)酸處理上述縮醛或縮酮化合物，酸性條件下脫保護(hù)的難易程度大致與其形成的難易相同。高度位阻的酮很難縮酮化，而且這種縮酮一旦形成將選用非常強(qiáng)烈的條件才能斷開。,天然產(chǎn)物合成中，常用生成烯醇及烯胺的衍生物保護(hù)羰基。α,β-不飽和酮與原甲酸酯在一定條件下反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)

40、變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚，而飽和酮在此條件下難以反應(yīng)，利用這一差異提供了保護(hù)α,β-不飽和酮基的選擇性方法。,烯胺在合成上的應(yīng)用較多，但作為酮的保護(hù)基團(tuán)僅限于甾體。羰基同環(huán)狀仲胺在苯中回流，可得到相應(yīng)的烯胺。烯胺對氫化鋁鋰、格氏試劑及其有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定。脫保護(hù)可用稀酸處理。,10.2.4.5 羧基的保護(hù) 羧基通常用形成酯的方法保護(hù)。常見的有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?、乙酯、叔丁酯、芐酯等。甲酯和乙酯可以用羧酸直接與甲醇或乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，又可被堿水解

41、。,叔丁酯可由羧酸先變成酰氯，再與叔丁醇作用，或者通過羧酸與異丁烯直接作用而得。它不能氫解，在通常條件下也不被氨解及堿催化水解。一般用對甲苯磺酸分解。,芐酯可由羧酸鹽與氯化芐在堿性條件下反應(yīng)而得, 它除了可在強(qiáng)酸性或堿性條件下水解，還可被氫解。,10.3 潛在官能團(tuán)的應(yīng)用 在藥物合成方法學(xué)研究過程中，當(dāng)選擇性反應(yīng)不能滿足合成工作的需要時(shí)，開辟了導(dǎo)向和保護(hù)的方法，而導(dǎo)向和保護(hù)不可避免地帶來“低效率”弊端，促使人們?nèi)ふ倚碌姆椒ê?/p>

42、策略。潛在官能團(tuán)的應(yīng)用就是一種完全不同的新策略。這種方法中，目標(biāo)官能團(tuán)的生成是由底物分子本身包含的一種低活性基團(tuán)轉(zhuǎn)變而來的，這種底物分子本身包含的低活性基團(tuán)就稱為潛在官能團(tuán)（latent functional groups），或前體官能團(tuán)（pre-function）。由潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變而來的官能團(tuán)稱為目標(biāo)官能團(tuán)(goal-function)，其轉(zhuǎn)化反應(yīng)稱為展示（exposition）。,潛在官能團(tuán)的使用是先使前體分子的其他官能團(tuán)發(fā)生所需要

43、的反應(yīng)后，再將潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成目標(biāo)官能團(tuán)的一種方法，即潛在官能團(tuán)由兩步反應(yīng)組成，第一步是在分子的其他部位反應(yīng)，第二步是將目標(biāo)官能團(tuán)從潛在官能團(tuán)展示出來。利用潛在官能團(tuán)策略可以使分子進(jìn)行一些在目標(biāo)官能團(tuán)存在時(shí)通常無法進(jìn)行的反應(yīng)，這一策略的使用可避免保護(hù)基的使用。潛在官能團(tuán)應(yīng)具備下列條件： （1）     原料易得； （2）     反應(yīng)活性低，

44、對盡可能多的試劑保持穩(wěn)定； （3）     能經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展示出來且條件要溫和； （4）  可作為一個(gè)以上目標(biāo)官能團(tuán)的潛在者（即多重潛在官能團(tuán)）。,10.3.1 烯烴作為潛在官能團(tuán) 由于烯烴雙鍵對多種試劑不敏感，底物分子可以帶著雙鍵發(fā)生多步合成反應(yīng)而雙鍵本身不受影響，同時(shí)雙鍵又存在許多展示反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為多種目標(biāo)官能團(tuán)，因此

45、雙鍵是一個(gè)十分有用的潛在官能團(tuán)。 開鏈烯烴展示為羰基的方法有臭氧氧化還原法、OsO4氧化法和過氧化物環(huán)氧化等，用下式表示：,,開鏈烯烴作為羰基的潛在官能團(tuán)應(yīng)用最多的是末端烯烴。,例1：試設(shè)計(jì) 的合成路線。,合成：,逆合成分析：,在這里烯烴展示出來的是羧酸。,例2：試以 合成 。,逆合成分析：,分析：在逆合成分析中，若回推至中間體1

46、時(shí)即dis，所得的合成等效劑 BrCH2COCH3屬于活潑亞甲基化合物，在堿性催化劑催化下，它不可能成為起始原料3合適的烴基化試劑，而會(huì)發(fā)生自身縮合生成 。故實(shí)際使用它的前身，用烯鍵作為酮基的潛在官能團(tuán)。,合成：,* MCPBA：間氯過苯甲酸,與直鏈烯烴相比，環(huán)烯烴是更有合成價(jià)值的潛在官能團(tuán)。雙鍵被氧化后生成的兩個(gè)羰基都保留在同一分子中，并能進(jìn)一步參與各種反應(yīng)。合成上用得最多的是環(huán)己烯及其衍生物，因?yàn)榄h(huán)己烯及其

47、衍生物可由Diels-Alder反應(yīng)立體專一性地制得，而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)縮合后可得到環(huán)戊烯衍生物。這一反應(yīng)把六元環(huán)轉(zhuǎn)化為五元環(huán)，因此在合成上應(yīng)用非常廣泛，尤其是天然化合物的合成。例如：,另外，在稠環(huán)體系中，環(huán)烯烴往往被作為中環(huán)和大環(huán)的潛在官能團(tuán)。例如：,10.3.2 羰基作為潛在官能團(tuán) 羰基因能發(fā)生Wittig反應(yīng)生成烯烴，故羰基可作為烯烴的潛在官能團(tuán)。例如單環(huán)倍半萜

48、類化合物 的合成，若直接將目標(biāo)分子dis為Diels-Alder反應(yīng)的兩個(gè)組分，由于親雙烯體分子中存在三個(gè)不同的雙鍵，在實(shí)際的合成過程中，將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物：,為了使D-A反應(yīng)在親雙烯體指定的部位發(fā)生，可將親雙烯體中的某一個(gè)烯鍵轉(zhuǎn)化為它的潛在官能團(tuán)——羰基，既可以避免多種位置異構(gòu)體產(chǎn)物的生成，也進(jìn)一步提高了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。由于具有吸電子基的親雙烯體的D-A反應(yīng)收

49、率較高，因此使用羰基作為烯鍵的潛在官能團(tuán)還可以明顯提高合成收率。,10.3.3 羧基（酯基）作為潛在官能團(tuán) 羧基（或酯基）有時(shí)可以作為醛基的潛在官能團(tuán)，其展示反應(yīng)如下：  例如，下列目標(biāo)分子為一分子內(nèi)縮酮，其合成路線設(shè)計(jì)中，既要應(yīng)用官能團(tuán)保護(hù)的控制策略，也要應(yīng)用羧基（或酯基）作為醛基潛在官能團(tuán)的控制方法。,合成:,在合成中，為使Wittig反應(yīng)只發(fā)生在醛基上，而不在酮基上發(fā)生，需要事先將酮基保護(hù)起來，此時(shí)

50、可使醛基以它的前結(jié)構(gòu)（羧基或酯基）的形式存在，就不會(huì)在保護(hù)酮基的過程中造成麻煩。,10.3.4 苯甲醚作為2-環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán) 苯甲醚利用伯奇還原法發(fā)生區(qū)域選擇性還原，可得1,4-環(huán)己二烯甲醚，此烯基醚酸性水解即可得到2-環(huán)己烯酮。利用這一展示反應(yīng)苯甲醚可作為2-環(huán)己烯酮的潛在官能團(tuán)。,,例：以 和其他有機(jī)物為原料合成 。,10.3.5 雜環(huán)化合物作為潛在官

51、能團(tuán) 雜環(huán)化合物在藥物合成中有著重要的地位，作為潛在官能團(tuán)，呋喃、噻吩、吡咯都有應(yīng)用，下面舉例說明雜環(huán)作為潛在官能團(tuán)在藥物合成中的應(yīng)用。 呋喃常被作為1,4-二酮的潛在官能團(tuán)。呋喃分子在酸催化下直接開環(huán)形成1,4-二酮。,例1：試設(shè)計(jì) 的合成路線。,分析：,合成：,吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu)，因?yàn)檫量┙?jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯：,例2：

52、試設(shè)計(jì) 的合成路線。,分析：,合成：,吡咯環(huán)可以作為共軛二烯及其衍生物的潛在結(jié)構(gòu)，因?yàn)檫量┙?jīng)下列反應(yīng)可展示出共軛二烯：,例3：試設(shè)計(jì) 的合成路線。,分析：,合成：,10.4 合成路線的優(yōu)化,合成路線在生產(chǎn)實(shí)踐中可行性分析——合成路線的優(yōu)化,藥物合成設(shè)計(jì),合成路線的理論性設(shè)計(jì),,理想合成路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：  （1

53、）     要有合理的反應(yīng)機(jī)理； （2）     合成路線簡捷； （3）     優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體化學(xué)選擇性； （4）     合成效率高； （5）     溫和的反應(yīng)條

54、件或操作簡便安全； （6）     原料易得； （7）     盡可能符合綠色合成原則。,10.4.1 合成效率 為了達(dá)到較高的合成效率，首先要保證高收率。為此，不僅須保證較高的分步收率和盡可能短的合成路線，而且合成方式的選擇也對合成效率有著顯著的影響，一般說來，目標(biāo)分子的合成方式有直線式和匯聚式兩種類型，,8.4.

55、1.1 直線式與匯聚式合成方式,直線式合成： （五步，90％/步） 總收率＝(0.9)5× 100%=59%,匯聚式合成： （五步，90％/步） 總收率＝(0.9)3× 100%=73%,,合成效率：,10.4.1.2 反應(yīng)次序的合理安排 在多步反應(yīng)合成中，反應(yīng)次序應(yīng)遵循下列幾條原則:產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面?！跋鹊秃蟾摺钡脑瓌t難度較大的反應(yīng)要安排在合成路線的早期階段，即“先難

56、后易”的原則。 將價(jià)格高的原料（或試劑）盡可能安排在后期階段?！跋攘筚F”原則。安排反應(yīng)次序時(shí)應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行。,除以上原則外，設(shè)計(jì)和開發(fā)新反應(yīng)或?qū)ΜF(xiàn)有反應(yīng)做進(jìn)一步的改良往往會(huì)提高合成效率，因?yàn)樾路f合理的反應(yīng)往往會(huì)縮短合成路線，給出制備某中間體或目標(biāo)分子的捷徑，因此是效率最高的合成設(shè)計(jì)。,10.4.1 反應(yīng)條件與實(shí)驗(yàn)操作充分反應(yīng)條件對反應(yīng)收率的影響：1. 盡可能使用平頂型反應(yīng) （工業(yè)生產(chǎn)易于控制）,尖頂

57、型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率局限于一個(gè)極為狹窄的反應(yīng)條件下平頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率可以在一段變動(dòng)幅度較大的反應(yīng)條件下保持,2. 盡可能采用溫和的反應(yīng)條件： 溫度最好在室溫，介質(zhì)最好是中性，壓力最好在常壓下。也就是希望合成反應(yīng)盡可能與生化過程相近。,3. 盡可能采用合成效率較高、條件溫和的催化反應(yīng) 4. 盡可能使反應(yīng)在資源豐富、成本低廉、不污染環(huán)境的水介質(zhì)中進(jìn)行。,一個(gè)理想的合成路線，一方面要看合成條件是否溫和易控或工業(yè)上

58、是否可行，另一方面要看后處理是否方便有效。此外，操作是否安全也是非常重要的，需要嚴(yán)密、苛刻的防護(hù)設(shè)施的反應(yīng)應(yīng)盡量慎重使用。尤其是在合成與人類健康有關(guān)的藥物分子時(shí)，還要考慮反應(yīng)中可能帶入的微量雜質(zhì)是否符合有關(guān)規(guī)定，對于有可能產(chǎn)生毒副產(chǎn)物的反應(yīng)再好也只能棄之不用。,10.4 計(jì)算機(jī)輔助藥物合成設(shè)計(jì) 用計(jì)算機(jī)找出目標(biāo)化合物的各種可能的合成路線。,利用計(jì)算機(jī)的邏輯推理功能，編制出有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)程序，這些程序一般都是通過模擬一個(gè)解題過

59、程，運(yùn)用人工智能技術(shù)及專家系統(tǒng)的知識(shí)編碼制成的軟件。,目前已開發(fā)出的合成設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)有：OCSS系統(tǒng),（1969年) PASOCP系統(tǒng)（1978年）、EROS系統(tǒng)（1978年）、MASSO系統(tǒng)（1978年）、CASP系統(tǒng)（1981年）、SST系統(tǒng)（1984年）、QED系統(tǒng)(1986年)、LHASA系統(tǒng)（1989年）、USTC系統(tǒng)（90年代） 等,合成設(shè)計(jì)軟件系統(tǒng)的類型,經(jīng)驗(yàn)型：LHASA理論型或非經(jīng)驗(yàn)型：EROS,LHASA