藥劑學(xué)新型藥物制劑上

1、,引言,由一幅小學(xué)生的“水彩畫”所聯(lián)想到的。。。,“現(xiàn)在禽流感H7N9正危害著人們的身體健康，這使我想到了治療疾病的小小智能機(jī)器人醫(yī)生。小醫(yī)生進(jìn)入人體后，能夠沿著人體血液找出H7N9病毒，并把它們消滅，徹底減輕病人的痛苦?！?作者感悟,具有靶向功能性的“納米藥物載體”,,癌細(xì)胞的繁殖速度很快，遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)藥物殺滅癌細(xì)胞的速度；,引言,毒副作用大，劑量大，抗藥、耐藥性；,化療藥物到達(dá)病灶部位的累積量相當(dāng)少，不足1%,傳統(tǒng)化療藥物的“悲哀”,

2、新型藥物制劑即將登上歷史舞臺(tái)?。?！,引言,第四節(jié) 經(jīng)皮給藥制劑,第三節(jié) 緩控遲釋制劑,第二節(jié) 靶向制劑,第一節(jié) 概述,目錄,第一節(jié) 概述,一、藥物的體內(nèi)過程簡介★★,▲1.幾個(gè)基本概念★★：,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收、分布、排泄,藥物的配制：分布、代謝、排泄,藥物的消除：代謝、排泄,▲2.吸收(非血管內(nèi)給藥)★★：,△1.吸收的概念：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。,△2.影響因素(口服給藥)：,(1)生理因素：,?胃腸液的成分和性質(zhì)：酸酸堿

3、堿促吸收；,?胃排空速率：快有利于多數(shù)藥物吸收；,胃內(nèi)容物的體積、食物的類型、體位、藥物性質(zhì),?其他：血流量、胃腸本身的運(yùn)動(dòng)、食物,(2)藥物因素,?藥物的脂溶性和解離度：脂溶性大、未解離藥物易吸收！酸酸堿堿促吸收！,?藥物的溶出速度：,減小藥物粒徑,采用藥物的亞穩(wěn)定型晶型,制成鹽類,制成固體分散體,,,加快溶出、促進(jìn)吸收！,(3)劑型因素,?藥物劑型與療效的關(guān)系,不同給藥途徑：起效快慢不同,相同給藥途徑：劑型不同，起效快慢不同,同一種

4、藥物，劑型不同，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)有差異,,靜脈>吸入>肌內(nèi)>皮下>舌下或直腸>口服>皮膚,口服：溶液劑>混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片,▲3.分布★★：,△1.分布的概念：藥物吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織的過程。,△2.影響因素：,?藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力；,?血液循環(huán)和血管透過性；,?藥物與組織的親和力；,?血腦屏障與血胎屏障,△3.藥物的蓄積：,?藥物的選擇性分布主

5、要取決于生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性，其次是藥物與不同組織的親和力不同。若藥物進(jìn)入組織器官的速度大于從組織器官脫離返回血液循環(huán)的速度，連續(xù)給藥時(shí)，藥物將發(fā)生蓄積。,?靶組織或靶器官~達(dá)到滿意的療效。,?脂肪~貯存，延長藥物的作用時(shí)間。,?藥物毒性較大~中毒。,,▲4.代謝★★：,△1.代謝的概念：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過程。,代謝,,,肝臟(主要),化學(xué)結(jié)構(gòu)改變,,氧化、還原、水解、結(jié)合,,多數(shù)：失活,少數(shù)：活性,毒性,,極性,,,利于排泄,

6、△2.影響藥物代謝的因素：,給藥途徑：首過效應(yīng),給藥劑量與體內(nèi)酶的作用：合并用藥~酶誘導(dǎo)、酶抑制,生理因素：性別、年齡、個(gè)體差異、飲食、疾病狀態(tài),,首過效應(yīng)：,?某些經(jīng)胃腸吸收的藥物可能在吸收部位和肝臟代謝,?經(jīng)膽汁排泄使進(jìn)人體循環(huán)的原形藥物減少,▲5.排泄★★：,△1.排泄的概念：體內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物從各種途徑排出體外。,腎排泄,腎小球?yàn)V過：結(jié)合型不被濾過,腎小管重吸收：脂溶性非解離型重吸收多，增加尿量促排泄,腎小管分泌：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，

7、增加排泄,,膽汁排泄,其他：乳汁、唾液、汗腺,△2.排泄的過程：,二、新型藥物制劑簡介★★,▲1.藥物劑型的發(fā)展★：劑型是活性藥物進(jìn)入機(jī)體前的最終存在形式。其發(fā)展大致分為四個(gè)階段：普通制劑、緩釋制劑與腸溶制劑、控釋制劑與靶向制劑、基于體內(nèi)反饋情報(bào)靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng)。,▲2.新型藥物制劑★★★：精準(zhǔn)給藥、定向定位給藥、按需給藥。,靶向制劑,緩控遲釋制劑,經(jīng)皮給藥制劑,第二節(jié) 靶向制劑,一、靶向制劑的概念及特點(diǎn)★★★,▲1.靶向制劑

8、的概念★★★：靶向給藥系統(tǒng)(Targeting Drug Delivery System簡稱TDDS，又稱靶向制劑)是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。,,▲2.靶向制劑的發(fā)展歷史★：,△靶向制劑誕生于20世紀(jì)70年代，早期主要是針對(duì)癌癥的治療藥物。,△隨著研究的深入, 靶向制劑已被延伸到“運(yùn)載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。,△1995年美

9、國靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元，1984年日本成功研制出靶向藥物。,△我國于20世紀(jì)80年代開始靶向制劑的研究。在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。,△靶向制劑的概念起源于諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者德國科學(xué)家Paul Ehrlich提出的“神奇子彈”。,▲3.靶向制劑的特點(diǎn)★★★：,△1.能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃集超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。,△

10、2.減少藥物的用量，降低藥物毒副作用。,△3.便于控制給藥的速度及方式，從而提高了藥品的安全性、有效性、可靠性和患者順應(yīng)性。,,?理想的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個(gè)要素。,二、靶向制劑的分級(jí)及具備的三要素★★★,藥物的靶向傳輸從到達(dá)的部位講分為三級(jí)★★★：,一級(jí)：到達(dá)特定器官或組織(靶部位)：毛細(xì)血管床,二級(jí)：到達(dá)特定器官或組織內(nèi)的細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞,三級(jí)：到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定靶點(diǎn)(細(xì)胞器),,根據(jù)作用方式分類(不同

11、藥物載體)★★★ ：,被動(dòng)制劑：乳劑、微囊、微球、納米顆粒、脂質(zhì)體等,主動(dòng)制劑：修飾后的藥物載體，包括修飾后的脂質(zhì)體、微球、微乳、納米顆粒以及前體藥物等,物理化學(xué)靶向制劑：(1)磁性制劑：磁性微球、磁性納米囊；(2)栓塞靶向制劑；(3)熱敏靶向制劑；(4)pH敏感靶向制劑等,,三、靶向制劑的分類★★★,△1.被動(dòng)靶向制劑的定義★★★：即自然靶向制劑，藥物以微粒(乳劑、脂質(zhì)體、微囊、微球、納米粒等)為載體，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(單核吞噬系統(tǒng)，M

12、PS)所捕捉，通過正常的生理過程運(yùn)送到肝、脾、肺等器官。,△2.被動(dòng)靶向制劑的影響因素★★★：載體的粒徑、表面性質(zhì)等。,▲1.被動(dòng)靶向制劑(Passive Targeting Systems)★★★：,,藥物微粒在它們到達(dá)靶部位之前必須首先通過單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和脈管體系。粒徑>1μm的微粒，易被肺毛細(xì)血管所滯留；粒徑>100nm的微粒易被肝和脾臟所攝?。欢鴺O小的納米顆粒(一般粒徑小于10nm)在體內(nèi)血液運(yùn)輸過程中，容易靶向至

13、腫瘤組織，但易從腫瘤表面的脈管孔隙中“泄漏”出去，在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間較短。,▲可利用這個(gè)特點(diǎn)將不同粒徑的納米顆粒定位于相應(yīng)的靶器官。,▲被動(dòng)靶向,▲實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(Enhanced Permeability and Retention, EPR),△3.EPR效應(yīng)★★★：相對(duì)于正常組織，某些尺寸的分子或顆粒更趨向于聚集在腫瘤組織的性質(zhì)。正常組織中的微血管內(nèi)皮間隙致密、結(jié)構(gòu)完整，大分子和脂質(zhì)顆粒不易透過血管壁，而實(shí)體瘤組織中血管豐

14、富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有選擇性高通透性和滯留性，稱EPR效應(yīng)。,△4.脂質(zhì)體(Liposomes)★★,?脂質(zhì)體的含義★★：脂質(zhì)體藥物是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡。,?脂質(zhì)體的分類★：,(1)按其結(jié)構(gòu)和所包含的雙層磷脂膜層數(shù)可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體；,(2)按其性能可分為常規(guī)脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、多糖被覆脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體以及磁

15、性脂質(zhì)體等；,(3)按其荷電性可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。,?新型靶向脂質(zhì)體★：,(1)前體脂質(zhì)體；,(2)長循環(huán)脂質(zhì)體(PEG修飾)；,(3)免疫脂質(zhì)體；,(4)熱敏脂質(zhì)體；,(5)pH敏感性脂質(zhì)體,?脂質(zhì)體的組成結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)體由類脂質(zhì)雙分子層膜所構(gòu)成，其雙分子層厚度約為4nm。類脂質(zhì)膜的主要成分為磷脂和膽固醇，形成脂質(zhì)體時(shí)，磷脂分子的兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在膜的內(nèi)、外兩個(gè)表面上，構(gòu)成一個(gè)雙層封閉小室。,?脂質(zhì)體的

16、特點(diǎn)★★：(1)靶向性和淋巴定向性；(2)緩釋和長效性；(3)細(xì)胞親和性與組織相容性；(4)降低藥物毒性；(5)提高藥物穩(wěn)定性。,?脂質(zhì)體的給藥途徑★：靜脈注射給藥、肌內(nèi)和皮下注射給藥、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥。,?脂質(zhì)體的質(zhì)量要求：,(1)形態(tài)、粒徑及其分布：注射給藥脂質(zhì)體的粒徑應(yīng)小于200nm；,(2)包封率：包封率應(yīng)達(dá)80%以上；,(3)載藥量：載藥量與藥物的性質(zhì)有關(guān)，通常親脂性藥物或親水性藥物較易制成脂質(zhì)

17、體；,(4)穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性(滲漏率)、化學(xué)穩(wěn)定性(磷脂氧化指數(shù)、磷脂量的測定、防止氧化的措施等),△5.微囊★★,?1.微囊的含義★★：將固態(tài)或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)中而形成的微小囊狀物，稱為微型膠囊，簡稱微囊，粒徑在1~250μm。,?2.藥物微囊化的特點(diǎn)★★：(1)提高藥物的穩(wěn)定性；(2)掩蓋藥物的不良?xì)馕叮?3)防止藥物在胃內(nèi)失活，減少藥物對(duì)胃的刺激；(4)控制藥物的釋放；(

18、5)使液態(tài)藥物固態(tài)化；(6)減少藥物的配伍變化；(7)使藥物富集于靶區(qū)。,?3.藥物微囊化的材料★★：,(1)囊心物；,(2)囊材：,天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖；,半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯(CAP) 、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；,合成高分子囊材：非生物降解：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等；可生物降解：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸─聚乙

19、二醇嵌段共聚物等；,△6.微球★★,?1.微球的含義：藥物溶解或者分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實(shí)體，屬于基質(zhì)型骨架微粒。微球的粒徑一般為1~500nm，其中粒徑小于500nm的，通常稱為納米球 。,?2.微球的體內(nèi)作用特點(diǎn)★★：,(1)靶向性：靜脈注射給藥是微球被動(dòng)靶向的主要給藥方式，粒徑大于3μm的微球?qū)⒈环斡行Ы孬@；而3μm以下的微球會(huì)很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞清除，故主要集中于肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的組織，最終到達(dá)肝臟

20、的枯否細(xì)胞的溶酶體內(nèi)；粒徑達(dá)12μm以上的微球可暫時(shí)或永久地阻滯于毛細(xì)血管床；而小于0.1μm的微球可以透過血管細(xì)胞的間隙離開體循環(huán)。,(2)緩釋性：微球中藥物的釋放都有一個(gè)潤濕、溶解、擴(kuò)散的過程，從而使藥物緩慢釋放，以達(dá)到長效的目的。,(3)栓塞性：將粒徑大于30μm的微球直接經(jīng)動(dòng)脈血管導(dǎo)入體內(nèi)，阻塞于器官的動(dòng)脈末梢或腫瘤組織血管，可同時(shí)達(dá)到切斷器官或腫瘤供養(yǎng)和定位釋放藥物的作用，提高治療效果。,?3.微球的分類：根據(jù)靶向性原理，可分

21、為四類：普通注射微球、栓塞性微球(注射于癌變部位的動(dòng)脈血管內(nèi)，粒徑較大)、磁性微球、生物靶向性微球等。,?4.微球的載體材料：作為埋植型或注射型緩釋微球制劑的可生物降解的骨架材料主要有兩大類。,(1)天然聚合物：淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖。,(2)合成聚合物：聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸─羥乙酸、聚羥丁酸等。,?5.藥物在微球中的分散狀態(tài)：(1)溶解在微球內(nèi)；(2)以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；(3)吸附或鑲嵌在微球表面。,?6. 微球的

22、用途：(1)抗腫瘤藥物載體；(2)多肽載體；(3)疫苗載體；(4)局部麻醉藥實(shí)現(xiàn)長效緩釋。,,△6.納米?！铩?◎納米不是“米”，是長度計(jì)量單位，一米的十億分之一(10-9米)，萬分之一頭發(fā)粗細(xì)(人的頭發(fā)直徑約為80~100μm)。,“納”(nano)來自于希臘文，本意是"矮子"或"侏儒(dwarf)"的意思。納米粒子與病毒大小相當(dāng)。,◎納米結(jié)構(gòu)：通常是指尺寸在100納米以下(1~100nm)的微

23、小結(jié)構(gòu)。,Blood Cell(200~300nm),Bacteria(200~600nm),Human Hair(80~100μm),Viruses(30~100nm),納米金,磁性納米鐵,量子點(diǎn),納米材料獨(dú)特之處,例：量子點(diǎn)用于生物成像,固定細(xì)胞成像,活細(xì)胞成像,活體成像,?1.納米粒的含義★★★：是一類以天然或合成的高分子材料以及無機(jī)非金屬或金屬材料為載體的載藥固態(tài)膠體微粒，粒徑一般為10~100nm，包括納米囊或納米球。

24、納米囊屬藥庫膜殼型，由聚合材料外殼和液狀核構(gòu)成，藥物主要溶解在液狀核中，主要適于包裹脂溶性藥物。納米球?qū)倩|(zhì)骨架型，屬于實(shí)心的球或微粒，藥物吸附在其表面或包裹、溶解在其內(nèi)部，可分散在水中形成近似膠體的溶液。,?2.納米粒的特點(diǎn)★★★：,(1)物理穩(wěn)定性好，便于加熱滅菌和儲(chǔ)存；(2)粒徑小、表面能大，有利于藥物的吸收和提高藥物的生物利用度；(3)可制成緩釋制劑；(4)注射納米粒不易阻塞血管，可被MPS系統(tǒng)攝取，被動(dòng)靶向肝、脾和骨髓，亦可由

25、細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位；(5)可對(duì)其表面進(jìn)行修飾，達(dá)到主動(dòng)靶向分布于其他器官的目的；(6)可改變藥物對(duì)生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收和胞內(nèi)靶向運(yùn)輸。,▲2.主動(dòng)靶向制劑(Active Targeting Systems)★★★：,△1.主動(dòng)靶向制劑的定義★★★：通過載體結(jié)構(gòu)修飾或生物識(shí)別(如前體藥物)作用將藥物定向運(yùn)送至病變部位發(fā)揮藥效，而不損傷周圍的正常細(xì)胞、組織和器官的體系。,△2.修飾后的載體：,常見的主動(dòng)靶向配體

26、及相應(yīng)的靶點(diǎn),,,,△3.前體藥物★★：,?定義★★：將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基因形成一種新的化合物，這種化合物在人體中經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，使活性的母體藥物釋放出來而發(fā)揮治療效果。,藥物,+,暫時(shí)轉(zhuǎn)動(dòng)基團(tuán),,化學(xué)合成,體內(nèi)再生,,藥物,,暫時(shí)轉(zhuǎn)動(dòng)基團(tuán),,,共價(jià)鍵,,前藥,?前體藥物制劑的特點(diǎn)★★：協(xié)同、增溶、靶向、減毒、“包衣”(降低藥物的刺激性，改善藥物的不良嗅味，增加藥物的穩(wěn)定性)。,?前體藥物制劑適用藥物★★：溶解度

27、小、穩(wěn)定性差、吸收不理想、刺激毒副嗅味、長效緩釋、靶向。,,?前體藥物制劑的分類★：,(1)腫瘤靶向前體藥物：是利用腫瘤中某些酶的水平升高，它們可用于活化前體藥物，釋放出有活性的原藥，或者藥物與酶－單克隆抗體鏈接后的偶聯(lián)物－前體藥物，也可用于腫瘤細(xì)胞靶向治療，被稱為抗體導(dǎo)向的酶前體藥物療法。,(2)腦靶向前體藥物：通常是以一些與細(xì)胞生長有關(guān)的或參與體內(nèi)代謝的生理活性物質(zhì)，如氨基酸、羧酸、雜環(huán)等化合物為載體，將其介入藥物分子中，以增加藥物

28、與生物大分子的親和力，或增加藥物的脂溶性，使之易透過BBB，最后經(jīng)酶解釋放原藥起效。,(3)結(jié)腸靶向前體藥物：前體藥物到達(dá)結(jié)腸，受細(xì)菌的觸發(fā)而降解釋放藥物。,(4)肝靶向前體藥物,▲3.物理化學(xué)靶向制劑★★：,△1.磁性靶向制劑：系將藥物與磁性物質(zhì)通過適當(dāng)?shù)妮d體制成穩(wěn)定體系，在足夠強(qiáng)的體外磁場作用下，使藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)、定位濃集并釋放，從而集中在病變部位發(fā)揮療效，如磁性微球、磁性納米顆粒等。,?在生物醫(yī)學(xué)上的磁共振(Magnetic

29、Resonance, MR)成像、腫瘤磁感應(yīng)熱療、磁靶向藥物載體、細(xì)胞與生物分子分離及生物傳感與檢測等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。,,,,多功能診療策略,思路：充分利用磁粒本身的功能特性，結(jié)合抗體偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向診療一體化。,優(yōu)勢：磁粒靶向累積在瘤區(qū)后，可反復(fù)磁感應(yīng)加熱，只需要幾次給藥即可達(dá)到治療效果。,診療一體化,△2.栓塞靶向制劑：動(dòng)脈栓塞是通過插入動(dòng)脈的導(dǎo)管將栓塞物輸送到靶組織或靶器官的醫(yī)療技術(shù)。,?原理：阻斷對(duì)靶區(qū)的供血和營養(yǎng)，使靶區(qū)的

30、腫瘤細(xì)胞缺血壞死；若栓塞制劑含有抗腫瘤藥物，則具有栓賽和靶向性化療雙重作用。,△3.熱敏靶向制劑：(1)熱敏脂質(zhì)體：又稱溫度敏感脂質(zhì)體，是指在高于生理溫度的條件下有效地釋放藥物到靶部位的脂質(zhì)體；(2)熱敏免疫脂質(zhì)體：在熱敏脂質(zhì)體膜上將抗體交聯(lián)，可得熱敏免疫脂質(zhì)體，在交聯(lián)抗體的同時(shí)，可完成對(duì)水溶性藥物的包封。,△4.pH敏感靶向制劑：(1)pH敏感脂質(zhì)體：指在低pH時(shí)脂肪酯酸基質(zhì)子化而形成六方晶相的非相層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致膜融合而達(dá)到細(xì)胞內(nèi)靶向和