疑難病癥討論-糖尿病

1、疑難病例討論 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,CASE,男性，66歲，因“口干多飲2月余，加重伴乏力8天”入院。現(xiàn)病史：2月前無(wú)誘因出現(xiàn)多飲、多尿，上述癥狀逐漸加重，并伴惡心、嘔吐，于“鄂州市中心醫(yī)院”就診，查“隨機(jī)血糖>33.3mmol/L，血?dú)釶H7.12，尿酮+,空腹C肽0.026nmol/l，餐后2小時(shí)C肽0.032nmol/l”，診斷為“1型糖尿病酮癥酸中毒”，經(jīng)降糖、補(bǔ)液等治療后病情好轉(zhuǎn)，出院后予以“甘舒

2、霖R 10iu-8iu-9iu，甘精胰島素 22iu qn ，阿卡波糖50mg tid ”治療，空腹血糖7-15mmol/l，餐后兩小時(shí)血糖14-25mmol/l。8天前，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，伴咳嗽、咳黃色膿痰，于院外予以”頭孢“靜滴，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步收入我科。,既往史：有高血壓病史20年，最高血壓達(dá)160/90mmHg，平時(shí)長(zhǎng)期服用“非洛地平片2.5mg、厄貝沙坦氫氯噻嗪片 150/12.5mg qd”血壓控制尚可。個(gè)人史：

3、20年吸煙史，約60支/天，已戒煙3月；飲酒史20年，約酒精100g/天，余無(wú)特殊。家族史：否認(rèn)糖尿病家族史。,體格檢查：T 36.7℃，P 97次/分，BP 129/92mmHg,BMI:21.9 Kg/m2 身高：176cm，體重：68kg 右側(cè)扁桃體可見(jiàn)I度腫大，未見(jiàn)膿性分泌物，雙下肺可聞細(xì)濕羅音，以左下肺為主，心界增大，心律齊，未聞及雜音，肝脾未捫及，腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢未見(jiàn)水腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可捫及。,輔

4、助檢查： 入院時(shí)隨機(jī)血糖High，靜脈血糖 32.44mmol/L血酮：3.4mmol/l血?dú)夥治觯篜H:7.38，PCO2 37mmHg，PO2 71mmHg，BE -3.2 mmol/l，HCO3- 21.9mmol/l電解質(zhì)： 鉀 5.44 mmol/l，鈉 126.9 mmol/l，鈣2.38mmol/l乳酸2.0mmol/l血圖：Hb 134g/l，WBC 8.02×109/L，N% 70.3%，N 5

5、.63×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 >5mg/L，C反應(yīng)蛋白 17.73mg/L。尿分析：酸堿度 5.0 （5.5-5.7） 尿糖（GLU） +3 酮體 +2,輔助檢查： 糖化血紅蛋白：10.0%入院第2天：空腹胰島素 3.33uU/ml（4.00-16.80），空腹 C-肽<0.01ug/L （1.10-4.40）胰島素自身抗體(IAA)：5.17IU/ml（0.00-20.00），谷氨酸脫羧

6、酶(GAD）：7.67IU/ml（0.00-30.00）血脂：TG：1.61mmol/L（0.00-1.70） ，TC：3.89mmol/L（0.00-5.18），LDL：2.28mmol/L（0.00-3.37） ，HDL：0.94mmol/L （1.16-1.42）肝功能、腎功能、凝血相、甲狀腺功能、D二聚體未見(jiàn)明顯異常。,輔助檢查： 【頸動(dòng)脈彩超】：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜與中層增厚，表面不光滑伴斑塊；右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈起始部斑塊、【心

7、臟彩超】：主動(dòng)脈增寬，左室舒張功能減低心電圖：竇性心律（心率：95次/分），T波高尖。 【肺部CT】：1、雙肺炎癥可能，以左下肺顯著。2、左肺下葉鈣化灶。3、冠脈及主動(dòng)脈硬化。4、肝內(nèi)散在小囊腫可能。,患者拒絕完善糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥篩查,考慮診斷： （1）糖尿病 糖尿病酮癥 （2）原發(fā)性高血壓 2級(jí) 很高危組 （3） 肺部感染 （4）動(dòng)

8、脈粥樣硬化癥,治療：入院第1天 補(bǔ)液、胰島素靜脈滴注,【血?dú)夥治觥浚篜H 7.41，PCO2 37mmHg，PO2 75mmHg，HCO3- 23.5mmol/l，BE -0.9 mmol/l。 【心電圖】：竇性心律（心率：85次/分），未見(jiàn)明顯異常。 【電解質(zhì)】：鉀 4.13mmol/l，鈉 132.0 mmol/l ↓，鈣2.20mmol/l。,治療：入院第2天,胰島素泵：基礎(chǔ)率0.6

9、iu/h，餐前大劑量 5iu-5iu-5iu；肺部感染：頭孢唑肟鈉2g q12h ；氨溴索 60mg qd ivgtt；降壓：安博諾 150mg/12.5mg+波依定 2.5mg；調(diào)脂穩(wěn)定斑塊:阿托伐他汀 20mg qn；,入院第2天血糖、血酮（患者按時(shí)間測(cè)的血糖，未檢測(cè)餐后及餐前血糖）,基礎(chǔ)率 0.8iu/h，餐前大劑量 7iu-7iu-7iu,治療：入院第3天,基礎(chǔ)率為0.8iu/h，餐前大劑量為 9iu-7iu-7iu,治療

10、：入院第4天,基礎(chǔ)率為1iu/h，餐前大劑量為 11iu-7iu-7iu,治療：入院第5天,,夜間加餐,午餐前未測(cè)血糖,基礎(chǔ)率為1.1iu/h，餐前大劑量為 11iu-9iu-7iu,治療：入院第6天,基礎(chǔ)率1.4iu/h，餐前大劑量11iu-9iu-10iu,治療：入院第7天,基礎(chǔ)率1.4iu/h，餐前大劑量 11iu-9iu-10iu,治療：入院第8天,治療：入院第9天，行饅頭餐實(shí)驗(yàn)：,行饅頭餐（OGTT）,患者因胰島素泵胰島素使用

11、完了，到晚上才開(kāi)始使用長(zhǎng)效胰島素，中間有個(gè)空擋期，中間使用普通胰島素降糖治療,入院第9天 --評(píng)估胰島功能,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu（全天61 u） 二甲雙胍緩釋片 0.5g bid,入院第10天 --換為皮下胰島素治療 （第9天完善開(kāi)始皮下打長(zhǎng)效胰島素30iu）,,換皮下方案,1、雙肺散在炎癥較前吸收減少（2018-3-12），左下肺炎癥基本吸收。 2、雙肺多個(gè)小結(jié)節(jié)影，部分較前減小。 3、肺

12、氣腫。,入院第10天 --復(fù)查胸部CT,停用抗生素,入院第11天,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g,晚餐前及晚餐后未檢測(cè)血糖,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-7iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,入院第12天,入院第13天,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-10iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,入院第14天

13、,未按平時(shí)正常飲食，同時(shí)晚餐前加餐,諾和平30iu qn，諾和銳 14iu-10iu-10iu二甲雙胍早0.5g 晚1g，羅格列酮 4mg qd,降糖方案： 諾和平 26iu qn IH 諾和銳 14iu-8iu-8iu IH 二甲雙胍緩釋片 早0.5g，晚上1g 羅格列酮 4mg qd,入院第15天--出院,1）老年男性，正常體型； 以 ”糖尿病酮癥“為首發(fā)癥狀 2）血糖波動(dòng)大； 3）IAA、GA

14、D陰性； 4）胰島功能極差，C肽幾乎不能檢測(cè)出； 5）此次存在肺部感染 ；,糖尿病病史特點(diǎn)小節(jié)：,1、患者的糖尿病應(yīng)該如何分型？,思考：,1、1型糖尿??？ 2、2型糖尿病 ？ 3、成人隱匿性自身免疫糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA)？

15、 那到底是哪一型呢？,結(jié)合患者病情暫時(shí)考慮： 成人隱匿性自身免疫糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA）可能性大，但是不排除2型糖尿病或者其他特殊類(lèi)型糖尿病的可能。臨床分型為：脆性糖尿病,淺談LADA：病程的劃分兩個(gè)階段：1、非胰島素依賴(lài)期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病，而發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和/或口服降糖藥控制；2、胰

16、島素依賴(lài)期：起病后經(jīng)半年~數(shù)年胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷，患者出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴(lài)胰島素治療。,自起病至發(fā)生繼發(fā)性口服降糖藥失效時(shí)間： 平均2年左右；短至數(shù)月，長(zhǎng)達(dá)10余年診斷價(jià)值：只提供線索 無(wú)確診意義(誤診或漏診),胰島β細(xì)胞功能,LADA患者胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者; 既往LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)曾將空腹和刺激

17、物刺激下的C肽值作為診斷依據(jù)之一；事實(shí)上，部分LADA患者（特別是LADA-2型）以胰島素抵抗為主，故新近提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)中未再對(duì)患者的C肽值進(jìn)行限定。,胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)展,(1)多數(shù)呈緩慢進(jìn)行性減退 (2)少數(shù)長(zhǎng)期維持一定分泌水平 (3)少數(shù)在某階段迅速衰竭,體液免疫 （一）,胰島自身抗體陽(yáng)性對(duì)LADA的診斷起決定作用；GAD-Ab是迄今公認(rèn)的診斷LADA 最敏感的免疫指標(biāo)；ICA屬I(mǎi)gG型多克隆性抗體，可能

18、針對(duì)所有的胰島自身抗原； IAA和IA2-A在成年糖尿病患者中陽(yáng)性率低，且與GAD-Ab重疊幾率大，很少用于LADA的篩查；自身抗體的陽(yáng)性頻率高低順序?yàn)椋篏AD-Ab>ICA> IAA>IA-2A；,體液免疫 （二）,其他一些少見(jiàn)胰島自身抗體，如CPH-Ab等，對(duì)LADA的診斷有一定價(jià)值，但尚未完全明確；非胰島β細(xì)胞的器官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體在LADA患者中的陽(yáng)性率較高，但對(duì)LADA的診斷無(wú)特異性

19、；LADA作為一特殊類(lèi)型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應(yīng)與經(jīng)典T1DM不盡相同。如LADA自身抗體陽(yáng)性率及平均滴度水平均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動(dòng)、低水平滴度等方式存在，從而反映β細(xì)胞損傷呈緩慢進(jìn)展過(guò)程。,胰島細(xì)胞抗體診斷LADA比較,,GAD-Ab,與β細(xì)胞緩慢損傷相關(guān)性更好、出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、年齡跨度大、陽(yáng)性率高、檢測(cè)方便；GAD-Ab預(yù)測(cè)胰島β功能與受試對(duì)象發(fā)病年齡、抗體濃度及識(shí)別表位等因素相關(guān)；對(duì)60u/L時(shí)

20、預(yù)見(jiàn)性最好，20~60u/L次之，<20u/L時(shí)最差；2型糖尿病患者與低濃度的GAD-Ab（+）LADA組間的C肽值無(wú)差異，只有高濃度GAD-Ab+LADA患者的β細(xì)胞功能才明顯受損,LADA亞型的劃分,國(guó)外學(xué)者： 1、GAD-Ab和ICA雙陽(yáng)性，或攜帶高滴度GAD-Ab的患者臨床特征類(lèi)似于經(jīng)典1型糖尿病患者，稱(chēng)為“LADA-1型”； 2、僅單一抗體陽(yáng)性（如IA2-A等），或攜帶低滴度GAD-Ab者臨床上更傾向于2型糖尿

21、病患者，稱(chēng)為“LADA-2型”。 我們的研究： 1、GAD-Ab滴度>0.3為“LADA-1型”； 2、0.3>GAD-Ab滴度>0.05，定義為“LADA-2型“。,細(xì)胞免疫,LADA患者體內(nèi)活躍著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，評(píng)價(jià)胰島自身抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)將非常有助于LADA的診斷;目前主張?jiān)诳贵w篩查的基礎(chǔ)上，對(duì)臨床疑診LADA但又缺乏抗體證據(jù)的患者進(jìn)一步行細(xì)胞免疫學(xué)方面的檢測(cè)，以進(jìn)一步提高診斷的敏感性。

22、,當(dāng)前LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 成年人起病（>30歲）; 2. 診斷糖尿病后至少半年不依賴(lài)胰島素治療;3. 胰島自身抗體陽(yáng)性。 胰島自身抗體作為β細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病；而診斷糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴(lài)胰島素治療則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別。,1,臨床初診T2DM患者,GAD-Ab和ICA檢測(cè),任意一種或以上抗體陽(yáng)性,二者均陰性,診斷LADA,CPH-Ab/IA2-A/IAA檢測(cè),任意一種或以上抗體陽(yáng)

23、性,三者均陰性,檢測(cè)PBMC對(duì)胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng),陽(yáng)性反應(yīng),陰性反應(yīng),胰島放射性核素掃描,有胰島炎,無(wú)胰島炎,排除線粒體基因突變糖尿病及MODY,診斷T2DM,,,,,,,,,,,,,,,,,,綜合患者病情，患者抗體相關(guān)檢查未全部完善，僅完善了IAA及GAD，同時(shí)由于LADA糖尿病的特點(diǎn)（免疫破環(huán)并非持續(xù)進(jìn)行，而可能處于發(fā)生和停止兩種狀態(tài)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化過(guò)程中，導(dǎo)致β細(xì)胞的免疫損傷以扭曲、反復(fù)的方式進(jìn)行。同時(shí)LADA自身抗體的陽(yáng)性率和平

24、均滴度均低于T1DM，抗體又多以短暫、波動(dòng)和低滴度等方式存在，從而使β細(xì)胞的損傷呈緩慢進(jìn)展過(guò)程）。 可能存在抗體檢查可能存在“蜜月期”，需多次檢查進(jìn)一步協(xié)助診治。,下面簡(jiǎn)單介紹一下患者糖尿病的臨床分期： 脆性糖尿病,“脆性糖尿病”的概念,“脆性”的含義是指病情極不穩(wěn)定，血糖忽高忽低，難

25、以控制。 “脆性糖尿病”又稱(chēng)“不穩(wěn)定型糖尿病”，是指病情極不穩(wěn)定、血糖波動(dòng)范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將“脆性糖尿病”歸于1型糖尿病，而事實(shí)上，“脆性糖尿病”也可見(jiàn)于某些胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動(dòng)大，病情極不穩(wěn)定、不易控制，容易發(fā)生酮癥酸中毒和低血糖兩極分化現(xiàn)象的特點(diǎn)。 “脆性糖尿病”不是糖尿病的一個(gè)新類(lèi)型，而是根據(jù)期臨床特點(diǎn)來(lái)命名的。,脆性糖尿病的臨床表現(xiàn),臨床上，脆性糖尿病主要呈現(xiàn)三

26、大特點(diǎn)：1）脆性糖尿病約占1型糖尿病病人的5%，這種病人大多比較消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良，胰島功能極差或完全衰竭；2）患者病情極不穩(wěn)定，即便是在飲食量、運(yùn)動(dòng)量和胰島素劑量不變的情況下，血糖也會(huì)出現(xiàn)沒(méi)有緣由的顯著波動(dòng)，特別容易發(fā)生低血糖、酮癥酸中毒、甚至昏迷；,3）與一般糖尿病人不同，這種病人對(duì)胰島素注射劑量的調(diào)節(jié)十分敏感。當(dāng)血糖升高時(shí)，稍稍增加一點(diǎn)胰島素注射劑量（例如2個(gè)單位）就發(fā)生低血糖，而血糖下降時(shí)，稍稍減少一點(diǎn)胰島素劑量，血糖又明顯升

27、高，因此，治療難度甚大。,脆性糖尿病的診斷,目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！秾?shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第2版中提出的標(biāo)準(zhǔn)： 在連續(xù)數(shù)月保持進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素用法及用量恒定的情況下，仍出現(xiàn)以下情況：1、非同日空腹血糖（FPG）波動(dòng)5.55mmol/L（100mg/dl）以上2、日內(nèi)血糖變動(dòng)幅度達(dá)11.1mmol/L （200mg/dl）以上，無(wú)明確誘因（須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）,3、每日尿糖排出3.0克以上4、不能預(yù)期的低血糖發(fā)作5、頻

28、繁出現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性,脆性糖尿病的可能機(jī)理,目前認(rèn)為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內(nèi)源性胰島素極度匱乏，另外，病人往往同時(shí)伴隨胰腺α細(xì)胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以來(lái)，病人的血糖調(diào)控完全依賴(lài)于外源性胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調(diào)節(jié)。,由于外源性胰島素在藥代動(dòng)力學(xué)上（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)功能，致使其血糖極不穩(wěn)定，波動(dòng)性顯著增加。,此外

29、，腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)低血糖的反應(yīng)（即分泌腎上腺激素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發(fā)生低血糖及血糖波動(dòng)的一個(gè)重要原因。 血糖脆性增加不能以胰島素用量過(guò)大引起低血糖發(fā)作，繼而發(fā)生反跳性血糖升高來(lái)解釋。,為什么加用羅格列酮后患者血糖控制較好，下面我們從羅格列酮的作用機(jī)制來(lái)解釋其原理？,1、增強(qiáng)胰島素調(diào)控 Ⅱ型糖尿病由于β細(xì)胞受損，導(dǎo)致其分泌的胰島素不足以有效促進(jìn)機(jī)體組織吸收利用血液中的葡萄糖，以及抑制

30、機(jī)體組織的多糖水解。 TZDs是氧化物酶體增長(zhǎng)因子活化受體激動(dòng)劑，能高效激動(dòng)活化過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體PPAR-7。研究表明TZDs為PPAR一7配體。通常情況下PPAR-7元配體，而是與維甲酸X形成異二聚體(RXR)，此時(shí)沒(méi)有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。,當(dāng)p細(xì)胞有配體TZDs存在時(shí)，其與PPAR一7結(jié)合。使PPAR-7立體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與維甲酸x形成的異二聚體解離。解離后PPAR一7激活，可啟動(dòng)β細(xì)胞中多個(gè)調(diào)控葡萄糖

31、及脂類(lèi)代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。這些基因包括胰島素受體底物一2(IRS2)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子一4(GluT一4)，這樣就可以增加葡萄糖的敏感性。,2、保護(hù)胰島β細(xì)胞β 糖尿病病情加重主要由于胰島β細(xì)胞功能的逐步持續(xù)衰竭。在此階段進(jìn)行TZDs干預(yù)，胰島β細(xì)胞分泌胰島素明顯恢復(fù)，說(shuō)明TZDs阻止了口細(xì)胞的衰退，延緩Ⅱ型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。 其作用機(jī)理為：TZDs可以提高胰島素敏感性，減弱胰島素抵

32、抗，調(diào)控糖代謝而使血糖下降，從而減輕因血糖升高而引起的葡萄糖對(duì)胰島p細(xì)胞的毒性作用。,另外，體內(nèi)甘油三酯和游離脂肪酸過(guò)多會(huì)損害胰島β細(xì)胞，TZDs能夠有效減少甘油三酯和游離脂肪酸濃度，減輕其對(duì)胰島β細(xì)胞的脂毒性作用，有利于細(xì)胞自動(dòng)功能修復(fù)，發(fā)揮對(duì)胰島β細(xì)胞的直接保護(hù)作用。美國(guó)前瞻性糖尿病預(yù)防研究(DPP)結(jié)果顯示，曲格列酮干預(yù)IGT一年后較安慰組Ⅱ型糖尿病的發(fā)病率減少75％c”。,一項(xiàng)大型臨床研究顯示，服羅格列酮和二甲雙胍合用比單用二甲