[學(xué)習(xí)]氟尿嘧啶類在結(jié)直腸癌中的地位

1、內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,CRC治療發(fā)展史≈藥物發(fā)展史,,5-FU為核心化療研究：＞50年,增效研究：用法、增效劑： ≈30年,新化療藥、方案出現(xiàn)：5-FU類似、奧沙利鉑、伊立替康：≈40年,靶向藥物出現(xiàn)：西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗：≈50年,,,輔助化療：方案、用法、

2、藥物、時(shí)間： ≈30年,,結(jié)直腸癌治療方案的演變：RR不斷提高,,有效率（%）,,,,支持治療,氟尿嘧啶,伊立替康,奧沙利鉑,,,5-FU,,15%,卡培他濱,,19–25%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001

3、;19:4097-4106.,*12周時(shí)的ORR,,,PEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%,,,FOLFOXIRI+Erbi 70-80%,,80405 III期 OSCT+Erbi ~30MCT+Bev ~30M,,近幾十年來mCRC患者生存率,Kopetz e

4、t al. JCO 2009,,,,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,5-FU的代謝與作用機(jī)制,DPD：二氫嘧啶脫氫酶；dUMP：脫氧尿嘧啶；dTMP：脫氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脫氧核苷酸；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氫葉酸,,5-FU的代謝與作用機(jī)制,如何改善氟尿嘧啶療效,,用法,增效劑,劑型,用法：5-F

5、U的持續(xù)泵入：比較前提,1Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–82Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3537–41,,,增效劑：5－FU/LV vs 5-FU 治療 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves

6、a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基礎(chǔ)上加用LV可顯著提高緩解率，并可顯著延長生存期,LV：在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)結(jié)成三聯(lián)復(fù)合物，增強(qiáng)抑制DNA合成。 用法：先用CF，后用5-FU,劑型改變：前體類藥物、口服,1966,1984,1

7、996,1997,?,,,,,,,Rich, T. A. et al. J Clin Oncol; 22:2214-2232 2004,,,5-Fu,,,DIF,注：DIF—DPD酶抑制劑,替加氟,優(yōu)福定,S-1,氟鐵龍 (去氧氟尿苷),希羅達(dá)(卡培他濱),,,1976年,1993年,,Non-DIF,,,5-Fu,,,DIF,替加氟,優(yōu)福定,S-1,氟鐵龍 (去氧氟尿苷),希羅達(dá)(卡培他濱),,Non-DIF,更關(guān)注5-Fu的分解酶—

8、DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和腫瘤內(nèi)藥物濃度，延長藥物與腫瘤的接觸時(shí)間,借助TP酶腫瘤內(nèi)高分布，提高腫瘤內(nèi)藥物濃度,注：DIF—DPD酶抑制劑,研發(fā)思路,小 腸,肝臟,卡培他濱,5'-DFCR,5'-DFUR,CyD,5'-DFCR,5'-DFUR,5-FU,腫瘤 >> 正常組織,CyD,CE,,,,,,,,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他濱,5‘-DFCR = 5’脫氧氟胞苷

9、5‘-DFUR = 5脫氧氟尿苷CyD =胞嘧啶脫氨酶CE =羧酸脂酶,卡培他濱:腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-FU,TP酶在腫瘤組織內(nèi)的作用明顯強(qiáng)于正常組織,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,,,Tumor,Normal Tissue,* P< 0.05,結(jié)直腸,胃,正常組織,腫瘤組織,ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(supp

10、l 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,卡培他濱口服后腫瘤內(nèi)5-Fu濃度明顯高于血漿5-Fu濃度，靜脈用5-Fu沒有此現(xiàn)象,卡培他濱對于腫瘤組織具有高選擇性,19例術(shù)前5-7天接受卡培他濱1250mg/m2 bid 口服，然后手術(shù)。術(shù)中取腫瘤組織，瘤周正常組織和血液，進(jìn)行5-Fu濃度檢測,卡培他濱做為5-Fu前體藥物，至少存在2個優(yōu)勢腫瘤組織中的TP酶含量明顯高

11、于正常組織，從而可以使卡培 他濱選擇性的作用于腫瘤組織在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)奧沙利鉑和順鉑可以上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的TP 酶，此現(xiàn)象提示奧沙利鉑、順鉑與卡培他濱具有協(xié)同作用,結(jié) 論,,替加氟,吉美嘧啶,奧替拉西鉀,替吉奧(S-1):組成,S-1, MOA:作用機(jī)理,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟是S-1主要活性成分，5－FU前體，1968年起用于臨床,,主要在肝臟代謝,,

12、奧替拉西鉀選擇性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，減少胃腸道副反應(yīng),,吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu,,內(nèi)容提要,氟尿嘧啶類－治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)卡培他濱經(jīng)典臨床研究,,,,內(nèi) 容,結(jié)直腸癌--輔助化療策略,臨床決策概覽,結(jié)腸癌:標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案,,,,,,X-ACT結(jié)果:卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,總生存

13、（OS）,等效性檢驗(yàn)： p = 0.000116優(yōu)效性檢驗(yàn)： p = 0.06,,Ⅲ期，單藥,*p<0.001?Laboratory value,X-ACT: 最常見的治療相關(guān)毒性(所有級別),*,*,*,*,腹瀉 口腔炎 HFS 中性粒減少? 惡心/嘔吐 脫發(fā),100806040200,卡培他濱 (n=993

14、)靜脈推注5-FU/LV (n=974),,,*,*,Patients (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:1735–43,,主要研究終點(diǎn): DFS 優(yōu)效性次要終點(diǎn): 安全性, OS化療均為期24周,含奧沙利鉑的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌N=2246R0切除術(shù)后,FLOX,5-FU/LV(Roswell P

15、ark),R,Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌N=2492R0切除術(shù)后,1.André et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),R,Ⅲ期結(jié)腸癌N=1886R0切除術(shù)后,XELOXA（ 16968）3,DFS:無病生存

16、,,,,,,,,,,,,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO ‘07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASCO ‘08,新標(biāo)準(zhǔn)：含奧沙利鉑的輔助化療,2006年指南的變更：Ⅲ期輔助化療含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù),,研究時(shí)間（月）,,生存率,XELOX5–FU/LV,,,16968:最終生存數(shù)據(jù)--DFS,HR 0.80 (95% CI

17、0.69–0.93)p=0.0038,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:1465–71,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,隨訪時(shí)間：中位7年 /

18、 最短 6.6年,,,16968:最終生存數(shù)據(jù)--OS,研究時(shí)間（月）,,Survival,942944,904902,881875,852835,817807,787790,758770,726738,693703,661683,647668,625659,591641,516572,258281,剩余數(shù)5–FU/LVXELOX,HR 0.83 (95% CI 0.70–0.99)p=0.0367,

19、ITT 人群,,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,? 6%,75%,XELOX5–FU/LV,,,Haller et al. JCO 2011;29:1465–71,隨訪時(shí)間：中位

20、7年 / 最短 6.6年,,2011年推薦XELOX，2013年指南更改輔助化療方案推薦級別FOLFOX/XELOX: 同為1類且首選;FLOX：1類,,指南變更：XELOX成為輔助化療新標(biāo)準(zhǔn)之一,ESMO指南:對輔助化療藥物/方案選擇的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,靜脈5-FU的使用應(yīng)首選持續(xù)輸注。口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應(yīng)列為首選。,小結(jié)：結(jié)腸癌輔

21、助化療整體指南推薦,Ⅲ期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應(yīng)證，如無禁忌，均應(yīng)推薦術(shù)后輔助化療；氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石：靜脈5-FU的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注；口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV；含奧沙利鉑的聯(lián)合方案應(yīng)是Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的金標(biāo)準(zhǔn)：首選XELOX或mFOLFOX6不同毒性譜應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟(jì)等因素來個體化選擇，只要條件許可，可考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案。,晚期／轉(zhuǎn)移性結(jié)直

22、腸癌化療方案,三線化療,,二線化療,一線化療,輔助化療,,,,,晚期,mCRC臨床研究,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab)OPUS (FOLFOX + cetuximab)COIN (FOL/xelox + cetuximab)PRIME (FOLFOX + panitumumab)FIRE-3

23、 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev)Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumab,KRAS 野生型,Meta分析：含S1化療方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌,廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Ge醫(yī)生，Gastr

24、oenterology Research and PracticeMeta分析比較進(jìn)展期結(jié)直腸癌以S1 （SBT）或5-Fu （FBT）為基礎(chǔ)化療安全性與有效性。Meta分析所有符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共有來自12項(xiàng)試驗(yàn)的1625名進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。Meta分析OS、PFS和ORR，結(jié)果顯示二組間無差異。有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的是副作用，SBT組3-4級中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐較少，3-4級貧血

25、、血小板減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、治療相關(guān)死亡上無差別。這是第一次Meta分析評估進(jìn)展期結(jié)直腸癌以S1或5-Fu為基礎(chǔ)化療安全性與有效性比較。OS、PFS和ORR二組間無差異，主要差異表現(xiàn)在S1更好的安全性?？ㄅ嗨麨I有效性在ACRC中至少不遜于5-Fu，這間接支持聯(lián)合S-1化療方案作為ACRC的一種治療選擇。目前5-Fu+貝伐單抗已廣泛一線用于mCRC治療，但S-1+貝伐單抗仍處于研究階段，現(xiàn)有試驗(yàn)證實(shí)至少不遜于5-Fu+貝伐單抗

26、一線治療CRC。,201502,mCRC治療考量因素,STEP概念 Strategy：治愈性還是姑息性？ Tumor biology ：進(jìn)展性還是緩慢性(aggressive or indolent ); EGFR：RAS突變還是野生？ Patient：年齡、合并癥、生理和心理及身體狀態(tài),38,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516,,,,,,,,,