[教育]有機合成設(shè)計的基礎(chǔ)知識要點

1、有機合成設(shè)計第二章 有機合成設(shè)計的基礎(chǔ)知識,要既能扎扎實實地掌握有機合成的技術(shù)，又能機動靈活地領(lǐng)會有機合成的策略，首先要全面了解有關(guān)有機合成及路線設(shè)計的基礎(chǔ)知識。 基本知識包括：有機合成的要點、有機合成路線設(shè)計的基本方法，有機合成反應(yīng)的選擇性，碳鏈的官能團化與官能團的轉(zhuǎn)化以及合成子的理論等。,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,以周期表為依據(jù)　　　 以羰基化合物為中心　鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性　　　 對等

2、性（Equivalent）　　 氧化態(tài)反應(yīng)的種類,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,以周期表為依據(jù)　　　 雖然古老的說法認為有機化學只是Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ和鹵素的化學，但現(xiàn)代有機合成化學已經(jīng)擴充到周期表中各種元素，進行各種類型的反應(yīng)。如硼、硅、磷、硫、砷等元素參與的為中心的元素有機化學；鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代都有特殊的性質(zhì)，就形成了有機氟化學。有機金屬化學（尤其是過渡金屬的有機分子絡(luò)合物）的興起，不

3、僅在有機化學和有機合成化學方面做出了很大的貢獻，而且在無機與有機之間構(gòu)筑了一座廣寬的橋梁。就涉及元素的種類來說，有機化學和無機化學已逐步接近。,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,以羰基化合物為中心:在眾多有機基團中，羰基是一種很活潑的基團。很多有機反應(yīng)都涉及這種基團。如：醛、酮分子之間的羥醛縮合反應(yīng)，醛被氧化成羧酸衍生物的反應(yīng)，醛、酮還原成醇的反應(yīng)，醛、酮轉(zhuǎn)化為含氮化合物的反應(yīng)等。此類反應(yīng)在有機合成中居于樞紐地位。,有機

4、合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性　基本的鍵結(jié)（也可叫鍵聯(lián)）方式有兩類：碳與碳相結(jié)和碳與非碳原子相結(jié)（即與官能團相結(jié)）。有機合成化學中的最根本課題：碳骨架的建立和碳與官能團的結(jié)合。有機合成中考慮鍵結(jié)時，應(yīng)以邏輯式逆推的方法：將鍵結(jié)拆開（disconnection of bonding）形成兩個極性部分，再在合成設(shè)計時將這兩個極性部分作為兩個反應(yīng)物經(jīng)合成反應(yīng)發(fā)生鍵結(jié)。 例如，要合成Ｃ－Ｎ的

5、鍵結(jié)，就可考慮鍵結(jié)的極性是δ＋C－Ｎδ－（或是 Ｃ＋與Ｎ－）。前者可以是常見的鹵代烷，而后者可以是常見的胺類。鹵代烷與胺作用形成 Ｃ－Ｎ 鍵結(jié)。,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,對等性（Equivalent） 這是有機合成化學中常用的專用術(shù)語　　氰醇類的碳負離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,合成子是指可用于有機反應(yīng)中的合成單位。(對等性),有機合成設(shè)計 ２.1　有機合

6、成的要點,氧化態(tài)氧化態(tài)的問題不僅在無機化學中很重要，在有機化學中同樣很重要。這涉及有機反應(yīng)中非常重要的氧化還原反應(yīng)。一般說，在有機化學反應(yīng)中一個分子中某原子的絕對的氧化態(tài)并不特別重要，但作用過程中氧化態(tài)的變化，即相對的氧化態(tài)是很重要的。碳原子在各種不同的狀態(tài)下，氧化態(tài)是不同的，是變化的。這是有機反應(yīng)本質(zhì)的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態(tài)是不同的。它們可用還原（氫化）聯(lián)系起來。,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,氧化態(tài)

7、含氧有機物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化態(tài)也不相同。元素有機化合物的氧化態(tài)的不同更為明顯。氮的氧化態(tài)硫的氧化態(tài)磷的氧化態(tài)硅的氧化態(tài),有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,反應(yīng)的種類:（i） 骨架和官能團都無變化,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,反應(yīng)的種類: （ii） 骨架不變，僅官能團變,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點 反應(yīng)的種類: （iii） 骨架變化和官能團不變化

8、,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團都變化,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團都變化分子內(nèi)消除,有機合成設(shè)計 ２.1　有機合成的要點,反應(yīng)的種類: （iv） 骨架和官能團都變化蓖麻酸的熱裂解（由大變?。?格氏反應(yīng)(Grignard Reaction),有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,要做好有

9、機合成路線設(shè)計，除了對有機合成技術(shù)要熟練掌握以外，很重要的是要有科學的思維方法，即要有邏輯思維。這方面也有一些固定的原則和成熟的方法。,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有機合成路線設(shè)計的最簡單，最基本的方法。其他一些更復雜的設(shè)計方法都是建立在此方法的基礎(chǔ)上的，所以我們首先要掌握逆合成法（有時也叫做反合成法

10、，antithetic synthesis）。整個思路也可稱為逆（反）合成分析。,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指從某些原料出發(fā)，經(jīng)過若干步反應(yīng)，最后合成出所需的產(chǎn)物。最后產(chǎn)物就是合成目標物，或叫“目標分子”（target molecule，TM）。實際上。進行合成路線設(shè)計時是反其道而行之，即從目標分子的結(jié)構(gòu)

11、出發(fā)，逐步地考慮，先可由哪些中間體合成目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。這種方法就是“逆合成”。,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （2）分子簡化法（Simplication）,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （2）分子簡化法

12、（Simplication） 如一個分子有明顯的對稱性，在考慮它的合成法時就應(yīng)充分利用其對稱性來簡化合成方法。,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,2.2.1 合成路線設(shè)計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,Michael Reaction,O,C,H

13、,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,H,2,O,2,PhSeBr ;,,,,,,,,,,,,,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已討論到目標分子中的極性鍵可以進行拆解（也叫拆開）成兩個極性分子。 實際上，這就是考慮逆合

14、成方法時的主要思路之一。同一目標物可以有幾種拆解的方法，就需要加以比較，確定應(yīng)采用何種合成方法。在下例中，逆合成箭頭上標志拆解處。 這里主要的是 ①合適的拆開部位； ②鍵極性的方向，就涉及試劑的選用,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,

15、有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 會集法（Convergence）,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 會集法（Convergence）,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）逐步拆解法（Convergence）,有機合成設(shè)計

16、2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（

17、4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,有機合成設(shè)計 2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV） 避免大環(huán)的合成 因為八員以上大環(huán)的化合物不易獲得，而這方面的化學反應(yīng)也很少開發(fā)，所以解時應(yīng)盡量避免形成大環(huán)的合成基。 當然，隨著大環(huán)化合物研究的進展，這個原則將會逐漸被修飾。,有機合成設(shè)計合成設(shè)計的實例,,有機合成設(shè)計合成

18、設(shè)計的實例,,O,M,e,O,,,,,,,,,,,,,,,1,5,,,,,C,1,/,O,O,H,O,M,e,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,,,,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,,,,,,,M,e,H,O,,,,,,,,,,,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,,,,,,,M,e,O,,,,,,,,有機合成設(shè)計合成設(shè)計的實例,有機合成設(shè)計第三章 分子的拆開,3.1 優(yōu)先考慮骨架的形

19、成3.2 分子的拆開法和注意點3.3 醇的拆開3.4 β－羥基羰基化合物和 α,β－不飽和羰基化合物的拆開3.5 1,3－二羰基化合物的拆開3.6 1,5－二羰基化合物的拆開3.7 α－羥基羰基化合物的拆開3.8 1,4－和 1,6－二羰基化合物的拆開3.9 內(nèi)酯的合成,有機合成設(shè)計 3.6 1，5－二羰基化合物的拆開,下列Michael反應(yīng)的機理可以幫助我們記憶：,有機合成設(shè)計 3.7

20、 ?－羥基羰基化合物的拆開,1．α-羥基酸 迄今為止，所有的二基因切斷都是有合理的合成子，這些合成子都在在適當?shù)奈恢蒙辖柚倌軋F來穩(wěn)定的負離子和正離子。但是，這種情況并不是一成不變的。如：,然而我們得到明顯不合理的合成子COOH，實際上，這個合成子是一個普通的試劑—一個簡單的一碳負離子，它能夠與酮發(fā)生加成物方便的轉(zhuǎn)化成為我們需要的目標產(chǎn)物。,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,因此，α－-羥基酸最好

21、以一個醛和CN-來制?。?腈與酸或堿的水溶液共沸，就水解得到羧酸或其羧酸鹽。,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,2〕H＋,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,α－-羥基酸的合成方法進行精心的改變就可以得到一個合成氨基酸的通法。,實際上，其反

22、應(yīng)機理是產(chǎn)生被氰離子所捕獲的亞胺中間體：,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,氰離子也參加了生成α－羥基酮的特殊反應(yīng)：,這個負離子在可和另一個苯甲醛分子反應(yīng)，最終給出α－羥基酮：,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,這個產(chǎn)物稱為苯偶姻，因此該反應(yīng)通稱為苯偶姻縮合反應(yīng)。除氰離子外不再需要堿。,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,2

23、．α－-羥基酮的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,如在下面各合成實例中：,1〕Na, NH3(l),有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,在酸性溶液中，二元叔醇會自動形成環(huán)醚。,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,,,,+,O,C,H,O,,,,,,,,,O,H,O,,,,,,,,C,O,H,C,H,,,,,,,,,,,,,,,,,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合

24、物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,3． 1，2－二醇：制備1，2—二醇的最好方法是將烯烴用OsO4 或 KMnO4 之類的試劑進行羥基化反應(yīng)。烯烴可以從 Wittig 反應(yīng)制得。1，2－—二醇可以用下列方式拆開：,Wittig 反應(yīng),有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,采用上述分析可以方便地制得下列化合物：,這種羥基化反應(yīng)對雙鍵是順式加成,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合

25、物的拆開,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,,對稱二醇化合物可用游離基反應(yīng)制取。,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,一個與此密切相關(guān)的羰基還原成鍵反應(yīng)是酯分子內(nèi)的反應(yīng)，叫做 酮醇縮合，此反應(yīng)也產(chǎn)生 1，2－二氧化的碳架：,有機合成設(shè)計 3.7 ?－羥基羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,1. 1，4－二羰基化合物 丙酮基丙酮是最簡

26、單的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以體會出1，4-二酮應(yīng)該怎樣來拆開：,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,由此可以看出：1，4－二羰基化合物的拆分：,酮的α-氫原子可以被氯或溴所取代，反應(yīng)可用酸或堿催化；在酸催化的反應(yīng)中可以分離出一鹵代，二鹵代，三鹵代衍生物。而在堿性溶液中則直接產(chǎn)生三鹵代丙酮衍生物及鹵仿，說明引入的鹵原子會增加同碳上剩余氫原子的酸性。,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和

27、1，6－二羰基化合物的拆開,C,O,2,E,t,O,,,,,,+,B,r,O,,,,,,,,,,,2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路線：,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,按照前面介紹的方法，此化合物似乎可以用如下切斷方式進行合成：,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,實際上，此反應(yīng)如圖示方式進行：得到 α，β－環(huán)氧酸酯,,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－

28、和1，6－二羰基化合物的拆開,那么，我們必須采用某些方法使得酮在起始的縮合反應(yīng)中扮演親核試劑的角色。一個有效的方法就是將其變成烯胺：,是烯胺進攻活潑的α－羰基鹵代物而不是羰基本身。,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,根據(jù)我們前面的介紹，目標化合物的合成可以從 α，β-不飽和酮入手，于是得到一個 1,4－二酮，因此必須用到我們前面介紹的方法：,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化

29、合物的拆開,2. ?－羥基羰基化合物,我們可以再次用烯胺作為烯醇的合成子:,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,但實際上，這兩個試劑結(jié)合并不產(chǎn)生原來的化合物，而是一個內(nèi)酯：,這個內(nèi)酯非常有用。,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,如制備左面的目標化合物，先通過官能團轉(zhuǎn)化，可以發(fā)現(xiàn)它是一個 ?－羥基羰基化合物：,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰

30、基化合物的拆開,顯然，這些化合物也將是“不合理的切斷”，然而我們可用不同的方法來回避這個問題，那就是使用一個所謂的“切斷”，而這個“切斷”實際上是把兩個羰基連結(jié)起來：因為環(huán)已烯衍生物可以用 Diels -Alder反應(yīng)制得，所以我們很容易制取范圍廣泛的各類1,6－二羰基化合物。,這樣的反應(yīng)可用臭氧或它的等價物來完成。,3. 1，6 －二羰基化合物的合成,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,的合成路線,

31、有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,,,,,,,+,O,O,O,,,,,,,,,,,,,C,O,O,C,O,,,,,,,,,,,,,,O,3,H,O,2,C,H,O,2,C,C,O,C,O,O,,,,,,,,,,,,H,+,,H,2,O,TM,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,有機合成設(shè)計 3．8

32、 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,另一個制環(huán)已二烯化合物的方法是部分還原苯環(huán)，這就是使用伯奇（Birch A.J）還原法。它是用鈉或鋰在液氨或胺中的溶液來還原芳香環(huán)。,苯衍生物生成共軛的環(huán)已二烯化合物，吸電子取代基留在飽和碳上，而供電子則留在不飽和碳上。,有機合成設(shè)計 3．8 1.4－和1，6－二羰基化合物的拆開,（臭氧化反應(yīng)中，斷裂的是電子最豐富的價鍵）,有機合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,此化合物是Kho

33、rana 輔酶A合成中的一個中間體。首先打開內(nèi)酯，以便揭示真正的目標物。,到此為至，我們把所有簡單的含氧二基團都討論過了，你應(yīng)該能合理的設(shè)計大多數(shù)小分子的合成。,有機合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,合成：為避免發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，必須用弱堿。羥基化合物A不被分離，而能自動閉環(huán)：,有機合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,這個化合物是按生源模式合成松香烷中的一個中間體。 這是一個 1,5－二氧化的碳架，因此需要作進一

34、步的FGI，以便給出 1,5－二羰基化合物：,有機合成設(shè)計 3.9 內(nèi)酯的合成,合成： 需用一個致活基因來控制Michael反應(yīng),有機合成設(shè)計 綜合練習,這個分子差不多包括了上述介紹的每種關(guān)系。一種合理的解答是：,設(shè)計左面化合物的合成路線,有機合成設(shè)計 綜合練習,合成：蘇聯(lián)學者實際上使用了不同的步驟進行這個合成，邏輯是一樣的。,有機合成設(shè)計 綜合練習,至此，我們已介紹完含氧化合物的主要一些合成方法和切斷。對大