2型糖尿病中的胰島素抵抗

1、糖尿病的發(fā)病狀況,14.217.523%,15.622.544%,26.532.924%,1.01.3 33%,9.414.150%,World2000=151 million2010=221 millionIncrease: 46%,84.5132.357%,Zimmet P et al. Nature. 2001;414:782.,糖尿病的病因學分類,一、1型糖尿病(B細胞破壞，通常胰島素絕對缺乏)

2、 1.免疫介導性 2.特發(fā)性二、2型糖尿病三、其他特殊類型糖尿病 1.B細胞功能缺陷 2.胰島素作用缺陷 3.外分泌胰腺疾病 4.內分泌疾病 5.藥物或化學因素誘發(fā) 6.感染 7.免疫介導糖尿病少見形式 8.伴有糖尿病Syn四、妊娠糖尿病,2型糖尿病的

3、病因,遺傳因素胰島素分泌缺陷胰島素分泌后作用缺陷飲食行為改變環(huán)境因素熱卡攝入量熱卡消耗其它,2型糖尿病的發(fā)病機理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗的定義,胰島素抵抗是一種常見的病理生理狀態(tài)，主要是靶細胞對機體循環(huán)中生理量胰島素不能發(fā)揮正常生物學作用Although insulin resistanc

4、e is not difficult to appreciate when present in certain common clinical scenarios, the definition of this disorder is more conceptual than precise. —— William I. Sivitz POSTGRADUATE MEDICINE 2004,胰島素抵抗與疾病,糖尿病/糖

5、耐量異常肥胖（特別是腹型肥胖）高血壓脂代謝紊亂（HDL降低，LDL升高）多囊卵巢綜合征黑棘皮病等等,胰島素抵抗的起因與產生,缺乏體育運動是導致肥胖和2型糖尿病的主要因素飲食與運動的失調精神緊張與應激一些基因的缺陷其它,體育運動與肥胖和2型糖尿病,有規(guī)律的骨骼肌鍛煉可以造成胰島素信號成分的表達變化，特別是葡萄糖轉運子 運動能增加骨骼肌的血流量及到達靶組織的胰島素水平，進而使代謝狀態(tài)得以改善 通過運動釋放局

6、部的緩激肽以刺激對葡萄糖的攝取耐力訓練可大大減少肝糖的合成,胰島素抵抗的起因與產生,飲食與運動的失調,每天需要的飲食量，即熱卡攝入量：基本生理能量需要：生命器官基本活動(基礎代謝)*攝食本身能量消耗社會正?；顒幽芰肯?體育鍛煉消耗*能量物質吸收過多，消耗不平衡體重增加→肥胖→胰島素代償分泌增多→失代償食物攝入與能量物質吸收能量物質吸收不足，消耗狀態(tài)不同，人體狀況不同,胰島素抵抗的起因與產生,精神緊張與應激,降血糖激素

7、和因子：胰島素其它：條件性降血糖因子：GH、IGF-I,II、thyroxine升血糖激素和因子除胰島素外，幾乎所有激素增加，均導致血糖升高導致血糖升高，是對抗胰島素結果，胰島素增加，促進血糖利用，進一步促進攝食,胰島素抵抗的起因與產生,基因的缺陷,少見突變胰島素受體葡萄糖轉運子信號蛋白常見形式大量未經確認的,胰島素抵抗的起因與產生,Epidemiologic and family studies show that

8、 there are also moderate genetic influences on the development of insulin resistance. Extreme forms of insulin resistance may be caused rarely by mutations in the genes for the insulin receptor and peroxisome proliferato

9、r-activated receptor gamma. However, the genetic basis for common more moderate forms of insulin resistance is likely to be polygenic and heterogeneous. ——Mercado MM ，Curr Diab Rep.  

10、2002; 2(1):83-95,其它與胰島素抵抗有關因素,年齡藥物吸煙游離脂肪酸各種脂肪因子TGF、TNF,胰島素抵抗的起因與產生,胰島素與受體結合及后續(xù)作用,胰島素抵抗的分子水平發(fā)病機理,,,受體前 胰島素分子結構異常 胰島素拮抗物↑*胰島素降解加速受體水平 胰島素受體基因突變胰島素受體自身抗體肥胖對受體的影響*,受體后? TNF?↑受體底物↓葡萄糖轉運載體缺陷*

11、各種關鍵酶活化障礙* 胰島素分泌障礙*,,Dilemma on Treatment of T2DM,糖尿病治療指南與糖尿病治療個體化糖尿病病人間差別治療糖尿病藥物種類每類中藥物數(shù)量糖尿病藥物治療與病人行為的協(xié)調性如何判斷病人狀態(tài)何時切換或合并用藥,如何判斷胰島素抵抗和抵抗程度,胰島素抵抗的分析方法,臨床評估病史與體格檢查藥物，特別是胰島素治療反應實驗室檢查正常血糖胰島素鉗夾技術（Clamp）微小模型（Minim

12、al Model）胰島素耐量試驗(最早的測量IS方法1929)空腹胰島素胰島素抑制試驗 空腹血糖(FPG)/空腹胰島素(FINS)比值 OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）空腹胰島素敏感性指數(shù),胰島素抵抗的診斷標準,1999年WHO提出：由高胰島素正葡萄糖鉗夾技術測定的個體葡萄糖利用率低于所處背景人群的下1/4位點，可診斷為胰島素抵抗,正常血糖胰島素鉗夾技術原理,血胰島素濃度在50μU/ml以

13、上時能抑制90%的肝臟內源性葡萄糖生成此時血糖維持正常水平主要依賴輸入的外源性葡萄糖所輸外源性葡萄糖的量等于機體在胰島素作用下所處理的葡萄糖根據(jù)輸入葡萄糖的量和血胰島素比值，可以間接了解機體對胰島素的敏感性,正常血糖胰島素鉗夾試驗多數(shù)作者公認是目前最好的方法(由DeFronzo等1979年改良)這是目前世界上公認的測定機體胰島素抵抗的“金標準”,正常血糖胰島素鉗夾技術過程,基本方法：靜脈輸入外源胰島素后引起急性高胰島素血癥胰島

14、素開始輸注速度為127.6μU/m2/min10分鐘后輸注速度減為40 μU/m2/min ，維持此速度主實驗結束胰島素輸入20分鐘后，血胰島素濃度從14μU/ml升到105±5μU/ml，達到穩(wěn)態(tài)胰島素輸入４分鐘開始輸入葡萄糖每５分鐘監(jiān)測血糖一次，并調整葡萄糖的輸入速度，將血糖維持在正常空腹水平以防止發(fā)生低血糖,正常血糖胰島素鉗夾結果分析,計算胰島素敏感指數(shù)有多種方法： 公斤體重來計算糖的利用 去脂體重(fat

15、free mass)來糾正(因為只有瘦肉才能攝取葡萄糖) 體表面積正常值中國背景人群葡萄糖利用率的下1/4位點的M值為7.24mg/kg/min血漿胰島素濃度接近100 μU/ml時維持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150 mg/m2/min時為胰島素抵抗,S男=0.0057×身高+0.0121×體重+0.0882S女=0.0073×身高+0.0127×體重-0.2106若不區(qū)別男和女,

16、為中國人適用的通式為S=0.0061×身高+0.0124×體重-0.0099,正常血糖胰島素鉗夾技術優(yōu)缺點,優(yōu)點同時輸入外源胰島素及葡萄糖的方法避免了“內源性胰島素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗中)對胰島素敏感性測定的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量低減及糖尿病人群均可信賴的技術缺點這種測定十分昂貴費時節(jié)省時間和經費而延長血糖測定間隔時間，其研究結果的可靠性會大受影響需要熟練的技術人

17、員和較昂貴的設備,微小模型(Minimal Model),這是另一較為公認的胰島素敏感性測定方法根據(jù)機體對葡萄糖的反應性，根據(jù)血糖和胰島素的動態(tài)改變，應用微機計算胰島素敏感性和葡萄糖效應 標準方法需要取血32次，將血糖值輸入計算機數(shù)學模型中進行計算 這種方法在科研中應用較胰島素鉗夾技術更為廣泛,標準方法主要缺點,主要缺點是取血次數(shù)太多，且測定的胰島素敏感性受胰島素缺乏(即β細胞功能衰竭)的影響與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感

18、性測定法一樣，Minimal model需有足夠的內源性胰島素才能正確評價胰島素敏感性(SI),改良微小模型方法,1986年增加甲磺丁脲(Tolbutamide)300～500 mg注射 1990年又修正該法，給糖耐量正常者輸胰島素0.02 U/kg，給糖尿病患者輸0.05 U/kg 不同的2型糖尿病患者胰島素缺乏程度不同，一律給予0.05 U/kg的劑量似欠合理,試圖糾正在糖尿病患者中胰島素分泌不足對準確測定S1的影響,微小模型方

19、法中抽血次數(shù),1993年以來人們進行了多種嘗試，減少為22點，14點，13點，12點的試驗結果顯示取血次數(shù)低于14個點時所測定的SI與胰島素鉗夾技術測定的M值(胰島素敏感性指標，每分鐘代謝每公斤體重胰島素介導的葡萄糖代謝率)相關性在2型糖尿病明顯變弱這種減少次數(shù)的模型僅能適用于非糖尿病人群，常規(guī)用于糖尿病人群前需進一步研究,微小模型(Minimal Model)方法,受試者行75gOGTT和12次取樣的FSIGT試驗，兩試驗隨機先后

20、進行，間隔在3天以上，試驗前戒酒戒煙1周，并于試驗前3天保持相對穩(wěn)定的飲食攝入，即碳水化合物的攝入量維持在250g/天以上。測試前由同一人測量受試者的升高、體重、腰圍和臀圍,胰島素改良的減少樣本數(shù)微小模型技術的實驗方法,受試者在試驗前夜8時起禁食，次晨7－8時于雙側肘前靜脈留置靜脈套管針埋管后，靜臥15－30’以上，于0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90及180分鐘各時相抽血2ml, 并于0時相于2’內快速推注

21、50%GS(300mg/kg); 第20’時于1分鐘內緩慢推注人胰島素0.03u/kg,正常人對靜脈葡萄糖的反應,,,50%GS300mg/Kg,Actrapid0.03u/Kg,↑,↓,G Concent,T,不同人群對靜脈葡萄糖的反應,微小模型(Minimal Model)其他缺點,相對較簡單但仍很復雜，有時可致低血糖反應也影響試驗結果試驗要求胰島素反應在基礎水平上逐步上升，對嚴重ＩＲ病人胰島素反應不良者則無法估計胰島素敏感性本

22、方法是經驗估計法，從生理學觀點這種推算過于簡單化，有許多地方解釋不通，也容易發(fā)生估計偏倚(bias)各家報導變異系數(shù)在15~28%。,微小模型及鉗夾技術僅用于研究,復雜費時價格貴,胰島素耐量試驗,一次定量注射胰島素后看血糖降低的速率血糖下降越快，對胰島素越敏感此試驗胰島素的用量相當大，是藥理劑量而不是生理劑量——基本就是胰島素低血糖試驗血糖消退過程符合多指數(shù)而不是單指數(shù)過程主要缺陷是容易引起低血糖神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)反應，對

23、糖尿病和老年動脈粥樣硬化者不利低血糖本身也可致IR，影響IS ——在人群中不作為研究使用，在動物研 究中仍在使用,改良胰島素耐量試驗,因屢次發(fā)生低血糖、低血糖的反調節(jié)使血糖下降幅度減少，其結果與Clamp技術測定的胰島素敏感性相關較差而一度被廢止 將胰島素劑量由0.1 U/kg降為0.05 U/kg實踐中在糖耐量正常者仍不乏發(fā)生低血糖者，使用時應多加注意,胰島素耐量試驗,胰島素耐量試驗的優(yōu)點是在某種程度上糾正了

24、胰島素缺乏對胰島素敏感性測定的影響有潛在的缺點固定劑量的胰島素在不同個體中糾正胰島素缺乏的程度不同，這種“糾正”有時并不完全其它缺點,血胰島素濃度,血胰島素濃度越高，IR越重 在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素抵抗指數(shù)，它與Clamp測定M值密切相關，相關系數(shù)0.7～0.8，曾應用于國外許多著名的研究，為學者們廣泛接受而在糖尿病人群，因有胰島素分泌缺乏，此時降低了的空腹血胰島素水平已不再能代表機體的胰島素抵抗情況。,胰島

25、素抑制試驗,最初由shen和Reaven1970年提出，經多次改良而成，是一種反鉗夾試驗 靜脈持續(xù)輸人生長抑素(Somatostatin 250μg/H)抑制內生胰島素分泌，同時輸入固定劑量的胰島素和葡萄糖（允許血糖濃度波動），在穩(wěn)定狀態(tài)血糖越高表明高對胰島素的敏感性越差,胰島素抑制試驗缺點,本試驗血糖可能不易達到穩(wěn)定狀態(tài)糖尿病人在血糖達到穩(wěn)定狀態(tài)時血糖濃度可能已超出腎閾出現(xiàn)尿糖血糖過高還可刺激內生胰島素釋放對胰島素敏感者可能出

26、現(xiàn)低血糖反應生長抑素除抑制內生胰素外可能還會抑制其它激素，如胃腸道激素和垂體，都要影響血糖濃度與正常血糖胰島素鉗夾試驗不同，本試驗的血糖濃度是波動的，可高可低,空腹血糖(FPG)/空腹胰島素(FINS)比值,空腹血糖濃度依賴于肝葡萄糖釋放率，而后者又受胰島素濃度調節(jié)，故可認為空腹血糖/空腹胰島素比值可作為最簡單的胰島素抵抗指標FPG(mg/dl)/FINS(μU/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低減和胰島素抵抗綜合癥的特征,FPG/F

27、INS比值使用的某些限制,不能用于β細胞胰島素分泌功能有缺陷的病例如糖尿病患者，即使是在非糖尿病人群中，使用這一“比值”來判定胰島素敏感性在很多情況下它會作出錯誤的判斷例如：FPG/FINS=120/20、60/10的個體胰島素敏感性，比值所判定的這二個個體的胰島素敏感性相等，實際有較大差別表明它不是一個可靠的評定機體胰島素敏感性的指數(shù)，國外文獻中近年也不再用這一指數(shù),OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值,OGTT血糖及胰

28、島素曲線下面積比值，評估胰島素敏感性與使用空腹血糖與胰島素比值有相似的缺陷,Homeostasis Model Assessment, HOMA,HOMA Model HOMA IR HOMA ISHOMA模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝和周圍組織)的相互影響而建立的數(shù)學模型，該模型僅用空腹血糖和胰島素值就能評估機體的胰島素抵抗(HOMA IR)和β細胞功能(HOMA IS) 由于最初報告的某些缺陷，這兩個指數(shù)一

29、度被冷落，未能在許多研究中應用，近年經過改良被廣泛用于臨床和研究中,穩(wěn)態(tài)模型的計算,HOMA IR=FINS/22.5e-lnFPGHOMA IS=20×FINS/(FPG-3.5) 胰島素敏感性(IS)指數(shù)因僅涉及空腹狀態(tài)下血糖和胰島素值，操作簡單、價格便宜對患者幾乎無損傷而受廣泛歡迎,穩(wěn)態(tài)模型的改良,穩(wěn)態(tài)模型最初主要問題： ①作者僅在很小的樣本(NGT 12例，2型DM 11例)中做了與Cla

30、mp資料的相關分析 ②公式表達形成式復雜，難于理解其物理意義1996年Haffner將原表達式改換為Homa IR＝ FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)/22.5 ——為非正態(tài)分布，計算時取其自然對數(shù),HOMA模型研究結論,在病例較多的情況下它與Clamp測定的結果有很好的相關性這種良好的相關性甚至在糖尿病人群也存在HOMA IR對數(shù)轉換值比原始值更可靠調整HOMA IR影響后，HOMA IS也

31、可用于臨床研究有關HOMA的研究中有人用普通RIA法測定的胰島素，也包含有真胰島素,HOMA模型的應用,最初考慮胰島素原影響，在NGT和IGT人群中評估在中國上海人群中研究，HOMA－IR上1/4位點是2.8，超過該位點的人群高血糖及代謝綜合征的患病率及患病風險顯著增加 糖尿病人Homa IR對數(shù)轉換值與Clamp IR密切相關 45例2型DM　在兩周內做Homa IR重復測定，兩次測定變異率11.7%,空腹胰島素敏感性指數(shù),系

32、李光偉教授與美國NIH的糖尿病流行病學家Bennett于1993年共同提出國內外也稱 李光偉指數(shù)空腹胰島素敏感性指數(shù)(Fasting Insulin ResistanceIndex,FIRI) FIRI＝1/[FPG(mmol/L)×FIN(min/L)] ——為非正態(tài)分布，計算時取其自然對數(shù),空腹胰島素敏感性指數(shù)原理,從生理學角度看胰島素是目前已知的唯一負性調整血糖的激素，其降糖作用的發(fā)揮有賴于機體的胰

33、島素敏感性在清晨空腹狀態(tài)下，血糖、胰島素和組織胰島素敏感性間達到穩(wěn)定平衡：血漿胰島素及組織胰島素敏感性都與血糖呈負相關為敘述簡便，寫做：FPG=K×1/(FINS×Sensitivity) (Sensitivity為組織胰島素敏感性)。在評估相對胰島素敏感性時平衡常數(shù)K可略去，得出FPG=1/(FINS×Sensitivity)，由此可轉換為Sensitivity=1/(FINS

34、5;FPG)，,空腹胰島素敏感性指數(shù)臨床應用,在美國兩個種族320例胰島素鉗夾(Clamp)技術研究的資料證實：以上述公式評估的胰島素敏感性與Clamp測定的胰島素介導的葡萄糖代謝率高度顯著相關在糖耐量正常、糖耐量低減和2型糖尿病人群與Clamp測定的胰島素敏感性的相關系數(shù)，分別為-0.78(n=150)，-0.71(n=62)，-0.71(n=29)六年后日本學者Emoto的報告從方法學到結果完全一致,HOMA IR 與空腹胰島素

35、敏感性指數(shù),公式內容一致均為非正態(tài)分布，計算時取其自然對數(shù)提出時間基本一致統(tǒng)計分析中這兩種公式顯然會得出十分相似的結果,臨床評估病史與體格檢查藥物，特別是胰島素治療反應實驗室檢查正常血糖胰島素鉗夾技術（Clamp）微小模型（Minimal Model）胰島素耐量試驗(動物研究應用較多)空腹胰島素胰島素抑制試驗 空腹血糖(FPG)/空腹胰島素(FINS)比值 OGTT血糖曲線下面積/胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模

36、型（HOMA ）*空腹胰島素敏感性指數(shù)*,,臨床初步評估,,科學研究,胰島素抵抗的分析與臨床使用,胰島素抵抗評估的應用,許多醫(yī)生渴望找到一種測定方法能用于臨床評估每個糖尿病人胰島素抵抗程度 現(xiàn)今醫(yī)療技術水平條件，在臨床工作中對個體的胰島素抵抗作定量判定不太可能，也不必要 復雜的胰島素敏感性測定方法，如正糖鉗夾技術及微小模型計算公式，因昂貴費時不可能常規(guī)用于臨床在胰島素測定法尚未標準化的今天，由于胰島素測定的不可比性，使各種含有胰

37、島素的計算公式不能用于臨床診斷,臨床判定推薦,一般使用方法穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）等胰島素敏感指空腹胰島素敏感性指數(shù)對個體，數(shù)字有時并不代表嚴重性計算結果與臨床實際情況分析，包括所有方法,臨床藥物治療的選擇必須考慮,胰島素抵抗在體內有胰島素時的嚴重程度糖尿病病程對內源性胰島素的影響胰島素抵抗持續(xù)存在高血糖使胰島素抵抗加重低胰島素水平使細胞對胰島素的敏感性改變復雜化胰島素抵抗貫穿2型糖尿病的整個過程，不同時期的治療重點不同,

38、2型糖尿病治療的不均衡與自然病程,Revised from Medscape,2型糖尿病中胰島素抵抗的治療,廣義的針對胰島素抵抗治療，其實已經貫穿整個糖尿病治療，降低血糖的基本處理，也是減輕胰島素抵抗的基本要素狹義的針對胰島素抵抗治療，是指應用增加胰島素敏感性的藥物性治療,針對胰島素抵抗產生病因的治療,遺傳因素已存在的個體現(xiàn)在無法改變其遺傳背景下代因素中，需要考慮環(huán)境因素改變現(xiàn)有飲食習慣中不良成分改變生活習慣中不良行為

39、—— 就未發(fā)糖尿病的人而言，如能做到飲食生活理想化，胰島素抵抗將得到改善，甚至消失。,糖尿病治療的五架馬車與胰島素抵抗,糖尿病教育糖尿病飲食控制糖尿病體育運動治療糖尿病自我監(jiān)控降糖藥物治療——每個環(huán)節(jié)，都針對糖尿病病人，也都是減輕胰島素抵抗的治療,糖尿病教育,糖尿病教育中，指導糖尿病病人如何生活起居，對每個正常人也都是健康生活方式指導病人的治療和如何自我監(jiān)控，在改善血糖的前提下，也在改善胰島素抵抗,糖尿病飲食控

40、制,飲食控制也是治療胰島素抵抗的基本、也是首要因素胰島素抵抗病人的飲食，就是糖尿病飲食普通糖尿病病人的飲食是健康飲食，是滿足基本和一般社會活動需要的超出機體需要的飲食，長久必導致胰島素抵抗,糖尿病體育運動治療,導致胰島素抵抗原因的另一主要因素是體力消耗相對熱卡攝入過少，胰島素抵抗的治療自然要考慮到在飲食控制的配合下，循序漸進，到有規(guī)律定量運動運動治療需要注意運動量的保持和飲食、身體健康狀態(tài)相匹配，并注意安全 ——針對

41、胰島素抵抗的基本治療，減肥的基本治療，糖尿病病人的高級治療,糖尿病自我監(jiān)控,糖尿病自我監(jiān)控的內容血糖并發(fā)癥藥物使用飲食熱卡、成份、內容生活方式變化血糖變化，往往意味著胰島素抵抗的波動，監(jiān)控是為了更好的控制血糖和并發(fā)癥，保證生活治療，同時也在保障胰島素抵抗的改善,胰島素抵抗的藥物治療,2型糖尿病的藥物治療也就是胰島素抵抗的藥物治療不同類型的藥物，針對胰島素抵抗的側重點不一樣，針對不同情況的病人已經有專門的增加胰島素的藥

42、物，但臨床效果因人而異 ——對體內有較多量胰島素分泌的2型糖尿病病人療效一般較好,糖尿病藥物治療的種類,針對胰島素不足的藥物 1、β細胞修復劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1,針對胰島素抵抗的藥物 1、噻

43、唑烷二酮類 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學元素針對葡萄糖產生過多的藥物 1、α-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑,胰島素增敏劑——雙胍類,降糖作用機制抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用減輕體重：可減少內臟

44、和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常,二甲雙胍降低胰島素抵抗的臨床應用,2型糖尿病病人IGTPCOS肥胖,二甲雙胍改善2型糖尿病中胰島素抵抗,Therapeutic effects of metformin on insulin resistance,6 months using the two-step euglycaemic-hyper

45、insulinaemic clamp to measure changes in insulin sensitivity,E Diamanti-Kandarakis et al. European Journal of Endocrinology 1998,二甲雙胍阻止IGT轉化為糖尿病,,,,二甲雙胍在治療PCOS中改善胰島素抵抗,T、FT及Ds分別下降16.4%,30.9%及24.1% (P<0.05)， LH, SHBG變

46、化無統(tǒng)計學意義FINS,IR及胰島素AUC分別下降26.2%, 30.9%及28.5% (P<0.001~P<0.003),程靜，葉碧綠.溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院生殖中心,二甲雙胍應用總結,2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖

47、波動性下降，有利于血糖的控制,二甲雙胍禁忌癥,糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療 嚴重肝病（如肝硬化）、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況妊娠期婦女；年齡>65歲；進食過少的患者有乳酸酸中毒史，明顯的視網膜病由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者,胰島素增敏劑,噻唑烷二酮類,作用機制：通過激活核受體PPAR? 減輕胰島素抵

48、抗,PPAR?活化增強胰島素的敏感性,,,PPAR?,,RXR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PPAR? 激動劑,,,基因轉錄,蛋白質合成,視黃酸,,對胰島素的反應性增強 – 葡萄糖攝取量增加– 脂肪酸釋放減少,PPAR?, 過氧化物酶體增生物激活受體?; RXR, 視黃醛-X 受體,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S11–9.,噻唑

49、烷二酮類的作用機制,馬來酸羅格列酮 提高胰島素敏感性-鉗夾試驗,* Error bars = SD,Carey DG, et al. IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster 311.,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,0.05,,0.1,,0.15,,0.2,,0.25,,0.3,,0.35,,0.4,16周時胰島素敏感性與基線相比的平均變化

50、(mmol glucose/min/kg FFM/mU/L),,安慰劑,,馬來酸羅格列酮? (8 mg/day),,,P = 0.002n = 14*,,,P = 0.988n = 17*,,,,,,與基線相比增加91％,在美國和歐盟的2型糖尿病患者中的絕大多數(shù)血糖控制不佳,1Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2Liebl A. Diabetologia 2002;

51、45:S23–S28.,,個體 (%),,0,20,40,60,80,100,? 6.5%,> 6.5%,HbA1c (%),,個體 (%),,0,20,40,60,80,100,< 7%,? 7%,HbA1c (%),US1,EU2,31%,69%,36%,64%,,,,,,,,,,,,,,,,持久穩(wěn)定:馬來酸羅格列酮單藥長期治療 開放的延長期研究,8 mg/d (N=175),病人用羅格列酮 8 mg QD或 4 mg

52、 BID治療至少36個月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.,HbA1c (%),,治療達標：EMPIRE Study,*有效率 <7%: 45% 和55%, P<0.05.

53、 Data on file, study 284, GlaxoSmithKline.,*,,,,,,,,,,,,,,,,,23,35,22,20,0,10,20,30,40,50,60,二甲雙胍2 g,馬來酸羅格列酮 8 mg + 二甲雙胍 1 g,病人 (%),*,*,二甲雙胍(1 g )早期加用馬來酸羅格列酮治療組達到HbA1c 目標的病例數(shù)較多,Rosenstock J, et al. Diabetes Metab

54、 2003; 29:4S247–4S248. Poster 2278 presented at IDF 2003.,治療達標：RESULT Study,Uptitrated SU + PBO,RSG + SU,,,RSG+SU使HbA1c 達標率增加,治療達標：胰島素＋羅格列酮,正在進行中……,磺脲類藥物的改善胰島素抵抗作用,磺脲類藥物的降糖機制,胰腺內作用機制：促使β細胞ＡＴＰ敏感的鉀離子（Ｋ+ＡＴＰ）通道關閉，是刺激胰腺β細胞釋放

55、胰島素的主要機制胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,格列美脲的特點,格列美脲與受體呈“開-關”式的結合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調節(jié) 臨床研究和實踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機會及嚴重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強胰島素敏感性,格列美脲擬胰島素作用: 葡萄糖清除,目的: 評價格列美脲對

56、周圍胰島素抵抗的作用設計: 安慰劑對照;雙盲;隨機; 交叉; 高胰島素血癥, 正常血糖的葡萄糖鉗夾試驗,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,10 名非糖尿病但有胰島素抵抗的2型DM的后代,凍干格列美脲*,0.15 M 鹽水*,3步鉗夾及持續(xù)靜脈胰島素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 ?U/kg/min);格列美脲誘導的胰腺胰島素分泌被生長抑素抑制,,凍干格列美脲

57、*,0.15 M 鹽水*,,,,,*比較了每一胰島素水平的代謝清除率,隨訪1,隨訪2,,試驗對象: 10名2型糖尿病患者的后代，糖耐量正常但有胰島素抵抗,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,,,,,,,,,0.5,1,1.5,,Placebo,,Gl

58、imepiride,胰島素滴注率 [?U?kg-1?min-1],結論:“格列美脲改善周圍組織的胰島素敏感性 …在2型糖尿病患者糖耐量正常但存在胰島素抵抗的后代中.”,結果:,*,*,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,格列美脲潛在的擬胰島素作用,葡萄糖滴注率[mg?kg-1?min-1],* P?? .025,α-葡萄糖苷酶抑制劑與胰島素抵抗,作用機制,可逆性（競爭性）抑制

59、小腸上皮細胞刷狀緣的α-糖苷酶，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖,STOP-NIDDM是一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，1429例IGT患者隨機接受安慰劑或阿卡波糖(100 mg tid)治療3年，研究的主要終點是觀察阿卡波糖能否延緩或預防IG

60、T患者發(fā)展至2型糖尿病，次要終點是評價阿卡波糖對心血管事件的作用。,STOP-NIDDM研究,延緩2型糖尿病發(fā)生危險達36%逆轉糖尿病進程降低大血管并發(fā)癥降低新發(fā)高血壓發(fā)生率和總體血壓水平延緩IMT的進展約50%,其它降糖藥物,其它降糖藥物，包括胰島素，都可以通過改善血糖等代謝指標，改善機體代謝狀態(tài)，從而改善胰島素抵抗達到改善胰島素抵抗的治療作用需要在合適的時機應用,治療代謝綜合癥的根本是治療胰島素抵抗改善胰島素抵抗需要綜合

61、治療，長期治療,糖尿病的治療還要考慮到保護胰島的功能,沒有胰島素，細胞對胰島素敏感性好也不能發(fā)揮降糖作用 糖尿病的改善胰島素抵抗治療與一般的代謝綜合癥，PCOS的治療要復雜得多,2 型糖尿病治療指南,ADA 2006Practical guideline made by diabetic centers,Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic Clinical Guideli

62、ne for Pharmacological Management of Type 2 Diabetes 1-26-06,3 If diet history reveals markedly excessive carbohydrate intake, may consider initial trial of MNT and physical activity before initiating oral agent thera

63、py even though glucose levels are above the thresholds listed.4 Some patients with type 2 diabetes initially stabilized on insulin may be considered for transition to oral antihyperglycemic therapy.,CONSIDERATIONS FOR S