早期強化胰島素治療在2型糖尿病中的作用

1、早期強化胰島素治療在2型糖尿病中的作用,參與研究的臨床中心,中山大學附屬一院中山大學附屬二院中山大學附屬三院南京大學鼓樓醫(yī)院四川大學華西醫(yī)院中南大學湘雅二院貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院廣西醫(yī)科大學附屬一院福建醫(yī)科大學附屬一院,,,,,,,,提 綱,傳統(tǒng)的2型糖尿病階梯治療模式,,現(xiàn)有的2型糖尿病階梯治療,Diabetes Care 2006, 29:1963-1972,,,傳統(tǒng)的單藥治療下血糖逐年增高,UKPDS 34.

2、Lancet 1998; 352:854–865,飲食治療,格列苯脲,二甲雙胍,血糖控制情況（中國，2003年）,11.5,中國糖尿病控制現(xiàn)狀———指南與實踐的差距亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查1998,2001及2003年中國區(qū)結(jié)果介紹,β細胞功能與糖尿病病程,Diabetes 2008; 57:1638-1644,,IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed diabetes

3、 by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h glucose and established diabetes on diet/exercise only,,新診斷T2DM患者β細胞功能,李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學雜志 2006, 86(36)：2537-

4、2541,A：FPG<6.1mmol/l(n＝48) B：7.0 mmol/l≤FPG<9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/l≤FPG<11.1 mmol/l(n=130) D：FPG≥11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,,

5、Progressive loss of β-cell function is multifactorial,,提 綱,早期控糖的收益：代謝記憶,代謝記憶 持續(xù)高血糖狀態(tài)在靶器官細胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發(fā)生并發(fā)癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發(fā)癥的發(fā)病。,UKPDS: 控制血糖則可減少并發(fā)癥,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,,危險下降（ % ）,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點,微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,N Engl J Med,2008;359:1577-89,,,在隨訪1年后，強化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計學差異,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,N Engl J Med,2008;

7、359:1577-89,新診斷2型糖尿病患者胰島素強化治療的部分臨床研究,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 2597–2602.翁建平等.中國糖尿病雜志,2003;

8、 11(1): 10-15.祝方等. 中國糖尿病雜志,2003; 11(1): 5-9.,短期胰島素泵強化治療對新診斷T2DM短期效果——控制代謝，改善β細胞功能,李延兵 翁建平等.中山大學學報（醫(yī)學科學版）,2004;25:359-363,,t/分,胰島素(pmol/L),CSII之前CSII之后,短期胰島素泵強化治療對新診斷T2DM 長期效果——誘導血糖長期緩解,138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例 完成

9、試驗男性78例，女性48例，年齡 48.6±11.7 歲，BMI 25.1±3.7 Kg/m2 FBG13.3 ±4.4mmol/L， PBG18.7 ±6.1mmol/L GHbA1C10.0 ±2.2%胰島素泵治療2周，控制標準FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運動治療IVGTT測定胰島β細胞功

10、能,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,Induction of Long-term Glycemic Control

11、 in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,,（%）,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,Figure1. The comparison of β-cell function before and after CSII between th

12、e remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P＜0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care

13、2004; 27:2597–2602,結(jié) 論,短期CSII強化可在新診斷2型糖尿病患者中誘導長期血糖控制患者長期的血糖控制和β細胞功能恢復，尤其是AIR的恢復有關(guān)。,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,疑 問？,強化治療的這種作用到底是胰島素特有的還是僅為高糖毒性的解除？使用OHA能否達到同樣效果？各種強化方案對長期血糖控制有無區(qū)別？,提 綱,不同治療方法對?細胞

14、體積的影響,?細胞體積(%),Diabetes 2003; 52: 102-110,胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對?細胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!,,新診斷T2DM胰島素和格列苯脲治療2年?細胞功能比較,,,Insulinglibenclamide,Diabetes Care 2003; 26:2231–2237,早期胰島素注射比格列苯脲更有效延長內(nèi)源性胰島素分泌及改善的更好控制代謝血糖,胰島素強化治療對新診斷2型

15、糖尿病患者β細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者β細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究,2004年9月至2007年10月多中心、隨機、平行組臨床試驗比較不同干預方式對新診斷2型糖尿病患者血糖控制和β細胞功能改善的作用,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴

16、勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,研究時間表,目 的,在新診斷的2型糖尿病患者中比較短期胰島素強化治療（包括MDI和CSII）與口服降糖藥在血糖控制、緩解率以及β細胞功能方面的療效,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,參 與 中 心,入排選標準,入選標準2型糖尿?。?999年WHO診斷標準）從未接受降糖治療年齡：25~70 歲空腹血糖：7.0~16.7

17、 mmol/L排除標準糖尿病急性或嚴重慢性并發(fā)癥合并嚴重的疾病檢測谷氨酸脫羧酶抗體陽性 青少年起病的成年型糖尿病以及線粒體糖尿病患者,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,試驗流程,研究設計-多中心、隨機對照研究血糖控制目標： FBG<6.1mmol/L, PBG<8.0mmol/L 維持2周,run-in period,,β cell functio

18、n,randomization,,,,After intervention,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,基 線 資 料,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,總 組 結(jié) 果,平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI 25kg/m2352名患者（92.1％）完成短期強化治療，在7.9天內(nèi)達到血糖控制目標33

19、1名患者完成1年隨訪最高日劑量CSII 0.68IU/kgMDI 0.74IU/kg口服降糖藥組 格列齊特160mg+二甲雙胍1500mg (中位數(shù)） 1年緩解率42%,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,三種干預方式對糖脂毒性的改善一致,FPG,* * *,* * *,HbA1c,* * *,* * *,

20、* * *,* * *,*：與治療前比較P<0.05,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,三種干預方式治療后Homa值顯著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治療前后比較各組 P 均小于 0.05,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,三種干預方式同樣有效改善AIR,翁建平李延兵許雯

21、 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,血糖達標率和達標時間差異,達標定義為FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L,達標率（%）,達標時間（天）,10987654321,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,,,p<0.05,%,CSII

22、改善胰島素分泌質(zhì)量優(yōu)于OHA,? PI/IRI,PI/IRI,,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,胰島素治療組1年緩解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,緩解率,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,緩解組的特征,,年齡較輕,體型較胖,治療后血糖控制更好,更快獲得血糖控制,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍

23、周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,1年時胰島素組AIR保持更好,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,安全性數(shù)據(jù),沒有發(fā)生嚴重低血糖事件平均體重沒有改變 胰島素組沒有報告胰島素泵相關(guān)副作用或者注射部位反應 口服降糖藥組14例腹瀉及其他胃腸道副作用（二甲雙胍）有7例因為對藥物不耐受而退出研究,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明

24、羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,輕度低血糖發(fā)生比例無差異,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,結(jié) 論,,2~5周強化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）,解除高糖毒性,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,結(jié) 論,再次證實在新診斷T2DM患者中早期控制血糖能有效改善β細胞功能，誘導部分

25、病人長期緩解第一次用頭對頭試驗證實，短程CSII、 MDI治療長期療效優(yōu)于OHA短期CSII強化治療并不顯著增加低血糖發(fā)生率，也不顯著增加體重,翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008,提 綱,不同干預方式間療效差異的探討,本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰島素組更多患者更早達到血糖控制目標改善胰島素分泌質(zhì)量程度不同胰島素組改善胰島素分泌質(zhì)量更好β細胞功能的保持

26、程度不同1年時胰島素組AIR保持更好,,胰島素帶來更加徹底的β細胞休息,其它文獻報道胰島素的抗炎作用胰島素的抗凋亡作用,不同干預方式間緩解率差異的探討,,胰島素的抗炎作用,誘導轉(zhuǎn)錄,胰島素,核因子κ B (NFκB),致炎因子,黏附因子,產(chǎn)生活性氧(ROS)的酶,ROS,IκB (an inhibitor of NκB),,,,,J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265,胰島素的

27、抗炎作用,*，P<0.05,J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265,胰島素的抗炎作用,早期胰島素干預促進肌肉中Glut4基因及蛋白的表達降低肝臟中PEPCK蛋白水平升高I?Ba蛋白降低NF?B p65 DNA結(jié)合活性降低肝臟及肌肉中編碼TNFa的mRNAs水平 降低肝臟中IL-1 β水平,畢艷 翁建平等 Acta Diabetol 2008; 45:167–178,,胰島素

28、的抗凋亡作用,IFN-γ,大鼠胰島素瘤細胞系INS-1,胰島素,,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,*,*,*,*和其他胰島素相比，P<0.05.,*,*,*,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,劑量依賴性抗凋亡作用,抑制核小體釋放的百分比％,nM,Biochem Biophys

29、 Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,,胰島素,胰島素受體,胰島素受體底物－2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol 3-kinase),PKB (phosphokinase B ),FKHR (forkheadin rhabdomyosarcoma) or FoxO1 (forkhead-O transcription factor 1),PDX1(pancre

30、atic duodenal homeobox gene 1)表達,結(jié)合,磷酸化,激活,失活,磷酸化,P,β細胞增殖,β細胞存活,Eur.J. Clin. Invest. 2004; 34:249–255.,細胞外,細胞內(nèi),胰島素的抗凋亡作用,Wistar GK-賦形劑 GK-格列本脲,GK-那格列奈 GK-胰島

31、素,Biochem J 2008; 412: 93-101.,,藥物治療6周后，分離大鼠胰腺B細胞培養(yǎng)，以22mM葡萄糖刺激，在電鏡下觀察分泌囊泡與細胞膜附著情況。Wistar大鼠，分泌囊泡附著在細胞膜上。GK大鼠，附著在細胞膜上的囊泡明顯減少。那格列奈或胰島素治療可部分改善分泌囊泡附著情況。格列本脲組無顯著改善。,結(jié)果以均數(shù)±標準誤表示**P<0.01，vs. 賦型劑組#P<0.01，那格列奈組vs.

32、格列本脲組各組N=6,Biochem J 2008; 412: 93-101.,胰島素從多方面保護b細胞功能,,,,,,,,,提 綱,總 結(jié),UKPDS十年隨訪研究顯示：早期強化血糖控制可維持減輕微血管并發(fā)癥的益處，還顯著減少心肌梗塞發(fā)生，降低全因死亡在疾病早期使用短程胰島素強化干預，可促進Β細胞修復，延緩病程進展；使用胰島素療效優(yōu)于OHA，且不顯著增加低血糖及體重增加的風險,強 化 降 糖,血糖良好控制,低血糖,依從性