臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,臨 床 血 脂 學(xué)與動脈粥樣硬化,,基 礎(chǔ) 篇,,,,【血脂組成成分】,血脂,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,,參與能量代謝,,,,,,,,參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸,,,,【脂蛋白】,,由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì), 不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn), 同時也不能直接進(jìn)入組織細(xì)胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個親

2、水性的球狀巨分子, 才能在血液中被運(yùn)輸, 并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。,,【脂蛋白】,,【脂蛋白和載脂蛋白】,,脂蛋白主要是由膽固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白質(zhì)組成, 絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成, 并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo), 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。 載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。在脂蛋白的代謝過程中, 有幾種酶也起很重

3、要的作用, 主要包括脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。,【載脂蛋白】,,,,【載脂蛋白】,【載脂蛋白】,【脂蛋白的組成】,,,,,,,,,,,,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直徑 (nm),5,10,,,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HDL3,,CM,,,,IDL,,,,Lp(a),CM殘粒,密度 (g/

4、ml),【脂蛋白的大小】,,,,,Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.,HDL,LDL,CM,VLDL, IDL,,> 30 nm,20–22 n

5、m,Potentially proinflammatory,,9–15 nm,Potentially anti- inflammatory,【脂蛋白的大小】,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TG,CE,FC,Apo,90~95%,50~65%,2~4%,8~14%,2~6%,12~16%,~1%,4~7%,1~2%,6~10%,80~1000nm,30~80nm,【富含TG的脂蛋白】,,,,,,,,,,CM,VLDL,,,,,PL

6、,,,,,,,,,,,,,,LDL,HDL,5~6%,22~26%,35~45%,6~15%,22~25%,~7%,10~20%,25%,~5%,~45%,20~25nm,8~13nm,【富含膽固醇的脂蛋白】,,,,,,TG,CE,FC,Apo,PL,,,,,,,,,,,,,,,,Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.,,,,,,,,,,,ApoB,,【 LDL的結(jié)構(gòu)】,,單層PL

7、和FC親水性外殼,TG和CE疏水性內(nèi)核,,,Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.,,,,,,,,,ApoA-II,,,,,ApoA-I,,,【 HDL的結(jié)構(gòu)】,單層PL和FC親水性外殼,TG和CE疏水性內(nèi)核,,,,Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.,組成分類,A-I HDL,A-I/A-II HDL,A-II H

8、DL,形狀分類,餅形,球形,大小分類,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,,【 HDL的亞分類】,,【脂蛋白】,【脂蛋白】,,,,【脂肪的貯存、動員和運(yùn)輸】,食物脂肪,,消化吸收,CM,,,,LP,FFA,,,,LP,,氧化利用,GLU,,動員,貯存,,脂 肪,外周組織,,,,,,,CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH,CH2-O-C-(CH2)14-CH3,O,,,CH2-O-C

9、-(CH2)16-CH3,O,,,O,,,glycerol,fatty acid (3),fatty acid (1),fatty acid (2),【TG的分子結(jié)構(gòu)】,,,,,+ 3H2O,,,R1COOH+ R2COOHR3COOH,LPL,甘油三酯,,LPL,FFA,甘油二酯,,LPL,甘油單酯,,LPL,甘油,FFA,FFA,,,,,,【TG的分解】,【脂肪酸的氧化】,,脂肪酸的活化,,脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn),,β-脂肪酸

10、氧化,,,,,【脂肪酸的活化】,R-C-OH + CoA-SH,,,O,,COSCoA合成酶,ATP,AMP+PPi,R-C-SCoA,,,O,脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基與CoA酯化成脂酰CoA的過程。,,,,,H-SCoA,肉堿,,,H-SCoA,肉堿,線粒體內(nèi)膜,細(xì)胞質(zhì),線粒體基質(zhì),【脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)】,肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I,肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶II,肉堿載體蛋白,肉堿分子結(jié)構(gòu),,【β-脂肪酸氧化】,,,,,,,,,,,,,,,,

11、FAD,FAD+H2,,,H2O,,CoASH,,NAD+,NAD++H+,,,重復(fù)循環(huán)……,,,,,,,,β-脂肪酸螺旋,,,肝細(xì)胞,,線粒體,【脂肪酸的氧化】,【脂肪酸的合成】,,乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運(yùn),,乙酰CoA的羧化,,脂肪酸鏈的合成,,,,【乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運(yùn)】,脂肪酸b-氧化,來源,丙酮酸氧化脫羧,氨基酸氧化,代謝過程都是在線粒體內(nèi)進(jìn)行的，而脂肪酸合成發(fā)生在線粒體外，因此產(chǎn)生的乙酰CoA必須轉(zhuǎn)移到線粒體外。乙酰CoA

12、不能直接穿過線粒體內(nèi)膜，它需要通過“檸檬酸穿梭”的方式才能從線粒體到達(dá)細(xì)胞質(zhì)。,,【乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運(yùn)】,,,,【乙酰CoA的檸檬酸穿梭】,檸檬酸,蘋果酸,草酰乙酸,丙酮酸,,,乙酰CoA,CoA,ATP,ADP+Pi,NAD+,NADH+H+,檸檬酸,蘋果酸,草酰乙酸,丙酮酸,,,CoA,乙酰CoA,ATP,ADP+Pi,NAD+,NADH+H+,CO2,,,CO2,,ADP+Pi,ATP,,,,線粒體內(nèi)膜,細(xì)胞質(zhì),線粒體基質(zhì),

13、,,,,【乙酰CoA 的羧化】,CH3-C-SCoA + HCO3- + H+,ATP,ADP+Pi,,,O,HOOC-CH2-C-SCoA,,,O,乙酰CoA羧化酶,,乙酰CoA,丙酰CoA,在脂肪酸的合成過程中，參入脂肪酸鏈的二碳單位的直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化產(chǎn)物 —— 丙二酸單酰CoA。,,①,②,③,④,⑤,⑥,脂肪酸合酶系統(tǒng)（FAS）是一個多酶復(fù)合體，它包含六種酶和一個輔助蛋白：① 乙酰Co

14、A-ACP轉(zhuǎn)移酶② 丙二酸單酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶③ b -酮脂酰-ACP合酶④ b -酮脂酰-ACP還原酶⑤ b -羥脂酰-ACP脫水酶⑥ 烯脂酰-ACP還原酶脂?；d體蛋白（ACP）中央巰基：ACP巰基 外圍巰基：b-酮脂酰-ACP合酶巰基,【脂肪酸合酶系統(tǒng)】,中央巰基,外圍巰基,,ACP,,,,,【ACP的分子結(jié)構(gòu)】,,,,多肽鏈,Ser側(cè)鏈,磷酸,泛 酸,巰基乙胺,4‘-磷酸泛酰巰基乙胺,,,,,,,ACP,

15、,,,,,,,,,,,,,①,②,③,④,⑤,⑥,ACP輔基猶如一個轉(zhuǎn)動的手臂，以其末端的巰基攜帶著脂?；来无D(zhuǎn)到各酶的活性中心，從而發(fā)生各種反應(yīng)。,【ACP的功能】,,,【脂肪酸鏈的合成】,,,,,,ACP,,,,,,,,,,乙酰CoA,,乙?；?,HSCoA,,丙酰CoA,丙?；?,乙?；?乙酰基,,乙?；?b-酮脂酰基,,CO2,NADPH,NADP+,b-羥脂?；?,H2O,反式-D2-烯脂酰基,NADPH,NADP+,,脂

16、?；?,脂酰CoA,FFA,,,HSCoA,HSCoA,,①,②,,HSCoA,③,⑤,④,⑥,,,,,,,【脂肪酸鏈的合成】,,,,,,,乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰CoA,丙酰CoA,C2,C2,C2,C2,C2,C2,C2,,,,,,,,,,CO2,CO2,,,,,,,,C2,C4,C6,C8,C10,C12,C14,,C16,【脂肪酸的合成】,細(xì)胞質(zhì),,,,,,,,,【膽固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA

17、,MVA,甲羥戊酸5-焦硫酸,異戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鯊烯,,,,,,,,,,,,,羊毛醇固醇,,,,,,,HMG-CoA還原酶,,【脂蛋白代謝】,,【脂蛋白外源性代謝】,,CM殘粒在肝臟的分解,,,,1,STEP,,,,2,STEP,,,,3,STEP,CM在十二指腸和空腸的粘膜細(xì)胞內(nèi)的合成,CM在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn),【CM代謝】,,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,,,,,,,,,,,,,,,ApoE-R,腸壁細(xì)胞,,,,,,,,,

18、,FC,HDL,CM,CM殘粒,LPL,,,,激活,,,,,,FFA,,,,【VLDL、IDL、LDL代謝】,,CM殘粒GLU脂肪動員肝臟合成,,CM殘粒LDL轉(zhuǎn)運(yùn)肝臟合成,,,,,,,LPL,CETP,,FFA,,,激活,,,VLDL-R,脂肪組織與肌肉,,,,,,B-RE-R,,,,,組裝,,,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,,,FFA,LPL,,,肝外細(xì)胞,,LDL-R,LDL-R,,【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)

19、(RCT)】,,膽固醇自肝外細(xì)胞（SMC、 Mф ）的移出,,HDL運(yùn)載的膽固醇的酯化和CE的轉(zhuǎn)運(yùn),,膽固醇在肝臟的代謝,,,,FC,,FC,oxysterols,LXR/RXR,ABCA1,,PPARs,,,A-I,,,,【FC從巨噬細(xì)胞中的流出】,n-HDL,Fibrates, TZDs,,New agents,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cell,Membrane,,Liver,,Peripheral,tissues,,VL

20、DL, IDL, LDL,,LDL,receptor,LCAT,CETP,,,FC,,CE,,CE,,TG,,TG,,CE,,HDL,,HDL,,Free cholesterol (FC),,Triglycerides,,Cholesterol esters,,CETP,,Cholesteryl ester transfer protein,,LCAT,,Lecithin cholesterol,acyltransferase,,,SR

21、-BI,【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)】,,,,A-I,,,,Liver,CE,CE,FC,LCAT,,,,FC,,Bile,SR-BI,,ABCA1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,,,,A-I,FC,CE,FC,【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)】,,,【HDL的亞型和RCT】,,大小分類,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)】,,,CE,,,FC,

22、,,積累,ACAT,CEH,Foam Cell,SMC Mф,,LCAT,,激活,,,,,,,CETP,SR-A,,氧化修飾,,,,,,CE,,,FC,ACAT,CEH,,LDL-R,,腎上腺皮質(zhì)性腺,,,,CE,,FC,ACAT,,,HDL-R,,BA,,,膽汁,,食物,,E-R,CM殘粒,LDL,IDL,VLDL,HDL,nHDL,卵磷脂,溶血性卵磷脂,,LDL-R,ABC1,,,,,,【脂蛋白代謝】,,,小腸,,LPL

23、,合成,,,,,E-R,,合 成,TG,,,HDL,TG水解,,TG水解,LPL,,VLDL-R,,,,,,TG水解,LPLHTGL,B-R,E-R,,,,,,SR-A,LDL-R,激活,,,CE,,CE,FC,,CE,FC,,,合,成,,LCAT,LCAT,,,①,②,③,④,⑤,⑥,⑦,⑧,,⑨,⑨,⑩,脂肪組織與肌肉,肝外細(xì)胞,,CE,⑥,HDL-R,,,【脂蛋白代謝】,食物中的脂質(zhì)有甘油三酯，膽固醇等，以TG

24、為主。TG經(jīng)胰脂肪酶水解后，經(jīng)腸道吸收于腸粘膜細(xì)胞內(nèi)再合成TG(外源性TG)，同時還有Ch、PL、ApoAⅣ、B48與之結(jié)合形成CM，進(jìn)入淋巴管由胸導(dǎo)管再送到血液(圖中①)。流入血液中的CM，從HDL接受ApoCⅡ、E及CE(圖中②)，各臟器毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL被ApoCⅡ活化水解CM(圖中③)，使之轉(zhuǎn)變成僅有ApoB48和ApoE為主的CM殘粒，被肝細(xì)胞的ApoB、E受體識別并攝取入肝細(xì)胞(圖中④)。CM在血液中半壽期為5-1

25、5分鐘，空腹時，血中一般無CM存在。,①,,【脂蛋白代謝】,體內(nèi)肝將糖及游離脂肪酸合成TG(內(nèi)源性TG)，再與Ch、ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等結(jié)合形成VLDL釋放入血中(圖中⑤)，血中VLDL再接受HDL上轉(zhuǎn)移的ApoCⅡ、E、CE(圖中⑥)又在各組織毛細(xì)血管壁的LPL作用下，使其核心的TG不斷水解(圖中⑦)，而后轉(zhuǎn)變成LDL或者VLDL殘粒，大部分被肝攝取，也可能被肝外攝取一小部分。血漿中VLDL很不均一，大顆粒的含TG高

26、者可迅速清除，僅10%左右轉(zhuǎn)變成LDL；小顆粒含TG少的VLDL清除較慢，40%轉(zhuǎn)變成VLDL殘粒。經(jīng)肝細(xì)胞的LDL受體攝取(圖中⑧)，一部分又經(jīng)LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供組織細(xì)胞利用，使其表面積縮小，并變成ApoB100為主的LDL。LDL一部分經(jīng)肝及肝外LDL受體識別攝取入肝內(nèi)(圖中⑨)；一部分氧化后經(jīng)肝及肝外組織清道夫受體識別入肝外組織細(xì)胞(圖中⑩)。,②,,【脂蛋白代謝】,HDL是肝(圖中⑾)和小腸(圖中⑿)合成的一

27、種脂蛋白，有從末梢組織運(yùn)送Ch到肝內(nèi)處理的生理功能。LCAT使卵磷脂的FFA轉(zhuǎn)移到Ch上催化進(jìn)行膽固醇酯化反應(yīng)，HDL是其最適底物。剛合成分泌的HDL為新生HDL，呈圓狀，含ApoE多，經(jīng)LCAT作用轉(zhuǎn)變成球狀HDL3。圖中⒀再轉(zhuǎn)變成HDL2(圖中⒁)。粘膜細(xì)胞也可合成一部分新生HDL(圖中⑩)，HDL還可將ApoCⅡ、ApoE、CE轉(zhuǎn)運(yùn)給CM (圖中②)及VLDL (圖中⑥) 。,③,,,【脂蛋白的生理功能】,LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外

28、組織細(xì)胞,HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,,,,,,【脂蛋白的臨床意義】,CM可能與AS有關(guān)。,VLDL水平升高是CHD的危險因子。,IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL, 具有更強(qiáng)的致AS作用。,HDL被認(rèn)為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因子。,【脂蛋白的臨床意義】,【載

29、脂蛋白】,【載脂蛋白的生理功能】,,臨 床 篇,,【高脂血癥的定義】,高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn), 嚴(yán)格說來應(yīng)稱為高脂蛋白血癥。近年來, 已逐漸認(rèn)識到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議采用脂質(zhì)異常血癥, 并認(rèn)為這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。,【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】,NCEP ATP III (2001)

30、,USA,Cleeman J I. JAMA,2001;285:2486-2497,【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】,高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997),中國,高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中華心血管病雜志： 1997,【高脂蛋白血癥分型】,高脂蛋白血癥分型(1970),WHO,,【高脂血癥臨床表現(xiàn)】,脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS, 產(chǎn)生CHD和周圍血管病等 家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓 TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動

31、脈上引起脂血癥眼底改變 純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎,,【原發(fā)性高脂血癥】,在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥。這是一類多因素所引起的疾病, 是環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。部分原發(fā)性高脂血癥的病因已明確。引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過多引起的超重, 其次包括生活方式如長時間

32、靜坐、吸煙等。已知可引起高脂血癥的基因異常包括: LDL受體突變, Apo B100缺陷, Apo E突變, LPL和Apo CII異常等。,【繼發(fā)性高脂血癥】,,繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常?？梢鹧叩某Ｒ娂膊∮屑谞钕俟δ軠p退癥、糖尿病、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病等。此外, 某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂

33、升高。,【家族性高脂血癥】,【影響脂蛋白代謝的因素】,,,【飲食對血脂的影響】,,飲食,成分,食量,TC,飽和FA,影響TG水平,,膽固醇攝入量從每日200mg/d增加為 400mg/d,可升高血膽固醇5mg/dL,飽和FA攝入量占總熱量的從7%增加為14%,TC增高大約20mg/dL, 其中多數(shù)為LDL-C,機(jī)制可能與肝臟膽固醇含量增加, LDL受體合成減少有關(guān),,,抑制CE在肝內(nèi)合成; 促進(jìn)無活性的非酯化TC轉(zhuǎn)入活性池; 促

34、進(jìn)調(diào)節(jié)性氧化類固醇形成; 降低細(xì)胞表面LDL受體活性; 降低LDL與LDL受體的親和性。,,【年齡、性別對血脂的影響】,人在出生時臍帶血中總膽固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均較低。6個月后上升較快，青春期前上升較緩慢，成年期男、女兩性血脂水平隨年齡增高而繼續(xù)增高，直到50~55歲。隨著年齡的增加, 體重也會增加。但是, 依年齡增加而伴隨的膽固醇升高并非全是體重增加所致。有人發(fā)現(xiàn)老年人的LDL受體活性減退, LDL分解代謝率降

35、低, 也是年齡效應(yīng)的原因。老年人LDL受體活性減退的機(jī)制尚不清楚, 可能是由于隨著年齡的增加, 膽汁酸合成減少, 使肝內(nèi)膽固醇含量增加, 進(jìn)一步抑制LDL受體的活性?，F(xiàn)有資料表明, 除體重因素外, 年齡本身可使血漿膽固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。在45～50歲前, 女性的血膽固醇低于男性, 隨后則會高于男性。這種絕經(jīng)后膽固醇水平升高很可能是由于體內(nèi)雌激素減少所致。已知在人類和動物,雌激素能增加LDL受體的活性。婦

36、女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L(20mg/dL)。,【膽固醇是CHD發(fā)病的最重要危險因素】,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】,,七國研究(Seven Countries Study),這是當(dāng)時規(guī)模最大和設(shè)計最嚴(yán)密的一項跨國流行病學(xué)研究，開創(chuàng)了多中心協(xié)作研究的先河，該項研究于1958年起由美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的Aucel Keys教授為首主持， 對美國、 荷蘭、芬蘭、希臘、日本、意大利與前南斯拉夫共七國16個隊列的12

37、763名40～59歲的男性進(jìn)行長達(dá)10年的調(diào)查, 結(jié)果表明人群中血漿總膽固醇水平對冠心病死亡率的影響十分顯著。,Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131,【膽固醇與CHD關(guān)系的重要流行病學(xué)研究】,,美國弗萊明漢心臟研究（Framingham Heart Study, FHS）,FHS對弗萊明漢全鎮(zhèn)28000居民中的30～60歲的5209名男女對象，每２年對有關(guān)心血管病的相關(guān)檢測項目復(fù)查一次。旨在

38、探討遺傳與環(huán)境因素對冠心病的影響以及它們之間的作用。通過30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達(dá)6.3mmol/L(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。,Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85,【膽固醇與CHD關(guān)系

39、的重要流行病學(xué)研究】,,多危險因素干預(yù)試驗(MRFIT),(MRFIT)對356222名男性進(jìn)行為期6年的研究, 結(jié)果表明冠心病死亡的危險隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進(jìn)行性增高。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險構(gòu)成一條連續(xù)的曲線。即使血總膽固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危險仍隨血總膽固醇水平上升而輕度增高；只是血總膽固醇超過5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病發(fā)生的危險隨總膽固醇的增高而更

40、為明顯。,Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823,【高脂血癥的國際流行病學(xué)研究】,,【高脂血癥的國內(nèi)流行病學(xué)研究】,北京和廣州工農(nóng)人群營養(yǎng)因素與血脂水平關(guān)系的研究 北京不同年齡組人群的血脂與脂蛋白水平的調(diào)查分析 高血壓患者的血脂、脂蛋白、載脂蛋白水平的研究 高血壓、冠心病、腦卒中一級預(yù)防研究 北京市首都鋼鐵公司男工冠心病危險因素前瞻性研究 長沙市中老年人的血脂水平的調(diào)查分析 新疆維、哈

41、、漢三民族血脂含量及有關(guān)影響因素的研究 關(guān)于人群血清膽固醇水平與膳食營養(yǎng)因素的研究 血清脂蛋白(a)的調(diào)查分析 國人載脂蛋白及其基因型的測定,,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】,北歐辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二級預(yù)防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進(jìn)行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗。隨機(jī)分

42、為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結(jié)果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時, 辛伐他汀治療組總的死亡危險性降低30%, 冠心病死亡的危險性降低42%。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383,,【降低膽固醇減

43、少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】,西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS),該項研究是觀察控制高膽固醇血癥對冠心病一級預(yù)防的效果。采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗方法, 對尚未確診冠心病而有多項危險因素的人群進(jìn)行研究。治療組接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均隨訪4.9年。結(jié)果是普伐他汀治療后血總膽固醇下降20％，LDL-C降低26％, HDL-C增加5%, 甘油三酯降低12%。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險

44、度相對減低31％，其中明確的冠心病死亡降低28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了22％。,Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:1301,,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】,膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(CARE),該研究是為了評估對于血漿膽固醇水平并無明顯升高的冠心病患者應(yīng)用普伐他汀進(jìn)行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發(fā)生率。研究對象為415

45、9例(男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲, 總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C為3.0~4.5mmol/L(115~170mg/dL), 采用隨機(jī)雙盲安慰劑對照的試驗方法。隨訪時間為5年(中位數(shù)4.62年)。結(jié)果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低28%, 總膽固醇降低20%, 而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%; 治療組的冠心

46、病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對照組降低24%, 腦血管意外事件減少31%, 而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無顯著性差異。,Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001,,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】,普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)(LIPID),評估普伐他汀在膽固醇水平不同的心血管疾病患者中預(yù)防心血管疾病發(fā)作和死亡的作用。研究對象為9014例(男性7458例, 女性1

47、556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史), 年齡31~75歲, 總膽固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL), 甘油三酯<5.0mmol/L(445mg/dL)。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗方法。治療組(4512例)給予普伐他汀40mg/天, 隨訪時間中位值為6.1年。結(jié)果表明普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低25%, 總膽固醇降低 18%, 而HDL-C則升高5%, 甘油三酯降

48、低11%。治療組的冠心病死亡率較對照組降低24%(P<0.001), 各種原因死亡的危險性降低22%, 腦血管意外事件減少19%。而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率在兩組間無顯著性差異。,The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（LIPID）study group. N Engl J Med,1998,339:1349,,【降低膽固醇減少CHD發(fā)病

49、率和死亡率的循證醫(yī)學(xué)研究】,空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS),冠心病一級預(yù)防研究，對非冠心病患者且血漿膽固醇水平不升高或輕度升高者進(jìn)行降脂治療觀察。研究對象為相對較少冠心病危險因素及相對較正常血脂水平（平均LDL-C3.9mmol/L, HDL-C0.9mmol/L, TC5.8mmol/L）者6605名;治療：洛伐他汀20 mg/d；LDL-C控制不滿意，洛伐他汀40 mg/d, 使LDL-C＜2.

50、8mmol/L，隨訪5.2年。普伐他汀治療組LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，對照組血脂水平無明顯變化。治療組首次冠脈事件的發(fā)生率較對照組下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率分別下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。,Doans J R. et al. JAMA, 1998;279:1615,,洛杉磯退伍軍人研究(Los Angeles Veterans Study, L

51、AVS),奧斯陸一級預(yù)防試驗(Oslo Primary Prevention Trial),多危險因素干預(yù)試驗(MRFIT),歐洲協(xié)作研究(The European Collaborative Trial),飲食與再梗死試驗(DART),手術(shù)控制高脂血癥試驗(POSCH),血脂研究臨床中心與CHD一級預(yù)防試驗(Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial)

52、(LRC-CPPT),冠心病干預(yù)研究(Coronary InterventionsStudy, CIS),降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之一(Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-I),降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之二(Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-II),圣托馬斯粥樣硬化消退研究(St Thomas

53、' Atherosclerosis Regression Study, STARS),冠心病藥物治療方案(coronary Drug Project, CDP),家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS),監(jiān)測動脈粥樣硬化消退研究(MARS),無癥狀性頸動脈斑塊研究(ACAPS),老年人降膽固醇計劃(CRISP),加拿大冠狀動脈粥樣硬化干預(yù)試驗(CCAIT),空軍得州克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/Tex

54、CAPS),北歐辛伐他汀生存研究(4S),多中心抗動脈粥樣瘤研究(MAAS),普伐他汀對冠心病患者冠狀動脈粥樣病變消退影響的研究(REGRESS),Kuopio動脈粥樣硬化預(yù)防研究(KAPS),西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS),普伐他汀限制冠狀動脈粥樣硬化I(PLAC I),普伐他汀限制冠脈粥樣硬化研究II(PLAC-II),膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(CARE),普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)(LIPID)

55、,世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗(WHO Cooperative Trial),赫爾辛基心臟研究(Helsinki Heart Study, HHS),吉非羅齊冠心病冠脈造影試驗(LOCAT),苯扎貝特對年青男性心肌梗死后冠心病進(jìn)展影響研究(BECAIT),,,【高脂血癥的國際大規(guī)模臨床研究】,,,,,,從六十年代起,一系列的降低血漿總膽固醇(TC)水平以期減低冠心病(CHD)發(fā)生率和死亡率的大規(guī)模臨床干預(yù)試驗，為臨床血脂的研究和CHD的

56、防治，積累了科學(xué)的依據(jù)和豐富的經(jīng)驗，為使CHD發(fā)生率與死亡率的下降作出了卓越的貢獻(xiàn)。,【動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理】,,脂源性學(xué)說,,,,,,內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說,受體缺失學(xué)說,細(xì)胞因子學(xué)說,氧化學(xué)說,癌基因?qū)W說,【動脈粥樣硬化研究領(lǐng)域的學(xué)者】,Daniel Steinberg,Russell Ross,Peter Libby,,【動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理】,在易損部位內(nèi)膜血漿脂蛋白的內(nèi)流和聚集； 局部內(nèi)膜單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞修復(fù)； 在內(nèi)膜通過

57、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞而形成一系列的活性氧或自由基團(tuán)； 內(nèi)膜脂蛋白通過活性氧形成氧化修飾，產(chǎn)生一系列氧化修飾脂蛋白，例如Ox-LDL、Ox-Lp（a）； 通過非下調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體或多種受體攝取氧化修飾的脂蛋白而形成泡沫細(xì)胞； 泡沫細(xì)胞壞死最可能是由于氧化修飾的LDL的細(xì)胞毒作用； 平滑肌細(xì)胞移至動脈內(nèi)膜并增殖，PDGF被認(rèn)為起著化學(xué)吸引的作用。纖維母細(xì)胞生長因子可能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖； 斑塊破裂主要在巨噬細(xì)胞最密集

58、部位。通過巨噬細(xì)胞釋放的蛋白水解酶可激發(fā)斑塊破裂，最終導(dǎo)致附壁的阻塞性血栓形成； 自身免疫炎癥可能是由于Ox-LDL頂端表皮的抗原性所致。,,【正常的動脈血管內(nèi)皮】,,【動脈壁的結(jié)構(gòu)】,單核細(xì)胞,T細(xì)胞,內(nèi)膜基底,內(nèi)膜,平滑肌細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,,,巨噬細(xì)胞,,,【ICAM-1和VCAM-1】,內(nèi)皮細(xì)胞可合成與分泌粘附分子，如細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管粘附分子-1（VCAM-1）。ICAM-1和白細(xì)胞表面β2整合素結(jié)合，主

59、要促進(jìn)白細(xì)胞和EC間的粘連，而VCAM-1主要介導(dǎo)單核細(xì)胞和EC間的粘連。對家兔大動脈內(nèi)皮的研究發(fā)現(xiàn)，致動脈粥樣硬化飲食能夠迅速誘導(dǎo)VCAM-1的動脈內(nèi)皮的表達(dá)。,Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204.,,Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204.,3 weeks on atherogenic diet,,【VCAM-1在家

60、兔動脈內(nèi)皮的表達(dá)】,,Mono,T,B,PMN,【炎性細(xì)胞在動脈內(nèi)皮的粘附】,,【Monocyte對EC穿越】,Monocyte,MCP-1,,,Endothelium,SMC,,【單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)】,單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞向血管壁的遷移以及與內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的粘附是AS形成的早期反應(yīng)，這一過程受多種因素的影響，其中最重要的是單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白介素-8（IL-8），它們分別對單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有很強(qiáng)

61、的趨化活性。 MCP-1可能由動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并受血管壁形成的環(huán)形張力（cyclic stretch;CS）、氧化修飾的LDL（Ox-LDL）等多種因素調(diào)控。,Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.,【 MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】,Gu L et al. Mol Cell 1998;2:275-281.,,,,LDL-R –/–MCP-

62、1 +/+,LDL-R –/–MCP-1 –/–,,Gu L et al. Mol Cell 1998;2:275-281.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,Oil Red Staining% Aortic Surface Stained,Time on Diet:,,,,,12 – 14 weeks,+/+,-/-,**,*,+/+,-/-,20 – 25 weeks,*P = 0.00

63、1 compared to +/+**p = 0.005 compared to +/+,,,,,【 MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】,,【巨噬細(xì)胞的激活與增殖】,M-CSF,MCP-1,VCAM-1,,【巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)】,在AS形成過程中，EC、SMC、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可合成、釋放PDGF、FGF、M-CSF、EF-1和AngII等多種細(xì)胞因子，參與細(xì)胞粘附、遷移、分泌、增殖等過程，在此過

64、程中SS和CS能促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)。其中M-CSF負(fù)責(zé)巨噬細(xì)胞的激活、分泌、增殖、聚集和趨化作用。,,M-CSF,,【M-CSF在家兔粥樣硬化動脈內(nèi)皮的表達(dá)】,Smith JD et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:8264-8268.Qiao JH et al. Am J Pathol 1997;150:1687-1699.,【 M-CSF的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】,Raja

65、vashisth T et al. J Clin Invest 1998;101:2702-2710.,,,,,+/+,op/+,op/op,,,,,,,,Lumen,LipidCore,Fibrous cap,Shoulder,,,Intima,Media,Elasticlaminæ,Internal,External,,,,,【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,

66、,Media,–T lymphocyte,– Macrophagefoam cell (tissue factor+),– “Activated” intimal SMC,–Normal medial SMC,,,,Fibrouscap,Intima,Lipidcore,Lumen,【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,,纖維帽脂質(zhì)內(nèi)核,,,【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,【動脈粥樣硬化SMC和M?中膠原纖維的表達(dá) 】,,Galis

67、ZS et al. J Clin Invest 1994;94:2493-2503.,,【動脈粥樣硬化斑塊形成 】,【動脈粥樣硬化血栓形成 】,,【動脈粥樣硬化血栓形成 】,,,↙,↙,↙,對照組,高脂組,治療組,【主動脈壁 (Weigert 染色×10) 】,【泡沫細(xì)胞 】,Moreno PR, et al. Circulation 2002;105:923-927,Lipid,Fibrotic,Thin Cap,Thic

68、k Cap,Macrophages,No Macrophages,,,,,,,【粥樣斑塊 】,【ox-LDL在動脈粥樣硬化形成中的作用 】,,,,,LDL,LDL,內(nèi)皮細(xì)胞,管腔,單核細(xì)胞,,,,,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,,內(nèi)膜,氧化修飾LDL,,PDGFFGFM-CSFEF-1,細(xì)胞增殖、退化,,,,,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,,,穿越,,VCAM-1ICAM-1,

69、,粘附,,,,SR-A,【ox-LDL在動脈粥樣硬化形成中的作用 】,【動脈粥樣硬化的形成】,,【ox-LDL引起動脈粥樣硬化的機(jī)理】,沉積在動脈粥樣斑塊上的脂質(zhì)是來源于血漿中低密度脂蛋白(LDL)。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關(guān): 一是依靠內(nèi)皮細(xì)胞(和血管壁內(nèi)的其他細(xì)胞)膜上的特異性受體進(jìn)行的主動攝取; 二是經(jīng)過非受體途徑被動性進(jìn)入, 如在嚴(yán)重內(nèi)皮損傷時。 血管壁內(nèi)和動脈粥樣硬化損傷處的所有主要細(xì)胞都能氧化LDL,