動脈粥樣硬化的診斷與治療

1、動脈粥樣硬化的診斷與治療,,,,,,,動脈粥樣硬化（atherosclerosis）,定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是指動脈某些部位的內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積，同時有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動脈硬化性斑塊，斑塊部位的動脈壁增厚、變硬，斑塊內(nèi)部組織壞死后與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)，故稱粥樣硬化。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型,動脈硬化的共同特點,動脈發(fā)生非炎癥性、退行

2、性和增生性的病變，導(dǎo)致管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小。,病因,病因尚未完全明了多個遺傳和環(huán)境因素相互作用有相關(guān)性但未必一定具有直接的因果關(guān)系,病因,多因素共同作用：遺傳為基礎(chǔ)危險因素（risk factor）：年齡（男性>45歲女性>50歲）、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙次要危險因素：肥胖、活動少、高熱量和高脂飲食、CHD家族史、性格急躁；同型半胱胺酸增高、血中纖維蛋白原及一些凝血因子增高；病毒

3、、衣原體感染等。,動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認(rèn)識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。,動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生,年齡,頸動脈斑塊面積（cm2）,Spence JD, et al. S

4、troke 2002;33;2916-2922.,定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質(zhì)進入動脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成粥樣斑塊，導(dǎo)致動脈增厚、變硬。動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細(xì)動脈硬化和動脈中膜鈣化。,一、概述,AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。 AS主要累及大中動脈，基本病變是動脈內(nèi)膜

5、的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。 我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢： 1、年齡差異 —多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。 2、性別差異 — 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險因素。,（一）病因：1．血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、

6、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。,（1）膽固醇（簡寫為Ch），約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細(xì)胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 ?。?）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為TG），約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。 　　（3）磷脂（簡寫為PL），約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷

7、脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%～80%是卵磷脂。 　　（4）游離脂肪酸（簡寫FFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%～10%，它是機體能量的主要來源。,（一）病因：1．血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4種。

8、 CM、VLDL、LDL 促進動脈粥樣硬化的發(fā)生 HDL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉(zhuǎn)運膽固醇至肝而被清除 (2)防止 LDL氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使VLDL以殘體的形式被清除,高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。,（一）病因：2．高血壓 高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，

9、且早而嚴(yán)重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。 3．吸煙 吸煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動吸煙也是危險因素。4．某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使LDL升高有關(guān)。5．遺傳因素 冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200種基因可能對脂質(zhì)的攝取

10、、代謝、排泄產(chǎn)生影響。 HDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。,脂質(zhì)浸潤學(xué)說血小板聚集和血栓形成學(xué)說平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學(xué)說Hypothesis for mechanism of atherosclerosis,近年來，許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，認(rèn)為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維

11、增生性反應(yīng)的結(jié)果。,動脈粥樣硬化的發(fā)病機制Mechanism of atherosclerosis,Daniel Steinberg,Russell Ross,Peter Libby,University of California, USA脂質(zhì)浸潤學(xué)說LIPID HYPOTHESIS,University of Washington,USA損傷反應(yīng)學(xué)說RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESIS,Harvard

12、 Medical School, USA炎癥學(xué)說INFLAMMATION HYPOTHESIS,動脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）①動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積②平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生③斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì),正常動脈壁結(jié)構(gòu),大型彈力型動脈 中型肌彈力動脈,平滑肌細(xì)胞,單核細(xì)胞,,血液,內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)膜,中膜,動脈外膜,內(nèi)彈力膜,,,,LDL,LDL,LDL沉積于動脈內(nèi)膜下,Stei

13、nberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內(nèi)皮進入內(nèi)膜。,LDL沉積于動脈內(nèi)膜下,幾個關(guān)鍵點 內(nèi)皮細(xì)胞通透性 顆粒直徑 50- 80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：（1）內(nèi)皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度（2）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快動脈內(nèi)皮下LDL等

14、脂質(zhì)顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件,,,,,LDL,LDL,LDL的修飾,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,修飾的LDL,,,過多沉積的的LDL脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除。內(nèi)皮下的LDL首先需要進行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運行的LDL，方便巨噬細(xì)胞的識別。,,LDL的修飾,LDL氧化,巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞,髓過氧化酶

15、脂氧化酶還原型輔酶 II氧化酶（NADPH ）,,,可被巨噬細(xì)胞SR-AI受體識別并清除,,,,內(nèi)皮,血管腔,,E-選擇素,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.,單核細(xì)胞粘附至血管,內(nèi)膜,VCAM-1（細(xì)胞粘附分子-1）ICAM-1（細(xì)胞間黏附分子-1）,沾附,,,,,,單核細(xì)胞,滾動,,,,,,,修飾的LDL,,,,,黏附分子,正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制細(xì)胞黏附的能力。但是LDL顆粒

16、蓄積的部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中的單核細(xì)胞遷移至病灶部位清除沉積的LDL。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達的血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上,單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)膜,,,,內(nèi)皮,血管腔,,,MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1

17、992;3:335-343.,單核細(xì)胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下,內(nèi)膜,,沾附,,,,,,單核細(xì)胞,滾動,,,,,,,,遷移,修飾的LDL,,,,趨化因子,固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號以便準(zhǔn)確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙 進入內(nèi)皮下并游至病灶部位,單核細(xì)胞遷移至血管內(nèi)膜下,,,,,LDL,LDL,單核

18、細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,單核細(xì)胞,,,,,修飾的LDL,,,修飾的LDL促進單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,,,,OX-LDL,,,,,,,Native LDL,ox-LDL,,,,,結(jié)合慢,結(jié)合快,LDL-R,SR-A,表達減少功能下調(diào),表達增加功能上調(diào),巨噬細(xì)胞,Daniel S, et al. Nature Medi

19、cine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬細(xì)胞的保護性吞噬作用,,,,,,LDL,LDL,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,,,,,巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞吞噬修飾的LDL顆粒,,泡沫細(xì)胞,,,內(nèi)膜,,,OX-LDL,巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞,,,,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,,,,

20、巨噬細(xì)胞中膽固醇的轉(zhuǎn)運,,內(nèi)膜,HDL 轉(zhuǎn)運膽固醇至內(nèi)膜外,,,,泡沫細(xì)胞,,,,HDL有抑制泡沫細(xì)胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多，超過HDL轉(zhuǎn)運能力，則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細(xì)胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。,動脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)

21、皮下聚集的大量泡沫細(xì)胞,,,,內(nèi)皮,管腔,單核細(xì)胞,,,,巨噬細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖,泡沫細(xì)胞,,內(nèi)膜,,,趨化因子生長因子(PDGF/FGF/TGF-à）,,,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,,,,,,,中膜,,,,,,,,,,一旦巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)變成泡沫細(xì)胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞以及血管內(nèi)皮損傷部位，會產(chǎn)生細(xì)胞因子,以及各種生長因子，導(dǎo)致平滑肌

22、細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖。,PDGF-血小板衍生生長因子是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。,,平滑肌細(xì)胞分化和合成,,細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白多糖彈力蛋白,巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞不僅產(chǎn)生細(xì)胞因子, 生長因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜遷移到內(nèi)膜，同時導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖及死亡，并產(chǎn)生構(gòu)成動脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細(xì)胞外基質(zhì)（膠原纖維、彈力纖維）。,纖維帽基質(zhì)的合成與降解,,Libby P. Circulation 1995;91:2844-

23、2850.,,,,,,,,,,+,,,,,+,+,+,+,+,–,,,,,,,合成,降解,脂核,TNF-?MCP-1M-CSF,纖維帽,IFN-?,CD-40L,基質(zhì)降解酶 膠原酶 金屬蛋白酶 彈性蛋白酶,巨噬細(xì)胞,T-淋巴細(xì)胞,氨基酸,,膠原,彈力纖維,膠原纖維和彈力纖維,如果平滑肌細(xì)胞死亡大于增殖，基質(zhì)的分解大于合成，纖維帽的脆性變大，易于破裂，導(dǎo)致不穩(wěn)定的血栓事件,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程,血管內(nèi)皮,單核細(xì)胞,

24、清道夫受體,泡沫細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞有絲分裂,細(xì)胞粘附分子,巨噬細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞遷移,平滑肌細(xì)胞增殖,細(xì)胞凋亡,內(nèi)彈力膜,1期 初始病變 2期 脂質(zhì)條紋期 3期 粥樣斑塊前期 4期 粥樣斑塊期 5期 纖維斑塊期 6期 復(fù)雜病變期,冠脈造影,患者，男，50歲,目標(biāo)要求,掌握：動脈粥樣硬化的病因、分型及防治措施。冠心病的分型、發(fā)病機制。穩(wěn)定型心絞痛的臨床表現(xiàn)、心電圖變化、診斷依據(jù)、鑒別診斷和治療。急性冠脈綜合征分型、臨床表現(xiàn)、心電圖變化

25、、診斷依據(jù)、鑒別診斷和治療。急性ST段抬高型心肌梗死的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、心電圖、心肌壞死標(biāo)記物變化、診斷、鑒別診斷和治療措施。了解：動脈粥樣硬化發(fā)病機制。急性冠脈綜合征的預(yù)后及預(yù)防。急性ST段抬高型心肌梗死的病因、發(fā)病機制、介入治療、預(yù)后及預(yù)防。,發(fā)病機制,脂肪浸潤學(xué)說：LDL和VLDL特別是氧化修飾的LDL，經(jīng)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞裂隙→中膜，平滑肌細(xì)胞增殖、吞噬脂質(zhì)→泡沫細(xì)胞，脂蛋白又降解而釋出各種脂質(zhì)，刺激纖維組織增生

26、，共同構(gòu)成粥樣斑塊血小板聚集和血栓形成學(xué)說：粥樣斑塊實際上是機化了的血栓，并非真正的粥樣斑塊內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說：各種危險因素?fù)p傷內(nèi)膜→炎癥反應(yīng)→動脈粥樣硬化斑塊形成,動脈粥樣硬化的病變特點,粥樣硬化斑塊的分布多在近側(cè)段，且在分支口處較重；早期，斑塊分散，呈節(jié)段性分布，隨著疾病的進展，相鄰的斑塊可互相融合。在橫切面上斑塊多呈新月形，管腔呈不同程度的狹窄。有時可并發(fā)血栓形成，使管腔完全阻塞,動脈粥樣硬化的病變特點,動脈粥樣硬化時先后出現(xiàn)脂

27、質(zhì)條紋、纖維斑塊和復(fù)合病變3種類型的變化。脂質(zhì)條紋病變?yōu)樵缙诘牟∽兝w維斑塊病變?yōu)檫M行性動脈粥樣硬化最具特征性的病變復(fù)合病變是由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成,脂質(zhì)條紋病變,早期病變、局限于內(nèi)膜,纖維斑塊病變：AS 最具特征性病變,纖維帽（外），脂質(zhì)池（內(nèi)）,復(fù)合病變,纖維斑塊出血、壞死、潰瘍、鈣化、附壁血栓,動脈硬化,正常動脈,鈣化,纖維化,粥樣硬化,,49,,,,,,泡沫細(xì)胞,脂質(zhì)條紋,中間階段損傷,動

28、脈粥樣硬化,纖維斑塊,復(fù)合病變破裂,,從十幾歲開始,從30歲開始,從40歲開始,動脈粥樣硬化的進程,,,,,,主要為脂肪積聚,平滑肌細(xì)胞和膠原增生,栓塞 出血,內(nèi)皮功能不全,穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊,中層平滑肌細(xì)胞(收縮型),51,斑塊破裂、血栓形成并擴展進入管腔,,,→,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,外膜,,,,,,,,,,,,,lipid core,,,,,,,,,脂核,血栓,不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,外膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,動脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進展性過程,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破潰/裂隙和血栓形成,,,,心肌梗死,缺血性中風(fēng)/TIA,嚴(yán)重的下肢缺血,,,,臨床無癥狀,,

30、,心血管死亡,,,年齡增長,穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行,,,,,,,不穩(wěn)定性心絞痛,}ACS,*ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過性腦缺血發(fā)作,,缺血性腎病缺血性腸病,不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊,分期和分類,1.無癥狀期或稱亞臨床期2.缺血期3.壞死期4.纖維化期,臨床表現(xiàn),一般表現(xiàn)主動脈粥樣硬化 主動脈瘤 腹主動脈瘤 胸主動脈瘤冠狀動脈粥樣硬化顱腦動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化腸

31、系膜動脈粥樣硬化四肢動脈粥樣硬化,,,患者平時高血壓控制差，今天突發(fā)腹部疼痛，速來我院血管外科就診。給你硝普鈉降壓，CTA等檢查,動脈粥樣硬化的防治,預(yù)防主要在預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展1.一般措施2.調(diào)節(jié)血脂藥：降膽固醇和甘油三脂為主3.抗血小板藥物4.擴血管藥物,動脈粥樣硬化的防治,綜合防治措施1.防發(fā)?。杭匆患夘A(yù)防，控制多種危險因素，預(yù)防或減少發(fā)?。?.防事件：預(yù)防AMI和心腦血管事件3.防后果：綠色通道以挽救心