風險管理及風險評估工具

1、,風險管理及風險評估工具——在藥品生命周期的應用,風險概述,1、質(zhì)量風險管理的原則與理念,,,風險概述,風險溝通,風險管理工具,2、風險管理的流程,風險概述,2.1、風險啟動,2.2、風險評估方式,啟動風險：質(zhì)量風險管理廣泛應用于GMP管理的各個領(lǐng)域，在任何異常和變化的條件下均可啟動風險。,針對具體對象成立風險評估小組，按質(zhì)量風險評估管理規(guī)程執(zhí)行。,SOP、各種記錄加入風險評估相關(guān)內(nèi)容，實時進行評估,風險概述,2.3、風險評估-風險識

2、別（風險確認）,,風險概述,2.4、風險評估-風險分析,風險概述,2.5、風險評估-風險評價,A、風險評價可采用定性的方式也可采用定量的方式進行。B、評價風險的三個參數(shù)：概率（P）、嚴重性(S)、可預測性(D)。風險等級（R)：嚴重性和可能性結(jié)合在一起來評價風險等級。公式：R=P×S確定風險優(yōu)先性：將風險級別(R)和可檢測性合并在一起來確定風險優(yōu)先性。 定性評級公式：RPR(風險優(yōu)先等級）=P×S&#

3、215;D 等量評級公式：RPN(風險優(yōu)先數(shù)量等級）=P×S×D舉列：風險評估舉列.docx需要注意的是：A、定性的評價是根據(jù)評估小組成員的經(jīng)驗綜和內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，并被時間證明行之有效。B、定量的評價是根據(jù)歷史數(shù)據(jù)和技術(shù)分析等得出。C、定量的評價比定性的評價更具有說服力，更準確。,風險概述,2.6、風險評估-風險控制,風險概述,2.6、風險評估-風險控制風險接受,QRM:質(zhì)量風險管理,風險概述

4、,2.3、風險輸出（風險管理結(jié)果）,記錄質(zhì)量風險的結(jié)果。,,對風險的結(jié)果進行溝通。,風險溝通確保風險管理過程中將適當?shù)男畔⑾蝻L險關(guān)系人報告。,溝通方式分為正式的溝通和非正式的溝通。,風險溝通方式，需要視風險管理程度和風險評估流程中的環(huán)節(jié)而定,,風險溝通能夠促進風險管理的實施，使各方面掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進整改措施及其效果,A,B,C,D,風險概述,2.4、風險審核,風險概述,3、質(zhì)量風險管理在藥品生命周期中的應用,產(chǎn)品

5、退市,商業(yè)生產(chǎn),技術(shù)轉(zhuǎn)移,制藥開發(fā),質(zhì)量風險管理,CQA&CPP評估,,需要開展的工作,技術(shù)轉(zhuǎn)移風險評估多品種共線風險評估實驗室系統(tǒng)風險評估,高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風險評估GMP設(shè)計審核,計算機化系統(tǒng)風險評估,系統(tǒng)影響性評估部件關(guān)鍵性評估,清潔驗證風險評估工藝驗證風險評估,運輸驗證風險評估,質(zhì)量體系運行風險評估偏差自檢投訴召回再驗證與再確認風險評估,產(chǎn)品退市風險評估,風險概述,4、風險管理工具,4.1、風險

6、管理工具選用原則A、沒有一個工具是萬能的。B、是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風險復雜性。C、必須根據(jù)目的選用工具。,4.2、例舉A、風險評估工具在風險評估各階段的適用性,風險概述,B、風險類型與應用工具的選擇,風險概述,C、常用工具應用示例,風險概述,C、常用工具應用示例,1、質(zhì)量源于設(shè)計(QBD）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA）及關(guān)鍵（CPP）評估,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,1.2、CQA及CP

7、P定義,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,1.3、CQA評估,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,1.4、關(guān)鍵（CPP）評估,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,1.4、關(guān)鍵（CPP）評估,&&&&&總結(jié)：1、CPP通過參數(shù)的寬窄和難易控制程度來進行判定。 2、關(guān)鍵的重要的參數(shù)屬于CPP。 3、影響CQA的一定是CPP。,質(zhì)量工具在藥品生命周期中

8、的應用,1.5、列舉,（1）操作單元,（2）風險識別-CQA,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,（3）風險識別-CPP,（4-1）風險識別的矩陣（體現(xiàn)在書面的第一步）,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,（4-2）風險分析的矩陣（體現(xiàn)在書面的第二步）,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,（4-3）風險評價的矩陣（體現(xiàn)在書面的第三步）,,從概率（P）、嚴重性(S)、可預測性(D)來評價,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,2、基于ISPEC&Q

9、的系統(tǒng)影響性評估（SIA）,,判斷哪些系統(tǒng)要進行驗證/確認t,支持變更和偏差的評估，如變更和偏差涉及到直接影響系統(tǒng)，應進行調(diào)試與確認,,為什么要進行SIA,2.1、系統(tǒng)的定義：具有某種特定操作功能的一組工程組件（包含但不限于管道、儀表、設(shè)備、設(shè)施、計算機硬件、計算機軟件。,2.1、系統(tǒng)分類,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,2.1、系統(tǒng)邊界,在系統(tǒng)邊界周圍劃分。明確哪些屬于該系統(tǒng)，哪些不屬于該系統(tǒng),,,,1,根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計的目的和范圍，

10、將對其具有直接影響的部件歸入最適宜的系統(tǒng)中。根據(jù)部件、閥門、管道功能呢進行系統(tǒng)的界定,在PID圖上用不同顏色的熒光筆畫出不同系統(tǒng)的范圍，并在空白處標出這些系統(tǒng)的名稱、編號、劃分日期。,,2,,系統(tǒng)范圍界定時使用“云”狀圖形。,,3,,,,2.2、系統(tǒng)界定,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,2.3、質(zhì)料準備,,變更控制： 用于支持變更流程，并幫助確定導致影響性發(fā)生變化的因素.,版本要求：用于評估的文件和圖紙應該已由QA進行了簽批的現(xiàn)行版本

11、。,工程文件：用于明確系統(tǒng)數(shù)量和各系統(tǒng)范圍的界定信息,1,2,3,資料需求單,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,2.4、SIA執(zhí)行流程,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,2.5、SIA評估-9個問題,2.6、SIA評估判定依據(jù),1、問題1-8中任意一個回答為是的為直接影響系統(tǒng)。2、問題1-8中任意回答均為否，第9個問題回答為是為間接影響系統(tǒng)。3、1-9均回答否為無影響系統(tǒng)。,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,3、基于ISPEC&Q

12、的系統(tǒng)影響性評估（CCA）,,3.1為什么進行CCA,,5、為變更、偏差評估的支持性活動,3、可有效的確認——確認工作的范圍，從而對關(guān)鍵性部件進行調(diào)試和確認。4、規(guī)定出了驗證/確認過程中所需進行的活動、操作過程中的建議措施等。,1、評估直接影響系統(tǒng)中各部件的關(guān)鍵程度。2、對判定為關(guān)鍵性的部件進行風險評估用于確定出所有的潛在危險及其對產(chǎn)品的影響,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,3.2、評估小組的準備,任何風險評估前均應當有風險評估小組

13、，評估小組人員包含但不限于：系統(tǒng)使用部門/生產(chǎn)部門人員、項目人員、工程人員、自控部門人員、驗證人員、QA人員……,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,3.3、資料準備-資料需求清單,,,,,,,工藝注冊文件,供應商合同技術(shù)資料,URS,P&ID(管道&儀表流程圖,設(shè)備設(shè)計文件：功能說明、部件清單,資料,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,3.4、CCA執(zhí)行流程,確定部件/功能,部件關(guān)鍵性評估,關(guān)鍵部件,風險評估,進一步控制

14、措施,接受風險,,,,,,,,,,非關(guān)鍵部件,調(diào)試,采取當前措施,采取當前措施,否,再次評估風險優(yōu)先性中,風險優(yōu)先性高或中,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,3.5、CCA評估-7個問題,1) 系統(tǒng)成分是用來證明與注冊工藝的一致性?2） 對系統(tǒng)成分正常的操作和控制都對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響?3） 系統(tǒng)成分失誤或者警報對產(chǎn)品質(zhì)量或有效性有直接影響?4） 系統(tǒng)成分信息被記錄，并作為批記錄，批放行或 GMP 相關(guān)文件的一部分5） 系統(tǒng)成

15、分與產(chǎn)品或產(chǎn)品組分有直接接觸?6） 系統(tǒng)成分控制關(guān)鍵工藝元素，這些工藝元素可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，并且與控制系統(tǒng)性能相關(guān)?7） 系統(tǒng)成分用來創(chuàng)建或保持系統(tǒng)的關(guān)鍵狀態(tài)?,3.6、CCA評估判定依據(jù),1、7個問題逐一回答，其中有一個為是則表示為關(guān)鍵的部件。關(guān)鍵部件需繼續(xù)進行評估。2、關(guān)鍵部件進行評估應在評估表中例舉：關(guān)鍵部件名稱、說明、失效事件、最差情況影響（舉例見下一頁）。評估方法同WORD示例）。,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,質(zhì)

16、量工具在藥品生命周期中的應用,3.7、CCA的風險控制,,需要編寫SOP的內(nèi)容,,需要增加技術(shù)規(guī)格的信息,,需要進行確認/驗證的內(nèi)容,,其他如培訓,,需要進行設(shè)計變更的內(nèi)容,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,4、基于ISPEGAMP5的計算機化系統(tǒng)評估,A、清晰界定系統(tǒng)，避免系統(tǒng)的遺漏或被忽略。B、識別計算計機化系統(tǒng)的總體風險。C、界定對計算機化系統(tǒng)驗證活動的范圍。D、識別系統(tǒng)，了解系統(tǒng)的被監(jiān)督程度 （是否受法規(guī)監(jiān)管）,4.1、計算

17、機化系統(tǒng)評估的目的及應用(包含但不限于）：,進行最初風險評估并確定系統(tǒng)影響,確定對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能,進行功能風險評估并確定控制模式,實施并確認控制模式,審查風險并監(jiān)控控制,4.2、計算機化系統(tǒng)質(zhì)量風險評估,是否屬于GxP有什么危害？影響級別？,故障可能性？故障可檢測性？風險如何控制,,,,,通過GxP關(guān)鍵性分類評估，確定指出確認驗證工作的范圍；將工作重點放到風險高的系統(tǒng)上,4.3、計算機化系統(tǒng)GxP關(guān)鍵

18、性分類評估,非關(guān)鍵系統(tǒng)→GEP調(diào)試(如：消防控制系統(tǒng)）GXP關(guān)鍵系統(tǒng)→GEP調(diào)試＋GMP確認(如：WMS倉儲管理系統(tǒng)）,4.4、 GxP關(guān)鍵性分類評估流程,確定系統(tǒng),系統(tǒng)范圍界定,非GxP關(guān)鍵系統(tǒng),支持判定依據(jù),GxP關(guān)鍵系統(tǒng),系統(tǒng)是否GxP關(guān)鍵,是,否,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,4.5、GxP關(guān)鍵性分類評估問題,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,4.6、GXP系統(tǒng)GAMP5軟硬件分類評估,4.6.

19、1、硬件類別,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,4.6.2、軟件類別1,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,4.6.2、軟件類別2,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,5.1、分析儀器影響性評估及驗證,5.1.1、分析儀器影響性評估的六個問題,5、實驗室風險評估概述,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,,5.1.2、分析儀器影響性評估流程圖,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,5.2、儀器系統(tǒng)的FRA（功能部件的關(guān)鍵性）評估,5.2.1、對于B/C類儀器

20、需要進行確認工作，范圍和程度經(jīng)過FRA來實現(xiàn)。,5.2.2、FRA評估流程,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,5.2.3、FRA中高風險的控制措施儀器確認、校準、預防性維護、建立SOPs、培訓,5.2.4、FRA報告示例,FRA 中、高級風險控制措施匯總表,,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,5.3、分析方法風險評估,確定分析規(guī)程的關(guān)鍵影響參數(shù)。確定關(guān)鍵參數(shù)的操作空間。某些變更下方法再嚴重的豁免。,5.3.1、分析方法風險評估的意義,

21、5.3.2、分析方法風險評估流程,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,5.3.3、方法驗證風險評估,方法驗證風險評估的目的 （1）、衡量需要執(zhí)行正式驗證的方法和數(shù)量。 （2）、驗證方案中方法性能水平可接受標準的衡量。,方法驗證風險評估流程,,第一步、成立團隊（方法驗證人員、方法開發(fā)人員、工藝工程師、質(zhì)量風險管理人員…… ）第二步、準備活動（分析方法清單、需要的資料）第三步、風險方法評估流程（第一階段：區(qū)分方法

22、有無GMP驗證需求；第一階段： 通過風險評估確定驗證程度；第三階段：無GMP驗證需求的，通過控制策略和工具以保證其性能）,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,6、如何應用危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）進行生產(chǎn)工藝風險 評估。6.1、HACCP評估流程,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,6.2、HACCP評估列舉,一、工藝流程,二、關(guān)鍵點確認,質(zhì)量工具在藥品生命周期中的應用,三、建立目標水平和關(guān)鍵限值,四、CPP監(jiān)測系統(tǒng),質(zhì)量工具在藥品生