膽固醇教育計(jì)劃ppt課件

1、膽固醇教育計(jì)劃 血脂異常防治專(zhuān)家建議,要點(diǎn)及解讀,1,血脂異常：高膽固醇血癥 高甘油三酯血癥 低高密度脂蛋白血癥 混合型高脂血癥 其中以低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周動(dòng)脈疾?。┳钪匾奈ｋU(xiǎn)因素。,2,,2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》

2、美國(guó)ACC 和 AHA2013年《成人降膽固醇治療指南》我國(guó)血脂異常防治指南修訂工作完成之前，為規(guī)范我國(guó)血脂異常臨床防治實(shí)踐，中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）委員會(huì)組織專(zhuān)家制定這一專(zhuān)家建議。,3,主要內(nèi)容：,一、ASCVD 一級(jí)預(yù)防中血脂異常的干預(yù)二、ASCVD 二級(jí)預(yù)防中血脂異常的干預(yù)三、降低膽固醇目標(biāo)值四、臨床引用他汀類(lèi)藥物需注意的幾個(gè)問(wèn)題五、小結(jié)（十大要點(diǎn)）,4,一、ASCVD 一級(jí)預(yù)防中血脂異常的干預(yù),目標(biāo)人群：是尚無(wú)

3、冠心病、缺血性卒中和外周血管疾病病史的人群。 （一）一級(jí)預(yù)防中需要干預(yù)的血脂異常類(lèi)型 （二）降膽固醇的治療措施,5,,中國(guó)成人血脂正常值：總膽固醇（TC）——3.5～6.1mmol/L高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）---1.04～2.07mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）---＜3.12mmol/L （青年＜2.7mmol/

4、L） （中老年＜3.4mmol/L）極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）---0.21～0.78mmol/L甘油三酯（TG）---0.5～1.7mmol/L,6,（一）一級(jí)預(yù)防中需要干預(yù)的血脂異常類(lèi)型,流行病學(xué)與觀察性研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與ASCVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。隨著LDL-C水平增高，ASCVD的發(fā)病率和致殘率也增高。 近年大量研究證實(shí)，LDL-C是

5、致動(dòng)脈粥樣硬化病變的基本因素。 大量隨機(jī)化臨床研究也證實(shí)，降低LDL-C可顯著減少ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)。因此在降脂治療中，應(yīng)將LDL-C作為主要干預(yù)靶點(diǎn)。 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C與TG水平與ASCVD的發(fā)病存在相關(guān)性。但近年來(lái)所完成的多項(xiàng)以升高HDL-C和/或降低TG為治療目標(biāo)的藥物試驗(yàn)未能降低主要心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。 在保證LDL-C達(dá)標(biāo)的前提下，力爭(zhēng)將HDL-C和TG控制于理想范圍（

6、 HDL-C ≥1.04mmol/L，TG＜1.7mmol/L）。若TG嚴(yán)重升高（ ≥5.6mmol/L），為減低急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，可首選或聯(lián)合貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)藥物治療。,7,（二）降膽固醇的治療措施,1．生活方式干預(yù)方案（應(yīng)作為血脂異常管理和預(yù)防ASCVD的基礎(chǔ)） (1) 控制飲食中膽固醇的攝入。 膽固醇攝入量 <200mg/d， 飽和脂肪酸攝人量不超過(guò)總熱量的10%，

7、 反式脂肪酸不超過(guò)總熱量的1%。 增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含 n,-3 脂肪酸的魚(yú)類(lèi)的攝入。 食鹽攝人量控制在 <6g/d。 限制飲酒（酒精攝入量男性 <25g/d，女性 <15g/d）。 (2)增加體力運(yùn)動(dòng)。每日?qǐng)?jiān)持30-60 min 的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周至少5d。需要減重者還應(yīng)繼續(xù)增加每周運(yùn)動(dòng)時(shí)間。 (3)維持理想體質(zhì)量。通過(guò)

8、控制飲食總熱量攝入以及增加運(yùn)動(dòng)量，將體質(zhì)指數(shù)維持在 <25kg/m2。超重或肥胖者減重的初步目標(biāo)為體質(zhì)量較基線(xiàn)降低 10%。 (4) 控制其他危險(xiǎn)因素。強(qiáng)化生活方式干預(yù)還可對(duì)血壓、血糖以及整體心血管健康產(chǎn)生有益影響。 生活方式干預(yù)應(yīng)作為血脂異常管理和預(yù)防ASCVD的基礎(chǔ)，積極有效的生活方式治療有助于減少用藥劑量。,8,2．藥物治療： 他汀類(lèi) 貝特類(lèi) 煙

9、酸類(lèi) 膽固醇吸收抑制劑（依折麥布） （1）自1994年4S研究發(fā)表20年以來(lái)，陸續(xù)完成的一系列他汀干預(yù)試驗(yàn)顯示：對(duì)于伴或不伴有膽固醇升高的心血管高危人群，他汀類(lèi)藥物可有效降低ASCVD的發(fā)生率和總死亡率。 （2）心腎保護(hù)研究（SHARP研究）表明：對(duì)于慢性腎病患者，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和依折麥布可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率。 （3）近年來(lái)數(shù)項(xiàng)隨機(jī)化臨床研究發(fā)現(xiàn)： 貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)藥物雖可降低TG

10、并升高HDL-C，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點(diǎn)事件與全因死亡率。,9,,什么情況下使用貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)藥物：（1）不推薦首選這兩類(lèi)藥物用于血脂異常藥物干預(yù)，除非患者TG嚴(yán)重升高或患者不能耐受他汀類(lèi)藥物治療。（2）當(dāng)患者經(jīng)過(guò)強(qiáng)化生活方式治療以及他汀類(lèi)藥物充分治療后TG仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可考慮在他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上加用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)藥物。,10,關(guān)于他汀類(lèi)藥物不耐受者：,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，既追求LDL-C達(dá)標(biāo)，也要考慮安全性、耐受性和費(fèi)用

11、 美國(guó)ACC 和 AHA2013年《成人降膽固醇治療指南》積極推薦的高強(qiáng)度他汀治療策略不適合我國(guó)。 臨床上，少數(shù)患者可能不能耐受常規(guī)劑量的他汀類(lèi)藥物治療，此時(shí)可考慮以下措施： (1) 更換另一種藥代動(dòng)力學(xué)特征不同的他汀類(lèi)藥物； (2) 減少他汀類(lèi)藥物劑量或改為隔日一次用藥； (3) 換用其他種類(lèi)藥物（如依折麥布）替代； (4) 單獨(dú)或聯(lián)

12、合使用貝特類(lèi)或煙酸緩釋劑； (5) 進(jìn)一步強(qiáng)化生活方式治療； (6) 若患者需使用但不能耐受大劑量他汀類(lèi)藥物治療，可用中小劑量他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布。,11,二、ASCVD 二級(jí)預(yù)防中血脂異常的干預(yù),目標(biāo)人群：已經(jīng)患有 ASCVD 的患者。他汀類(lèi)藥物適用于所有無(wú)禁忌證的 ASCVD 患者其他種類(lèi)的調(diào)脂藥物（如貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑等）不作為首選藥物治療。,12,三、降低膽固醇目標(biāo)值,美國(guó)AC

13、C 和 AHA2013年《成人降膽固醇治療指南》放棄了降膽固醇治療目標(biāo)值，而是根據(jù)患者心血管危險(xiǎn)水平應(yīng)用不同劑量與強(qiáng)度的他汀藥物。 然而，治療目標(biāo)值：基于流行病學(xué)、遺傳學(xué)和RCT結(jié)果，廣大醫(yī)生熟悉、廣泛應(yīng)用且行之有效。 明確目標(biāo)值，有助于臨床醫(yī)生根據(jù)患者基線(xiàn)膽固醇（LDL-C）水平選擇適宜的藥物種類(lèi)和劑量。保證有效、安全、經(jīng)濟(jì)。,13,危險(xiǎn)分層分為兩種情況（層次）進(jìn)行危險(xiǎn)分層：,1、無(wú)A

14、SCVD患者（發(fā)生ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)）：低危：無(wú)高血壓或＜3項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素* 中危：有高血壓或≥3項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素* 高危：糖尿病、慢性腎病(3或4期) 、高血壓+ 1項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素* 2、有ASCVD患者：高危： ASCVD極高危：ACS、 ASCVD合并糖尿病、冠脈介入圍術(shù)期患者*其他危險(xiǎn)因素包括:年齡(男≥45歲,女≥55歲), 吸煙,高密度脂蛋白膽固醇<1.04mmol/L,體質(zhì)指數(shù)≥28㎏/㎡,早發(fā)

15、現(xiàn)缺血性心血管病家族史。,14,降低膽固醇目標(biāo)值,2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議將高危人群LDL-C控制在＜2.6mmol/L,將極高危人群LDL-C控制在＜2.1mmol/L。近年發(fā)表的多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于高危、極高危的ASCVD患者，進(jìn)一步降低LDL-C水平可能更多獲益。2010年發(fā)表的降膽固醇治療協(xié)作組（CTT）薈萃分析顯示，與LDL-C≥ 2.0mmol/L的患者相比，將LDL-C水平進(jìn)一步降低可能更多獲益

16、。因此，專(zhuān)家組建議應(yīng)用他汀類(lèi)藥物將ASCVD患者（包括極高危）的LDL-C控制在＜1.8mmol/L。,15,降低膽固醇目標(biāo)值,2014中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專(zhuān)家建議ASCVD一級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防降膽固醇治療的目標(biāo)值,注1:ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇,*其他危險(xiǎn)因素包括:年齡(男≥45歲,女≥55歲),吸煙,高密度脂蛋白膽固醇<1.04mmol/L,體質(zhì)指數(shù)≥28㎏/㎡,早發(fā)現(xiàn)

17、缺血性心血管病家族史。 注2：患者超過(guò)上述值即應(yīng)啟動(dòng)生活方式干預(yù)或生活方式干預(yù)＋藥物治療。具體治療方法應(yīng)根據(jù)患者LDL-C升高程度、危險(xiǎn)分層情況、體重和生活方式干預(yù)的潛力等。,16,1、流行病學(xué)研究與現(xiàn)有臨床試驗(yàn)顯示，由于遺傳學(xué)背景的差異，我國(guó)人群對(duì)于大劑量、高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于歐美國(guó)家患者，并且中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療可使大多數(shù)患者 LDL-C 達(dá)標(biāo)，因此不推薦我國(guó)患者常規(guī)選

18、擇大劑量高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療。,四、臨床引用他汀類(lèi)藥物需注意的幾個(gè)問(wèn)題,17,2、他汀類(lèi)藥物治療是血脂異常防治以及 ASCVD - 級(jí)預(yù)防與二級(jí)預(yù)防的基石。對(duì)于具備他汀類(lèi)藥物治療適應(yīng)證的患者應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療，并根據(jù)具體情況確定適宜的治療強(qiáng)度。只要合理用藥，他汀類(lèi)藥物具有良好的安全性和耐受性，其肌肉與肝臟不良反應(yīng)以及對(duì)血糖的不良影響發(fā)生率很低，長(zhǎng)期治療的獲益遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。LDL-C 達(dá)標(biāo)后，需要長(zhǎng)期維持治療并使 LDL-C 維持于目標(biāo)

19、值以下。3、對(duì)于 ASCVD 的二級(jí)預(yù)防，盡管他汀等藥物治療至關(guān)重要，仍需充分強(qiáng)調(diào)生活方式治療的重要性。不進(jìn)行充分的生活方式治療（特別是控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)、維持理想體質(zhì)量、戒煙限酒），任何藥物治療措施均難以達(dá)到理想效果。因此在充分合理的藥物治療同時(shí)，必須為患者做出有針對(duì)性的生活方式治療方案。,18,4、目前我國(guó) ASCVD 的防治處于關(guān)鍵時(shí)期。對(duì)于 ASCVD 患者及其高危人群，應(yīng)采取非藥物治療與藥物治療并重的策略，綜合防控血脂異常、

20、高血壓、高血糖、吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)、超重和（或）肥胖等危險(xiǎn)因素，合理應(yīng)用抗血小板藥物。只有這樣，才能最大程度的減少 ASCVD 的發(fā)生和致死或致殘的風(fēng)險(xiǎn)。,19,,5、肝臟安全性 所有他汀類(lèi)藥物均可引發(fā)肝酶升高。在所有接受他汀治療患者中，約1-2%的患者出現(xiàn)肝酶水平升高超過(guò)正常值上限3倍，停藥后肝酶水平即可降至正常。 單一的輕中度肝酶升高（不伴有膽紅素升高）并不反映藥物真是的“毒性”。肝酶升高僅代表肝細(xì)胞內(nèi)酶的釋放，并不是評(píng)

21、價(jià)肝功能的明確指標(biāo)。能評(píng)價(jià)肝功能的指標(biāo)包括：白蛋白、凝血酶原時(shí)間、直接膽紅素。因此單一的AST和ALT升高不具有臨床意義。 相關(guān)禁忌：活動(dòng)性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、任何原因轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍正常上限、失代償性肝硬化、急性肝功能衰竭。 注：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝性肝炎可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病和代償性肝硬化不屬于用藥禁忌。,20,,6、我國(guó)血脂異常防治指南建議，他汀治療開(kāi)始后4-8周復(fù)查肝功能，如無(wú)異常，

22、則逐步調(diào)整為 6-12 個(gè)月復(fù)查1次；如AST或ALT超過(guò)3倍正常上限值(ULN)，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀，部分患者升高的ALT可能會(huì)白行下降。,21,,不同膽固醇降幅所需他汀藥物及劑量,,藥物,,LDI-C降幅,30% 38% 41% 47% 55%,,阿托伐他?。╩g）

23、 10 20 40 80辛伐他汀 （mg） 10 20 40 80瑞舒伐他?。╩g） 5 10

24、20氟伐他汀 （mg） 40 80洛伐他汀 （mg） 20 40或80 80普伐他汀 （mg） 20 40 80,,22,他汀類(lèi)藥物治療的劑量強(qiáng)度,他汀類(lèi)藥物強(qiáng)度 他汀類(lèi)藥物,,,,高強(qiáng)度（可降低LDL-C≥50%

25、） 阿托伐他汀40（80）mg/天 瑞舒伐他汀20（40）mg/天中等強(qiáng)度（可降低LDL-C30%~50%） 阿托伐他汀10（80）mg/天

26、 瑞舒伐他汀5（10）mg / 天 辛伐他汀 20（40）mg / 天

27、 氟伐他汀 80 mg / 天 洛伐他汀 40 mg / 天 普伐他汀40（80）mg / 天低強(qiáng)度（可降低

28、LDL-C＜30%） 辛伐他汀 10 mg / 天 氟伐他汀 20~40 mg / 天,,,23,2014 年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治 專(zhuān)家建議 十大要點(diǎn),生活方式干預(yù)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病一級(jí)預(yù)防的基石低密度脂蛋

29、白膽固醇（LDL-C）升高是致動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵，LDL-C 是最主要的調(diào)脂治療的靶點(diǎn)他汀類(lèi)藥物是干預(yù)血脂異常的主要藥物根據(jù)患者具體情況確定個(gè)體化的他汀類(lèi)藥物用藥劑量不能耐受常規(guī)劑量他汀類(lèi)藥物可采用替代措施根據(jù)心血管整體風(fēng)險(xiǎn)水平制定降膽固目標(biāo)值是合理的他汀類(lèi)藥物適用于所有無(wú)禁忌證的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者我國(guó)人群使用大劑量他汀的耐受性和安全性差有他汀類(lèi)藥物治療適應(yīng)證的人群，長(zhǎng)期治療大于獲益采取適合于我國(guó)具體情況的

30、血脂異常防治策略,24,,ASCOT 研究被眾多指南引用 為高血壓患者的血脂管理提供重要依據(jù),25,ASCOT 研究被眾多指南引用，為高血壓患者的血脂管理提供重要依據(jù),1. Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356; 2. Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934; 3. 中

31、華心血管病雜志. 2007, 35(5): 390-419. 4. Circulation. 2004;110:227-239. 5. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. 6. J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1)29-60,26,ASCOT患者：高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者,ASCOT患者,*危險(xiǎn)因素：年齡≥55歲；男性；微量白蛋白尿/蛋白尿；吸

32、煙；早發(fā)冠心病家族史；血漿TC/HDL-C比值≥6；2型糖尿?。黄渌鞔_的心電圖異常；LVH；既往卒中/TIA；外周動(dòng)脈疾病,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,基線(xiàn)平均血壓：164.2/95mmHg基線(xiàn)LDL-C：3.4mmol/L至少合并3個(gè)CV危險(xiǎn)因素*,27,ASCOT–LLA研究方案,主要終點(diǎn):非致死性心梗和致死性冠心病,,*危險(xiǎn)因素：年齡≥55歲；男性；微量白蛋白尿/蛋白

33、尿；吸煙；早發(fā)冠心病家族史；血漿TC/HDL-C比值≥6；2型糖尿??；其他明確的心電圖異常；LVH；既往卒中/TIA；外周動(dòng)脈疾病,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,28,,立普妥®顯著降低高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%,,致死性冠心病和非致死性心梗-36%（P=0.0005）,ASCOT-LLA研究是一項(xiàng)雙盲、多中心、前瞻性、隨機(jī)開(kāi)放盲

34、終點(diǎn)對(duì)照研究，共入選10,305名40-79歲、總膽固醇≤6.5mmol/L、至少有3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在嚴(yán)格降壓的基礎(chǔ)上，隨機(jī)聯(lián)合阿托伐他汀10mg/日或安慰劑治療,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,29,立普妥®顯著降低高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%,,致死性和非致死性卒中-27%（P=0.0236）,ASCOT-LLA研究是

35、一項(xiàng)雙盲、多中心、前瞻性、隨機(jī)開(kāi)放盲終點(diǎn)對(duì)照研究，共入選10,305名40-79歲、總膽固醇≤6.5mmol/L、至少有3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在嚴(yán)格降壓的基礎(chǔ)上，隨機(jī)聯(lián)合阿托伐他汀10mg/日或安慰劑治療,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,30,ASCOT-LLA及其延長(zhǎng)期研究設(shè)計(jì),1. Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-582.

36、Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-5083. European Heart Journal (2011) 32, 2525,研究設(shè)計(jì),31,ASCOT-LLA延長(zhǎng)期研究：立普妥®顯著降低高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%,Sever PS, et al. Eur Heart J. 2008;29:499-508,ASCOT-LLA延長(zhǎng)期研究：ASCO

37、T降脂分支被提前終止后,除原治療組繼續(xù)接受阿托伐他汀治療外,安慰劑組亦接受阿托伐他汀(每日10 mg)治療,研究者對(duì)受試者繼續(xù)進(jìn)行為期2.2年的延長(zhǎng)期隨訪,32,ASCOT-LLA糖尿病亞組：立普妥®顯著降低高血壓合并高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素伴糖尿病患者總體心血管事件和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%,ASCOT-LLA糖尿病亞組：ASCOT研究中基線(xiàn)時(shí)共有2,532名患者存在糖尿病，對(duì)這些合并糖尿病的高血壓患者進(jìn)行分析,S

38、ever PS, et al. Diabetes Care . 2005;28:1151–1157,由于入選患者數(shù)較少，效力不足以評(píng)估非致死性心梗和致死性冠心病，因此，在ASCOT-DM亞組分析中對(duì)總心血管事件和手術(shù)進(jìn)行了分析。定義為：心血管死亡、非致死MI、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、危及生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、PAD、視網(wǎng)膜血管血栓形成、血管重建術(shù)、TIA、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損,33,對(duì)于高血壓合并高膽

39、固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素患者，立普妥®被證實(shí)降低主要ASCVD風(fēng)險(xiǎn),34,2014 英國(guó)NICE血脂指南推薦阿托伐他汀作為心血管疾病預(yù)防的一線(xiàn)降脂治療,Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356,2014年7月， 英國(guó)NICE血脂指南發(fā)布，對(duì)心血管疾病一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的他汀治療策略提出新推薦：,阿托伐他汀在以下人群被作為一線(xiàn)推薦,*在中國(guó)可根據(jù)患者實(shí)際情況酌情考慮使用合適劑量,35,小