tba、lpa、cyc、hscrp臨床應(yīng)用

1、幾種實驗指標(biāo)的臨床應(yīng)用,廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 歐超偉,2,,總膽汁酸 (TBA)脂蛋白(a) (LPa)胱抑素C (CysC)超敏C反應(yīng)蛋白 (hsCRP),3,一、總膽汁酸 (TBA),膽汁酸是膽汁中存在的一類膽烷酸的總稱，是人膽汁中的主要成分，是膽固醇經(jīng)肝組織代謝的最終產(chǎn)物。肝臟是合成膽汁酸的唯一場所，膽道是膽汁酸排泄的主要途徑，故肝膽疾病必然影響膽汁酸代謝，而膽汁酸代謝異常又會影響膽固醇代謝平衡。血、尿中膽汁

2、酸鹽能反映肝臟的攝取、合成及排泌功能。因此，血清膽汁酸水平是反映肝實質(zhì)損傷一個重要標(biāo)志。,4,TBA的臨床應(yīng)用,急性肝炎 急性肝炎時由于肝細(xì)胞的病理變化，肝臟排泄和從門靜脈攝取膽汁酸功能障礙，影響了膽汁酸在肝臟的代謝及腸肝循環(huán)，導(dǎo)致血清TBA顯著增高?；颊叩腡BA在發(fā)病初期迅速升高并達(dá)高峰(大都高于4Oμmol／L)，而其他檢驗指標(biāo)呈緩慢且漸進(jìn)狀態(tài)上升。,1、TBA測定在肝膽疾病中的臨床應(yīng)用,5,慢性肝炎 慢性肝炎患者經(jīng)治療后

3、，血TBA含量逐漸下降，但比較緩慢，當(dāng)AST、ALT等指標(biāo)恢復(fù)正常時，TBA仍處于偏高的水平，當(dāng)病情急性反復(fù)，在其他指標(biāo)還處于正常時，TBA已優(yōu)先升高。因此，血清TBA測定可作為慢性肝炎的一項臨床監(jiān)測指標(biāo)。,6,,重型肝炎 重型肝炎時TBA 隨黃疸增高而升高，且與病情輕重有一定關(guān)系。TBA是反映重癥肝炎肝損程度及其預(yù)后的靈敏指標(biāo)之一。重型肝炎時TBA與ALb呈負(fù)相關(guān),與ALT、TBIL呈正相關(guān)。,7,,肝硬化慢性肝病患者TBA增高

4、與轉(zhuǎn)氨酶、TBIL增高不成比例，要考慮肝硬化的可能性；肝硬化各個時期TBA均升高，以后期最為明顯。有些患者盡管TBIL、轉(zhuǎn)氨酸、ALP水平保持正常，但TBA明顯升高；,8,,膽汁淤積 膽道梗阻時因膽汁排出受阻，膽汁酸返流入血引起血液中膽汁酸增高，其增高程度與病情輕重基本平行。所以TBA測定可作為評價膽汁淤積的一種靈敏、特異方法。,9,,黃疸鑒別 阻塞性黃疸TBA增高明顯；新生兒生理性黃疸患兒TBA約3～17μmol／L，病理性

5、黃疸患兒TBA約1O～55μmol／L。故TBA在新生兒黃疸診斷中有較好特異性和靈敏性；新生兒窒息后常有肝臟損害，肝損害程度與窒息程度呈正比，故TBA是評價新生兒肝實質(zhì)損傷的重要指標(biāo)，尤其是對新生兒窒息后導(dǎo)致肝臟損害早期診治及預(yù)后觀察有重要臨床意義。,10,2、膽汁酸有利于冠心病的診治,有研究表明人體的11B羥化固醇脫氫酶(11BOHSD)與高血壓密切相關(guān)，11B0HSD缺陷可引起獲得性高血壓。膽汁酸具有抑制11B0HSD氧化活性的作

6、用，提示膽汁酸可能通過抑制11BOHSD參與高血壓的某些發(fā)病環(huán)節(jié)，膽汁酸可能參與血壓調(diào)控，在臨床上有一定應(yīng)用價值。膽汁酸為膽固醇代謝終產(chǎn)物，故膽固醇代謝紊亂可導(dǎo)致膽汁酸代謝異常。,11,小結(jié),TBA 是一項對肝膽病具有中度敏感的特異指標(biāo)，可作為肝細(xì)胞損害及相關(guān)疾病診療的參考指標(biāo)之一；TBA也是唯一可同時反映肝臟分泌、合成與代謝及肝細(xì)胞損傷等的血清學(xué)指標(biāo)。,12,二、脂蛋白(a) (LPa),1963年挪威遺傳學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)并將其命名為

7、LPa。1975年Dalhem等研究認(rèn)為LPa是AS的危險因子。1987年Melean等研究認(rèn)為LPa與纖溶系統(tǒng)有關(guān)。1994年Budde等研究發(fā)現(xiàn)LPa水平與冠狀動脈分支病 損的數(shù)目、嚴(yán)重程 度及病變長度呈正相關(guān)。近年來，有眾多研究認(rèn)為LPa與多種疾病有關(guān)。,13,LPa的臨床應(yīng)用,1、 LPa與心血管疾病LPa是CHD的獨立危險因素。高LPa患者冠心病和心梗的發(fā)病率是健康人的2～5倍。高LPa也是靜脈血栓栓塞

8、的危險因素，其發(fā)病率是正常人的2倍。,14,,2、LPa與腦部疾病高LPa也是缺血性腦卒中的獨立危險因素。頸動脈狹窄程度與LPa濃度呈正相關(guān)。腦梗死患者血漿LPa水平明顯高于對照組，45歲以下的患者更明顯。,15,3、 LPa與肝臟疾病 肝臟是合成Apoa的主要場所，血漿中LPa濃度主要取決于Apoa合成速率。當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時，如：肝硬化、肝癌等，LPa合成明顯減少。,16,4、LPa與腎臟疾病,慢性腎功能衰竭病程越長，LP

9、a水平就越高。高水平LPa又可加速慢性腎功能衰竭的進(jìn)展。 對腎病患者LPa升高的觀點認(rèn)為： ①可能與疾病時的低蛋白血癥刺激肝臟加速LPa的合成有關(guān) ；,17,②腎病綜合征患者體內(nèi)脂蛋白酶的活性降低, 而使血中LPa的清除減少所致；③與腎臟的血管病變、腎小球及間質(zhì)纖維化有一定關(guān)系。,18,5、LPa與激素代謝的關(guān)系,甲狀腺疾?。杭卓篖Pa降低，甲減LPa升高。甲狀腺激素對LPa代謝的作用有3種觀點：①甲狀腺激素抑制Ap

10、oBmRNA的合成，使血漿Lp(a)水平降低。②T4能誘導(dǎo)LDL受體mRNA水平增高，使LDL受體數(shù)目增多和活性增高，而Lp(a)含有LDL受體的配基ApoB，從而可使Lp(a)水平降低。③甲狀腺激素的轉(zhuǎn)錄或翻譯對apo(a)的生物合成有直接作用，從而影響Lp(a)的血漿水平。,19,絕經(jīng)后的婦女LPa升高，經(jīng)雌激素治療后水平下降，這與絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致的血脂代謝紊亂有關(guān)。,20,糖尿病患者LPa升高易發(fā)冠心病、腦卒中、腎病等。

11、糖尿病合并視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與血清LPa濃度呈正相關(guān)。,6、LP（a）與糖尿病,21,LP（a）也是一種急性時相蛋白，在急性損傷或外科創(chuàng)傷時， LPa明顯升高，1~2月后恢復(fù)正常。,7、 LP（a）與疾病的急性期,22,在風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病LP（a）也升高。,23,小結(jié),LP（a）與許多疾病的關(guān)系已得到肯定，2003年血脂專家委員會建議把LP（a）列為血脂常規(guī)檢測項目之一，同年衛(wèi)生部的血脂質(zhì)評項目也增加了LP（a）。

12、,24,三、胱抑素C (CysC),一種評價早期腎功能損害的新指標(biāo)。 1983年Anastasi等首次在雞蛋清中分離出半胱氨酸蛋白酶抑制劑（CPI）,被稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C。也稱為γ-微球蛋白或γ-后球蛋白。后被命名為胱抑素C (Cystatin C ,CysC) 。,25,,CysC由機(jī)體有核細(xì)胞以恒定的速度產(chǎn)生，可以自由通過腎小球，腎小管不分泌胱抑素C， CysC能被近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，但隨后就被分解，故腎小球濾過的

13、胱抑素C不會返回血中。腎臟是清除血循環(huán)中胱抑素C的唯一器官。,26,1、在腎臟疾病中的應(yīng)用,有學(xué)者通過觀察不同腎臟病導(dǎo)致的腎功能損傷發(fā)現(xiàn)，血CysC的水平在GFR下降至88ml/min/1.73m2時即明顯升高，而Scr水平在GFR下降至75ml/min/1.73m2時才開始升高。因此，在評價早期腎功能損傷時，血CysC是一種更為敏感的診斷指標(biāo)。,胱抑素C的臨床應(yīng)用,27,GFR與Cr、CysC,28,2、在腎移植中的應(yīng)用,移植腎的GF

14、R可作為觀察急、慢性排斥反應(yīng)及免疫抑制劑的腎毒性指標(biāo)之一， CysC與血肌酐相比能更敏感地發(fā)現(xiàn)早期GFR變化，可協(xié)助對急性排斥反應(yīng)或藥物中毒的診斷。在使用激素的腎移植患者中，有報道認(rèn)為較理想的CysC參考值是0.20～1.85mg/L。,29,3、在糖尿病中的應(yīng)用,有學(xué)者認(rèn)為血CysC是一個比較敏感和實用的糖尿病腎病的評價指標(biāo)，其特異性為100%，靈敏度為40%。通過定期檢查糖尿病患者的血清CysC，可及時發(fā)現(xiàn)GFR改變。有研究結(jié)果顯

15、示，高濃度的CysC預(yù)示患上前期糖尿病的幾率增加3倍。,30,也有報道：2型糖尿病微量白蛋白尿組CysC水平顯著高于正常白蛋白尿組，說明在糖尿病患者早期腎受損時CysC的水平即有相應(yīng)變化，提示CysC可作為2型糖尿病腎病早期診斷的指標(biāo)之一.,,31,4、在心血管疾病中的應(yīng)用,CysC參與動脈粥樣硬化、動脈瘤的發(fā)生及發(fā)展 參與動脈粥樣硬化和腹主動脈瘤的發(fā)病機(jī)制的組織蛋白酶在局部的過度表達(dá)可導(dǎo)致血管壁彈力蛋白的損害，而CysC可抑制組織

16、蛋白酶的活性。這一發(fā)現(xiàn)說明CysC的缺失使蛋白水解酶與其抑制劑在血管壁失平衡，可能是動脈粥樣硬化與動脈瘤的發(fā)病機(jī)制之一。,32,在高血壓病中的應(yīng)用 40%以上的高血壓病患者在中、晚期可并發(fā)高血壓腎病，高血壓致腎損害分三個階段： 第一階段：腎小球濾過率基本正常，而腎內(nèi)壓增加； 第二階段：腎小管高壓性損傷，出現(xiàn)α微球蛋白及腎小球早期損傷，血CysC升高；,33,第三階段：腎小球硬化，腎小管萎縮，血CysC明顯升高。 所

17、以，臨床定期監(jiān)測高血壓病患者的血清CysC水平，可以及時發(fā)現(xiàn)高血壓病所導(dǎo)致的早期腎功能損傷，為開展早期預(yù)防、診斷和治療創(chuàng)造條件。,34,在心衰中的應(yīng)用 芬蘭的教授通過對622名心衰老年人進(jìn)行研究表明：血CysC對急性心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測，CysC高于腦鈉素和肌鈣蛋白T等指標(biāo)，是反映急性心力衰竭預(yù)后的一個敏感指標(biāo)。血CysC越高，死亡率也越高。,35,5、在兒科中的應(yīng)用,血肌酐的濃度在兒童期是隨著年齡的增長逐步上升的，直到成年才達(dá)到

18、穩(wěn)定，因此運用Scr來評價兒童的腎功能有一定困難。 有人通過測定1～16歲兒童的血CysC，發(fā)現(xiàn)CysC與GFR的相關(guān)性(r = 0.83)明顯好于血肌酐(r= 0.67)。,36,,兒童血中胱抑素C含量一般在1歲以后就達(dá)到成人的水平。所以，胱抑素C在兒童腎功能的監(jiān)測有其獨特的優(yōu)勢。 眾多研究者們希望胱抑素C在兒科患者中有更好的應(yīng)用。,37,6、在老年人中的應(yīng)用,60歲以上的老年人GFR均有不同程度的減退，但是由于老年人肌

19、肉萎縮導(dǎo)致肌組織減少，內(nèi)源性肌酐產(chǎn)生亦減少，因此Scr不能很好地反映其GFR的變化。 Fliser等發(fā)現(xiàn)老年組的血CysC水平已明顯高于青年組，提示血CysC對老年人也是一個相當(dāng)好的反映腎功能下降的指標(biāo)。,38,7、在化療中的應(yīng)用,化療藥物對腎小管有一定的損傷，很可能會導(dǎo)致腎功能的損害。因此在進(jìn)行化療時，應(yīng)關(guān)注其腎臟功能的狀況。 有研究表明：化療的腫瘤病人，CysC與GFR的相關(guān)性（r = 0.84）比Scr好(r

20、 = 0.74)。,39,8、 CysC與肝纖維化,Takeuchi等發(fā)現(xiàn)血清CysC濃度與肝組織纖維化程度密切相關(guān)，同時還觀察到CysC濃度和透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原濃度、血清總膽紅素、白蛋白、血小板水平高度相關(guān)。說明血清CysC濃度的增高與慢性肝病的進(jìn)展有關(guān),可作為肝臟纖維化的指標(biāo)之一。,40,9、 CysC與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,Mangge對56例有5年RA病史的患者研究表明，60% RA患者血漿CysC濃度明顯增高。而血漿肌酐濃度僅有5%

21、患者增高。CysC上升和內(nèi)生肌酐清除率下降呈明顯的負(fù)相關(guān)。,41,10、CysC與哮喘,2000年有學(xué)者研究，發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清胱抑素C的濃度比正常人高1.5倍，并且血清胱抑素C的濃度隨病情的嚴(yán)重程度而升高。,42,綜上所述，血胱抑素C是反映GFR早期變化的敏感指標(biāo)，對于兒童、老人和肌肉損傷等特殊患者，胱抑素C的測定有更重要的價值。胱抑素C已在臨床腎臟損害、心臟疾病、腦血管疾病等多個領(lǐng)域得以應(yīng)用，顯示了很好的應(yīng)用前景。,小結(jié),4

22、3,四、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP),C反應(yīng)蛋白在1930年由Tillet和Francis發(fā)現(xiàn)。最初他們觀察到一些急性病人的血清可與肺炎鏈球菌的莢膜C多糖發(fā)生反應(yīng)，隨后證實能與C多糖反應(yīng)的物質(zhì)是一種蛋白質(zhì)，因而將這種蛋白質(zhì)命名為C反應(yīng)蛋白（CRP）。CRP是一種非特異性的急性時相蛋白，屬分泌型蛋白質(zhì)。,44,C反應(yīng)蛋白與超敏C反應(yīng)蛋白的區(qū)別：,兩者所檢測的物質(zhì)都是C反應(yīng)蛋白，是同一物質(zhì)在不同濃度層次上的兩種表示。其不同之處在于方法

23、學(xué)的區(qū)別：通常講的C反應(yīng)蛋白是用免疫散射比濁法，其檢測的靈敏度不夠，最低檢測限為0.1mg/L 。而用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法最低檢測限為0.005 mg/L，是一種具有快速、方便、準(zhǔn)確等優(yōu)點的新型高敏檢測方法，故稱為高敏C反應(yīng)蛋白（超敏C反應(yīng)蛋白) 。,45,1、hsCRP與心血管類疾病,美國心臟病協(xié)會和美國疾病控制和預(yù)防中心定義了hs—CRP三級分類來預(yù)測遠(yuǎn)期心血管危險事件。 具體分類為：低危組：IOmg／L時為因素不確

24、定的升高，可能與感染、炎癥等因素有關(guān)，不能作為評價心血管危險事件的危險因素。,hsCRP的臨床應(yīng)用,46,,甘潤韜等人研究發(fā)現(xiàn)．血清hs—CRP水平與冠狀動脈事件之間存在著明顯的聯(lián)系．高血清hs—CRP者比血清hs—CRP正常者患冠狀動脈事件發(fā)生率增高達(dá)1.9倍。,47,2、hsCRP與代謝綜合癥,代謝綜合征包括中心性肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、內(nèi)皮功能異常、炎癥、氧化應(yīng)激、促凝、低纖溶等危險狀態(tài)，這些因素每一項均可促進(jìn)動

25、脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。 在動脈粥樣硬化中，炎癥因子可能起重要作用，代謝綜合癥可認(rèn)為為炎癥性疾患，干預(yù)炎癥過程可同時減輕動脈粥樣硬化的發(fā)生。hsCRP可以起到良好的預(yù)測作用。,48,3、 hsCRP與糖尿病,hsCRP作為一種炎性標(biāo)志物已被確認(rèn)是糖尿病心血管事件的獨立預(yù)測因子。血漿hsCRP水平升高的人群易患糖尿病，而糖尿病病人血漿hsCRP水平普遍升高。聯(lián)合檢測hsCRP、IL一6水平對早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并冠心病有一定

26、意義。D一二聚體和hsCRP的定期監(jiān)測對指導(dǎo)臨床有效防治和控制糖尿病并發(fā)血管疾病具有一定的應(yīng)用價值。,49,4、 hsCRP與妊娠高血壓,妊娠期高血壓患者動脈血管壁存在炎癥反應(yīng)，hsCRP濃度升高的機(jī)制可能與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，hsCRP水平可作為判斷妊娠期高血壓嚴(yán)重程度的依據(jù)。,50,小結(jié),hs—CRP的應(yīng)用已從最初的感染性疾病診斷拓展到了心血管疾病的預(yù)測和監(jiān)測等多方面；結(jié)合血脂、D一二聚體等指標(biāo)聯(lián)合檢測．對于心血管疾病發(fā)生的預(yù)測是一