第五章 中藥巴布劑的研究概況

1、中藥巴布劑的研究概況 張漢杰 上海交通大學(xué)藥學(xué)院,定義 2000 年版《中國藥典》一部對中藥巴布劑定義為:巴布劑系指藥材提取物、藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于布上制成的外用制劑。,巴布劑 1.泥狀巴布劑 2.定型巴布劑,泥

2、狀巴布劑是將有效成分與甘油、明膠、水或其它液體物質(zhì)混合,涂布于脫脂棉上3 ～5mm 厚,貼于患處,以繃帶固定。起到保溫和防止污染衣物的作用。泥狀巴布劑與泥罨劑相似.,定型巴布劑是將藥物與甘油、明膠、甲基纖維素、聚丙烯酸鈉等良好的水溶性高分子物質(zhì)的基質(zhì)混合,涂布于無紡布做的背襯上。表面覆蓋聚乙烯或聚丙烯薄膜,按使用要求裁成不同規(guī)格,裝入塑料袋或紙袋內(nèi)。,巴布劑的基本結(jié)構(gòu)1.支持層,又稱底材或裱被,主要起膏體的載體作用,一般選用人造棉布

3、、無紡布、法蘭絨等.2.膏體層,即基質(zhì)和主藥部分,在貼敷中產(chǎn)生適度的黏附性使之與皮膚密切接觸,以達到治療的目的.3.背襯層,即膏體表面的覆蓋物,一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等。,巴布劑的基質(zhì):透皮巴布劑的載藥基質(zhì)是親水性基質(zhì)。親水性基質(zhì)的組成主要包括膠粘劑、保濕劑、賦形劑、軟化劑等。,1. 膠粘劑 一般為水溶性高分子物質(zhì),包括明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、海藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽類、糊精、甲基纖維素、PVP

4、、甲基乙烯基醚和順丁烯二酸酐的共聚物、阿拉伯膠、西黃耆膠、梧桐膠、槐樹豆膠等,也可用以上物質(zhì)的金屬鹽和以上物質(zhì)與有機或無機交聯(lián)劑的交聯(lián)產(chǎn)品。具體某一膠粘劑凝膠基質(zhì)中常使用一種或多種高分子物質(zhì),其用量為0. 5 %～50 %(重量百分比,下同) ,最好為5 %～25 %。,膠粘劑凝膠基質(zhì)中含濕量應(yīng)為10 %～70 % ,最好為20 %～50 %。為更有效地保持膠粘劑凝膠中的含濕量,可使用一些吸水性很強的高分子物質(zhì)。例如,淀粉和丙烯腈的接枝

5、聚合物、淀粉和丙烯酸的接枝聚合物、聚乙烯醇的交聯(lián)產(chǎn)品、丙烯酸/醋酸乙烯酯共聚物的皂化產(chǎn)品、聚乙二醇二丙烯酸酯的交聯(lián)產(chǎn)品等。在膠粘劑凝膠基質(zhì)中常用范圍為0 %～20 %,最好為0. 01 %～10 %。,2. 保濕劑 為改善巴布劑基質(zhì)的稠度,避免貼敷后膏面干燥而結(jié)成硬膜,常加入保濕劑使巴布劑具有適宜的稠度。保濕劑也可防止膠粘劑凝膠基質(zhì)中水分的揮發(fā),使含濕量在貯藏和使用中保持恒定,這是因為水分的揮發(fā)將會影響藥物的釋放速率。常用保濕劑有

6、:乙二醇類或糖類,如乙二醇、二甘醇(一縮二乙二醇)、聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇、1 ,3 2 丁二醇等。保濕劑常用范圍為1 %～70 % ,最好為10 %～60 %。,3. 賦形劑 可選用高嶺土及粘土、滑石粉、碳酸鈣、氧化鋅等無機鹽。高嶺土作為賦形劑具有吸附性,可吸附揮發(fā)性藥物以降低其損失。高嶺土的用量占藥物的5 %～20 %為理想范圍。,4. 軟化劑 軟化劑可增強巴布劑的柔軟性和耐寒性,常選用蓖麻油及其他油脂。其用量為藥物

7、總量的1 %～10 %。,5. 其他附加劑 必要時也可用一些傳統(tǒng)的吸收劑,例如,水楊酸、透明質(zhì)酸、油酸、N , N -二乙基-m-苯甲酰胺、n-硬脂酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、聚丙二醇、克羅他米通、月桂醇等。還可在凝膠基質(zhì)中用表面活性劑。此外,防腐劑、抗氧化劑等也可適量加入,其用量和類型取決于是否影響藥物的控制釋放和對皮膚的刺激性.,巴布劑的基質(zhì)對主藥的作用有很大影響,在選擇基質(zhì)時,應(yīng)注意以下幾點: 1.對主藥穩(wěn)定性沒有影響,無副作

8、用.2.有適當(dāng)?shù)膹椥院驼承?3.不在皮膚上殘存.4.能保持巴布劑的形狀.5.不因汗水作用而軟化.6.在一定時間內(nèi)穩(wěn)定和保濕性.,巴布劑的透皮促進劑從實驗結(jié)果可以看出 ,一般中藥的透皮吸收率約為 10%～18%,主要原因可能是由于中藥有效成分均為大分子物質(zhì),不易透過角質(zhì)層和類脂雙分子層所致。所以要進一步研究和開發(fā)新的透皮促進劑,增加透皮吸收率。,以往的貼膏劑多選用二甲基亞砜和二甲基亞酰胺(DM F)作為透皮促進劑,但由于其對

9、皮膚的刺激性,令人惡心的氣味以及局部使用會引起全身性毒性損害,其使用已受到限制。近年采用氮酮(A zone)較為普遍,其特點是無色無臭,對人體粘膜產(chǎn)生最低刺激,有效濃度低,對親水親油性藥物均有促進作用。其使用濃度一般在2%～10%之間。,2 - 吡咯烷酮和N -甲基-2-吡咯烷酮(N P)被認為與氮酮一樣具有用量低、毒性小、促透作用強等優(yōu)點。,透皮吸收促進劑單獨使用有時效果不是很理想,故經(jīng)常聯(lián)合使用,稱為二組分系統(tǒng),一般由一種親水性分子

10、和一種親油性分子共同組成,對藥物滲透有較好的協(xié)同作用。氮酮-丙二醇系統(tǒng)是常見的二組分系統(tǒng),在氮酮中加入少量丙二醇可以影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道而增加藥物的滲透性。,中外學(xué)者還對中藥透皮促滲作用進行了研究,發(fā)現(xiàn)某些芳香性中藥中的脂溶性成分也具有類似A zone 的促滲作用。吳宋夏等通過蒼白試驗、兔在體及離體透皮試驗,發(fā)現(xiàn)薄荷醇能明顯增加氟輕松、水楊酸、氟尿嘧啶的透皮吸收。,巴布劑的制備工藝巴布劑的制備工藝流程基本按基質(zhì)原料→粉碎過

11、篩→混合→加溫軟化→加主藥混合→藥膏→加溫軟化涂布于背襯→加襯墊裁切→包裝→成品。,巴布劑基質(zhì)膏體的制備,在工藝條件方面,有三個重要因素A 、攪拌煉和時間,它是使多組分膏體均勻混合的關(guān)鍵。B 、煉和時膏體的溫度,它與時間相輔相成,溫度高,時間長則混合均勻,但溫度太高,時間太長又會使膏體粘性下降。C 、各基質(zhì)組分的添加順序。,巴布劑的質(zhì)量評價感官指標(biāo)理化指標(biāo)生物學(xué)指標(biāo),感官指標(biāo)是指將所制備的樣品貼在健康人身體的某個部位(一

12、般為活動關(guān)節(jié)或根據(jù)病種選擇合適的部位) ,通過身體對藥物的感覺,以及藥物貼至皮膚后的反應(yīng),諸如對皮膚的密著性、貼敷性、活動關(guān)節(jié)的追隨性、對皮膚的刺激性,來判斷制劑的優(yōu)劣。,中藥巴布劑體外質(zhì)量評價的理化指標(biāo)應(yīng)包括藥物黏著性、賦型性、穩(wěn)定性、皮膚刺激性、藥物釋放度等方面內(nèi)容。,巴布劑貼膏的感觀和理化指標(biāo)檢測:1.剝離粘著力:按GBZ771-2-81 規(guī)定的測定方法,剪取寬12mm ,長250mm 的成型巴布劑5 塊,37 ℃預(yù)熱30mi

13、n ,取出貼于酚醛板上,用重850 克的橡膠圓筒滾壓三次,放入37 ℃恒溫箱中保持30min ,取出以300mm/ min 的速度作180 °角剝離,數(shù)據(jù)均為五個樣品測定均值。,2.膜殘留性:取成型巴布劑五片,180 °剝離后,殘留在聚乙烯薄膜上的量。3.柔軟性:該項指標(biāo)系感官感覺。4.涂展性:用自制涂布器涂布時,拋錨性好,膏體均勻不斷條為佳。5.膏體均勻性:所制備的膏體均勻、細白、無顆粒狀膠團。,6.皮膚追隨

14、性:該項指標(biāo)借鑒日本評價巴布劑的方法,將成型巴布劑貼于手腕背部,用力甩10 下不脫落。7.耐熱試驗:樣品貼于酚醛塑料板上, 45 ～47 ℃恒溫30 分鐘,揭開膏體,外觀應(yīng)保持完整。8. 耐寒試驗:樣品置于0 ～5 ℃環(huán)境中1 小時,取出進行黏著試驗,粘度不應(yīng)有明顯下降,不得小于原粘度的80 %。,我國學(xué)者還用藥物體外透皮吸收率、藥效學(xué)等生物學(xué)指標(biāo)來評價中藥巴布劑的質(zhì)量。吳云鳴等研究了含馬錢子巴布膏在離體豚鼠皮膚上的滲透試驗,探索出

15、以高效液相色譜(HPLC)法測定透皮吸收液中士的寧的透過量。其結(jié)果表明巴布膏中的士的寧可透過皮膚且士的寧的透過量隨巴布膏中士的寧的量增高而增多,膏體中A zone 能增加士的寧的透入。,藥物的臨床療效是制劑質(zhì)量評價中最重要的內(nèi)容。南京市中醫(yī)院的癌痛寧巴布劑經(jīng)105 例患者的臨床研究表明,對各種癌性疼痛的總有效率達81 % ,尤其適用于癌癥引起的軀體疼痛。,巴布劑的研究進展 巴布劑是一種既新又古老的劑型。巴布劑是在泥罨劑的基礎(chǔ)上發(fā)

16、展起來的。巴布劑與泥罨劑共有一個拉丁學(xué)名——Cataplasma. 20 世紀70 年代首先在日本開發(fā)成功。巴布劑作為外用透皮貼劑,已在歐美、日、韓等國大量使用。中藥巴布劑的研究在我國始于20 世紀80 年代。,上海雷允上制藥廠于90 年代初從日本引進一套巴布劑生產(chǎn)設(shè)備,規(guī)模生產(chǎn)出治療風(fēng)濕病的中藥巴布劑產(chǎn)品。1999 年雷允上集團的“復(fù)方紫荊消傷膏”獲國內(nèi)第一個巴布劑新藥證書, 至今已有多個產(chǎn)品在全國上市.中藥巴布劑的研究和應(yīng)用多集中在

17、軟組織挫傷、變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎等外傷和骨疾病方面,如復(fù)方紫荊消傷膏、關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛膏等。,目前我國從事巴布劑研究和開發(fā)的研究單位有中國中醫(yī)研究院中藥研究所、中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心、天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、四川大學(xué)醫(yī)學(xué)院、南京中醫(yī)院等多家機構(gòu)。1994 年由奚念朱主編的高等醫(yī)藥院校第三版教材《藥劑學(xué)》中對這一劑型作了簡單的介紹, 《中國藥典》2000 年版一部制劑通則項下增加了巴布劑劑型。,舉例說明:一、產(chǎn)品名稱：寶方糖可貼（本

18、產(chǎn)品為應(yīng)用世界新的降糖理論，采用世界新型改良巴布劑技術(shù)，改變了治療糖尿病給藥途經(jīng)的外用增敏劑）.二、產(chǎn)品原材料主要組成：甘油、動植物膠、冰片、水溶性大分子、虎杖、知母、蒸溜水、等。,三、形成和構(gòu)造：寶方糖可貼所采用的寶方新型改良巴布劑，結(jié)構(gòu)上可分為七層：第一層為巴布劑保護層，第二層為油脂性防護層，第三層為藥物控釋層，第四層為助滲透劑層，第五層為藥庫層，第六層為背料層，第七層為防反滲透層。,四. 效能：預(yù)防、緩解、治療II型糖尿?。恍Ч?/p>

19、：近萬例臨床資料總結(jié)，選用在治療前一個月內(nèi)三次檢測空腹血糖及尿糖均在一定水平的病人進行臨床試用，按照慣例對治療過程中的患者進行三次檢測，糖可貼和優(yōu)降糖都明顯的降低了患者的血糖情況（* P<0.05），同時只有糖可貼明顯降低了患者的尿糖值。,,中藥巴布劑作為藥物透皮制劑的一種,具有此類制劑的所有優(yōu)點:1.生物利用度高,可避免胃腸道中p H 、及酶等因素對藥物引起的降解和肝臟的首過效應(yīng),減少由此引起的個體差異.2.使用方便,可

20、隨時使用或停止藥物治療,較適用于因各種原因不易口服給藥的患者或口服給藥作用不明顯的病癥.,3.一次用藥可使藥物長時間以恒定速率進入體內(nèi),起到長效、緩釋作用.4.控制藥物進入體內(nèi)的速率,維持平穩(wěn)的血藥濃度,避免其他給藥方式引起的血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象,降低毒副作用.5.穴位經(jīng)絡(luò)吸收,可疏通經(jīng)絡(luò)臟腑,在全身起作用.,巴布劑與橡膠膏劑、軟膏劑等貼膏劑相比具有特有的優(yōu)勢:1.獨特的水溶性大分子生物基質(zhì)2.包容藥量更大3.透皮效果更強4

21、.控緩釋技術(shù)先進5.透氣性能更好6.對皮膚的親合力更密切7.不會對皮膚產(chǎn)生刺激8.粘度可控，可反復(fù)揭貼9.基質(zhì)與各種藥物的親合力更好10.工藝先進、成熟，可工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn),同時由于生產(chǎn)過程中不使用汽油和其他有機溶劑,既避免了中藥中揮發(fā)性成分在生產(chǎn)過程中的損失,保證藥效,又避免了汽油對環(huán)境的污染。,中藥巴布劑的研究和應(yīng)用多集中在軟組織挫傷、變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎等外傷和骨疾病方面,如復(fù)方紫荊消傷膏、關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛膏等。其實,中

22、醫(yī)藥的內(nèi)病外治理論使中藥巴布劑不僅能應(yīng)用于外傷疾病,還可用于許多內(nèi)科疾病,譬如可以用于肝病外治、急性心血管疾病、兒科的急性腸胃道疾病、暈車暈船、痛經(jīng)、急性前列腺炎、乳腺炎等。,因此,中藥巴布劑將在許多方面展現(xiàn)良好開發(fā)價值和市場應(yīng)用前景,例如傳統(tǒng)中藥的二次開發(fā),即利用巴布劑對皮膚刺激性小、敷貼舒適等優(yōu)點把我國現(xiàn)有的膏藥、酒劑、酊劑、軟膏劑等傳統(tǒng)透皮吸收品種進行改良,開發(fā)成現(xiàn)代巴布劑劑型;另外,可以將植物藥提取物中治療心腦血管疾病、降糖、鎮(zhèn)

23、痛、抗癌作用的有效部位或有效單體制備成中藥一、二類新藥的巴布劑,發(fā)揮巴布劑載藥量大、藥物釋放快速等特點,做到內(nèi)病外治、提高用藥安全性。,目前,中藥巴布劑新藥在我國尚處于實驗階段, 市場上的幾個巴布劑產(chǎn)品不同程度上存在著諸如外觀差、黏著力小、膏體外溢等缺點。在這些研究和產(chǎn)業(yè)化問題沒有得到很好解決的情況下,近年來國內(nèi)越來越多的企業(yè)涉足中藥巴布劑,使這個在研究領(lǐng)域里尚未完全成熟的技術(shù)在市場應(yīng)用中卻呈過熱趨勢。,許多研究還有待進一步深入,應(yīng)做好

24、以下三方面的工作1.質(zhì)量標(biāo)準的研究工作。中藥巴布劑多為復(fù)方制劑,藥味多、基質(zhì)多、有效成分含量少,為了確保療效,必須對有效成分進行含量測定。因此,要摸索出不同藥物、不同基質(zhì)配方下的含量測定方法。,2.從實驗結(jié)果可以看出 ,一般中藥的透皮吸收率約為 10%～18%,主要原因可能是由于中藥有效成分均為大分子物質(zhì),不易透過角質(zhì)層和類脂雙分子層所致。所以要進一步研究和開發(fā)新的透皮促進劑,增加透皮吸收率。,3.制劑設(shè)備的研究工作。我國巴布劑生產(chǎn)