胰腺移植研究進(jìn)展

1、【摘要】胰腺外分泌引流、內(nèi)分泌回流處理方式，血管外科技術(shù)，供器官來源及獲取等胰腺移植外科技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了臨床胰腺移植發(fā)展。多機(jī)制、多靶點(diǎn)免疫抑制劑的開發(fā)應(yīng)用，器官保存液的臨床應(yīng)用，移植免疫生物學(xué)等應(yīng)用基礎(chǔ)學(xué)科的創(chuàng)新研究繼續(xù)推動(dòng)著胰腺移植外科的進(jìn)步。本文就胰腺移植的進(jìn)展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】胰腺移植胰腎聯(lián)合移植外科技術(shù)移植外科免疫排斥免疫抑制劑綜述文獻(xiàn)自1966年首例臨床胰腺移植由Kelly和Lillehe[1]在美國(guó)Minnesota州立

2、大學(xué)完成以來，隨著移植外科技術(shù)進(jìn)步和多機(jī)制、多靶點(diǎn)免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，胰腺移植(主要為胰腎聯(lián)合移植，SPK)已成為治療1型糖尿病(T1DM)、1型糖尿病合并終末期腎病腎功能不全(ESRD)及部分2型糖尿病(T2DM)的有效方法[2]。胰腺移植能解除胰島素依賴，較好維持正常血糖水平[34]，改善糖尿病生化代謝狀況及患者生存質(zhì)量，降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[5]。根據(jù)全美器官分配網(wǎng)絡(luò)(UnitedwkfganSharing，UNOS)、國(guó)際胰腺

3、登記中心(IPTR)和器官獲取聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(OPTN)記錄，胰腺有功能存活最長(zhǎng)者已達(dá)22年，19992003年，SPK和PAK術(shù)后受者1年存活率分別為95.0%和94.9%應(yīng)一致，移植胰腺1年存活率分別為84.7%和78.5%[6]歐洲大樣本SPK患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，患者的5年和10年生存率已達(dá)8l%和67%，移植胰5年和10年存活率為73%和60%[2]。然而急性胰腺炎、急性膀胱炎、術(shù)后感染、血管栓塞、缺血再灌注損傷、免疫排斥反應(yīng)等潛

4、在的移植外科技術(shù)并發(fā)癥影響胰腺移植成功率，是導(dǎo)致移植胰腺慢性失功的危險(xiǎn)因素[713]。胰腺移植主要包括單獨(dú)胰腺移植(pancreastransplantationalone，PTA)，腎移植后胰腺移植(pancreasafterkidneytransplantation，PAK)和胰腎聯(lián)合移植(stimultaneouspancreaskidneytransplantation，SPK)。SPK同時(shí)糾正了糖代謝紊亂和尿毒癥，胰腎免疫保護(hù)

5、作用和移植成功率高，全世界迄今為止80%以上的胰腺移植采用該術(shù)式。胰腺移植也分為節(jié)段性胰腺移植和全胰腺移植按供胰來源不同又可分為尸體胰腺移植和活體胰腺移植。胰腺移植由于其內(nèi)、外分泌處理上的復(fù)雜性和手術(shù)并發(fā)癥的嚴(yán)重性，宜在設(shè)備技術(shù)精良、臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的移植中心進(jìn)行。我國(guó)臨床胰腺移植始于1982年，由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院于1982年和1989年分別完成了首例單獨(dú)胰腺移植和胰腎聯(lián)合移植，浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺移植也較領(lǐng)先，四川大

6、學(xué)華西醫(yī)院在2007年實(shí)施了該院第一例臨床胰腺移植，國(guó)內(nèi)二十多個(gè)移植中心至今約成功開展了200余例臨床胰腺移植。而自首例臨床胰腺移植成功，四十年來，胰腺移植術(shù)式經(jīng)歷了許多變化并存有爭(zhēng)議。1腹部切口及移植部位移植可分為自劍突下10cm開始直至恥骨聯(lián)合腹中線切口，或雙側(cè)下腹部髂窩部J形(Hockey鄄stick曲棍球棒形或弧形)切口，腹部橫向切口等，尤以腹中線切口感染率最低[14]。胰腺移植部位分為腹膜外及腹膜內(nèi)移植。目前絕大多數(shù)胰腺通過腹

7、中線切口行腹中位腹腔移植或右結(jié)腸后腹膜后移植[15]，并多采取門靜脈引流，經(jīng)腹中線切口途徑右結(jié)腸后腹膜后位移植能減輕移植物周及傷口滲漏而通過J形髂窩切口或腹部橫向切口腹膜外髂窩移植能較好暴露盆部，置髂窩并與髂血管較好吻合，實(shí)施胰腎聯(lián)合移植，但會(huì)增加移植物周及傷口感染[16]。2胰腺十二指腸段吻合方式移植胰腺血管重建和靜脈回流的處理方法即胰腺內(nèi)分泌引流方式，主要有經(jīng)門靜脈回流(ptalvenousdrainage，PVD)和經(jīng)體循環(huán)回流(

8、systemicvenousdrainage，SVD)兩種術(shù)式[21，27]。移植物血管栓塞是常見的并發(fā)癥[21]，預(yù)防性使用抗凝藥物是預(yù)防血栓形成的關(guān)鍵，OehmannC等[22]發(fā)現(xiàn)，通過遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理，可以減輕胰腺的缺血再灌注損傷。3.1體循環(huán)回流方法(SVD)目前國(guó)際上使用較多的是SVD術(shù)式，但該術(shù)式是胰島素直接回流入體循環(huán)，未經(jīng)肝臟代謝，可造成高胰島素血癥和脂類代謝紊亂。SVD血管重建方法如供體脾動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈與髂內(nèi)髂外動(dòng)

9、脈分支組成的Y型動(dòng)脈支干和門靜脈分別端側(cè)吻合髂外動(dòng)靜脈血管將含有腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈開口之腹主動(dòng)脈袖口與受者右側(cè)髂外動(dòng)脈端側(cè)吻合，供者門靜脈與受體髂外動(dòng)脈端側(cè)吻合而胰腎聯(lián)合(同側(cè)整塊)移植時(shí)，供體腎動(dòng)脈端側(cè)吻合Y型動(dòng)脈支干后，供體Y型血管支干、腎靜脈、門靜脈再分別吻合髂動(dòng)靜脈血管等方法[16]。血管外科技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)了臨床胰腺移植的快速發(fā)展。3.2門靜脈回流方法(PVD)PVD術(shù)式更符合生理，近年來引起較多重視。美國(guó)部分移植中心極力倡

10、導(dǎo)PVD，PVD演化為最佳的胰腺移植內(nèi)分泌引流方式。20世紀(jì)80年代中期，一些移植中心就試圖探索全胰腺或節(jié)段性胰腺移植門靜脈回流方法[13，16]，1984年Calne即有報(bào)道，Shokouh鄄Amiri術(shù)式在此基礎(chǔ)上有所發(fā)展[28]，而Memphis移植組也獲得了積極的研究結(jié)果[2930]，1992年Rosenlof等[31]報(bào)道了通過脾靜脈門靜脈系統(tǒng)回流術(shù)式，而Gaber等[2930]修正為經(jīng)腸系膜上靜脈PVD術(shù)式，并被大多數(shù)胰腺移

11、植中心采用。腹中位或右結(jié)腸后腹膜后移植ED鄄PVD是臨床常用的移植術(shù)式[16]，而髂窩部BD鄄PVD也有報(bào)道[32]。血管重建方法也較多，如供體Y型動(dòng)脈支干與受體髂動(dòng)脈吻合，門靜脈襻(含脾靜脈)吻合腸系膜上靜脈修整后的胰腺十二指腸移植物用腹主動(dòng)脈膈下端與受體腹主動(dòng)脈段端側(cè)吻合，門靜脈與受體腸系膜上靜脈端側(cè)吻合[23]或供體脾靜脈延長(zhǎng)段端側(cè)吻合腸系膜上靜脈，Y型動(dòng)脈支干端側(cè)吻合髂動(dòng)脈[32]。而除血管外科縫合方法外，F(xiàn)ogarty氣囊式導(dǎo)

12、管，供者髂血管置換等[33]對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血管等復(fù)雜性血管吻合也是恰當(dāng)?shù)慕鉀Q方法。3.3SVD與PVD對(duì)生理代謝的影響一些臨床研究正試圖分析比較經(jīng)體循環(huán)回流(SVD)和經(jīng)門靜脈系統(tǒng)回流(PVD)胰腺移植對(duì)生理代謝的影響。SVD時(shí)，胰島素并未立即經(jīng)肝臟循環(huán)代謝，而僅40%~60%胰島素量首次流經(jīng)肝臟時(shí)被消除，使空腹及進(jìn)食后全身性靜脈血胰島素含量均偏高，且外周胰島素敏感度降低，胰島素抵抗有所顯現(xiàn)，靜脈血葡萄糖水平不穩(wěn)定。一些研究組結(jié)果顯示S

13、VD時(shí)移植后極低密度脂蛋白(VLDL)消除率減少50%，血漿甘油三酯、載脂蛋白B(apoB)、VLDL水平均升高Hughes等[]觀察到PVD組VLDL、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)顆粒數(shù)量減少或正?；鳦arpentier等[]研究顯示PVD組外周胰島素敏感度提高，而血漿游離脂肪酸(FFA)水平正常Petruzzo等[]調(diào)查顯示SVD組高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯水平更高Bagdade等[]報(bào)道SVD組膽固醇酯

14、高于PVD組，表明PVD組可以使胰島素直接進(jìn)入肝臟，更有利于胰島素發(fā)揮作用并消除，促進(jìn)糖代謝，以免引起胰島素抵抗，避免高胰島素血癥導(dǎo)致的血脂代謝紊亂及與此相關(guān)的動(dòng)脈硬化[16，26]。3.4SVD與PVD對(duì)免疫排斥反應(yīng)的影響移植急性排斥反應(yīng)與慢性移植物失功相關(guān)性在胰、腎及其他移植器官多有報(bào)道。臨床長(zhǎng)期隨訪資料及IPTR中心數(shù)據(jù)表明PVD對(duì)慢性排斥反應(yīng)潛在的有利作用，其免疫調(diào)節(jié)作用也能避免同種異體移植物慢性排斥。有研究表明PVD靜脈血直接