結(jié)核藥物研究進(jìn)展

1、治療結(jié)核病的新藥,青海省第四人民醫(yī)院戴景濤,一線抗結(jié)核藥（敏感結(jié)核病）,二線抗結(jié)核藥（耐藥結(jié)核?。?全球抗結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)展,發(fā)現(xiàn),臨床前研法發(fā),臨床研究,先導(dǎo)化合物優(yōu)化,臨床前研發(fā),一期,二期,三期,毒理,活動(dòng)性感染,潛在感染,治愈,死亡,傳播,傳播,結(jié)核分枝桿菌氣溶膠,復(fù)燃,復(fù)發(fā),,結(jié)核分枝桿菌在人體宿主的生存,巨噬細(xì)胞的吞噬作用結(jié)核桿菌抵抗溶酶體的降解 細(xì)胞內(nèi)生存&復(fù)制- 逃往細(xì)胞液- 在巨噬細(xì)胞外生存（如肉芽

2、腫干酪樣病變區(qū)域）- 調(diào)節(jié)氮&氧壓力- 控制自體吞噬過(guò)程結(jié)核分枝桿菌:可能是在不同水平阻礙宿主免疫應(yīng)答最成功的致病菌。,結(jié)核桿菌,小顆粒,異常離子環(huán)境？,自噬體,異?？贵w表達(dá)？,還原型輔酶II,白細(xì)胞介素12,抗結(jié)核藥物和它們的靶向,復(fù)制活躍,休眠,核糖體,RNA 聚合酶,DNA 旋轉(zhuǎn)酶,葉酸或水楊酸鹽代謝,海藻糖二分枝酸酯,分枝菌酸,阿拉伯半乳聚糖,肽聚糖,ATP合成酶,脂阿拉伯甘糖露,未知,蛋白合成酶抑制劑,

3、ATP合成酶抑制劑,DNA合成酶抑制劑,細(xì)胞膜及多靶向抑制劑,表1 新抗結(jié)核藥物預(yù)期目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介,每個(gè)目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介的特點(diǎn)所要求的生物學(xué)特性需要各自的特點(diǎn)來(lái)達(dá)成。,Bedaquiline（貝達(dá)喹啉） = TMC 207 = Sirturo®,Bedaquiline （貝達(dá)喹啉）= TMC 207 = Sirturo®,ATP合成酶抑制劑,Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo®,易感結(jié)

4、核的小鼠模型：TMC207 與HRZ組合的活性一樣HRZ + TMC 207: 清除細(xì)菌較快與PZA的協(xié)同作用與其它抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥最初的研究: 耐受性好與安慰劑組相比惡心發(fā)生的較多,Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo®,培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的天數(shù),培養(yǎng)陽(yáng)性病人的比例,苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺,都是新的抗菌制劑體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果前景不錯(cuò)因?yàn)槊糕g化的原因小鼠模型未成功苯并噻唑（BT

5、Z）衍生物：靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物 ：與BTZ的機(jī)制相似與BTZ交叉耐藥體外實(shí)驗(yàn)的效力仍然好于BTZ,硫利達(dá)嗪,精神安定劑（吩噻嗪）在療養(yǎng)院： 使用精神安定劑的患者：結(jié)核病的預(yù)后較好作用方式：抑制Ca2+ 在巨噬細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞內(nèi)的殺菌效果與Ca2+ 濃度相關(guān)也作用于結(jié)核分枝桿菌外排泵水平,硫利達(dá)嗪,抗結(jié)核作用1950: 體外抗菌作用清楚1980: 由于抗菌藥物的發(fā)展而被忽略

6、目前：因?yàn)槟退幍木o迫性又重新產(chǎn)生興趣 不再有專利 ? 非常便宜,硫利達(dá)嗪：不良反應(yīng),初始的吩噻嗪：嚴(yán)重的不良反應(yīng)，新的配方 （如 甲硫哌啶）耐受性更好一些運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森相似綜合征記憶困難，精神錯(cuò)亂體位性低血壓視網(wǎng)膜病QTc 延長(zhǎng)（很少的臨床顯著性）劑量：每日 75 mg,抗生素分類,原結(jié)構(gòu),衍生的結(jié)構(gòu),氟喹諾酮類,硝基咪唑類,惡唑烷酮類,1,2 乙二胺,萘啶酮酸,加替沙星,莫西沙星,硝基噠唑,利奈唑胺,乙胺丁醇

7、,Sutezolid = PNU100480,與利奈唑胺的結(jié)構(gòu)相似殺菌作用好于利奈唑胺副反應(yīng)可能比利奈唑胺少機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用于傳入轉(zhuǎn)運(yùn)RNA與信使RNA互補(bǔ)堿基偶合的酶,Posizolid = AZD-5847,對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）與 利奈唑胺 & PNU-100480 相似小鼠模型： 證明有效主要的不良反應(yīng)：惡心,Delamanid = OPC-67683,Delamanid = OPC

8、-67683,新的硝基-二氫-咪唑并惡唑藥物，抑制分枝菌酸的合成甲硝噠唑的衍生物,,,表2. 不良事件的發(fā)生率（發(fā)生率≥10%的在兩個(gè)Delamanid組都比安慰劑組的發(fā)生頻率高）,圖2. 第57天痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)患者比例,患者,患者,PA-824 ? 硝基咪唑類,甲硝噠唑衍生物對(duì)復(fù)制&非復(fù)制結(jié)核核菌均有殺菌作用抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成NO在結(jié)核桿菌內(nèi)酶的硝基還原過(guò)程中產(chǎn)生作用?對(duì)呼吸器官有

9、不良影響時(shí)間依賴殺菌作用與PZA有協(xié)同作用,SQ-109,1,2-乙二胺 EMB 相似物與EMB無(wú)交叉耐藥抑制細(xì)胞壁的形成< 抑制海藻糖磷酸轉(zhuǎn)移酶EMB: 抑制阿拉伯糖轉(zhuǎn)移酶與RMP, INH & TMC-207有協(xié)同作用; 與PNU100480有疊加效應(yīng)? 信息來(lái)源于小鼠模型，人體臨床研究正在進(jìn)行,耐多藥結(jié)核病（MDR-TB） = 人為的疾病,新藥： 不是消滅結(jié)核的唯一解決辦法至少同樣重要的是: 規(guī)