阿爾茨海默病alzheimerdisease,ad的研究進(jìn)展

1、I前言前言阿爾茨海默病(AlzheimerdiseaseAD)是老年人中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病.由巴伐利亞的神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默(AloisAlzheimer)于1907年首先發(fā)現(xiàn)并以其名字而命名它是發(fā)生于老年人群的一種原發(fā)性退行性腦病發(fā)生老年癡呆癥的病因，目前尚未完全清楚[28]。它是引起癡呆最常見的一種類型，它是一種腦退行性疾患；患者的智力、記憶、感覺、定向濉理和判斷能力都產(chǎn)生不可逆性的退化，嚴(yán)重危害人類健康，影響老年時期生活

2、質(zhì)量，對社會、經(jīng)濟(jì)造成巨大影響[9、19、34]。Alzheimer氏?。ˋD）是一種發(fā)生于老年人群的原發(fā)性退行性腦病，其特征性病變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏繞（NFT）及細(xì)胞外老年斑（SP）。構(gòu)成SP的主要成分β淀粉樣多肽（βA）為一由淀粉樣前體蛋白（APP）剪切而來的分子質(zhì)量約為4ku的多肽，其神經(jīng)毒性可能由其氧化作用和在脂質(zhì)雙層中形成的Ca2＋通道所致。AD通常起病隱匿，為特點性、進(jìn)行性病程，無緩解，由發(fā)病至死亡平行病程約8－10年，但也

3、有些患者病程可持續(xù)15年或以上。AD的臨床癥狀分為兩方面，即認(rèn)知功能減退癥狀和非認(rèn)知性精神癥狀[29]。認(rèn)知功能障礙可參考癡呆部分。常伴有高級皮層功能受損，如失語、失認(rèn)或失用和非認(rèn)知性精神癥狀。認(rèn)知功能障礙可參與癡呆部分。根據(jù)疾病的發(fā)展和認(rèn)知功能缺損的嚴(yán)重程度，可分為輕度、中度和重度[8]。最為明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征是肌張力增高，肌體屈曲[27]。病程呈進(jìn)行性，一般經(jīng)歷8－10年左右，罕見自發(fā)緩解或自愈，最后發(fā)展為嚴(yán)重癡呆，常因褥瘡、骨折、

4、肺炎、營養(yǎng)不良等繼發(fā)軀體疾病或衰竭而死亡。該病的病理學(xué)改變主要有廣泛的神經(jīng)元的減少或丟失（尤其在皮層及海馬）、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏繞（neurofibrillarytangles，NFT）、細(xì)胞外老年斑（senileplaque，SP）及嗜剛果紅的淀粉樣腦血管病變（cerebralamyloidangiopathy，CAA）（主要累及軟腦膜和皮層血管）此外還有下列病理特征:氧化應(yīng)激增強(qiáng)、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、腦組織中膽固醇含量升高、血腦屏障損傷和

5、一些蛋白(包括apoEcathepthinD和SOD)免疫反應(yīng)性提高。1984年β淀粉樣蛋白首次在AD病患者和個別的唐氏綜合征患者腦膜血管里被發(fā)現(xiàn)[17、41、49]。1985年β淀粉樣蛋白被認(rèn)為是AD病患者腦組織內(nèi)老年斑的最主要的組成成分。這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著阿爾茨海默病研究的新紀(jì)元的開始[5]。目前，隨著社會人口預(yù)期壽命的延長，該病越來越成為影響老年人精神健康的重要問題之一。IIIAPP蛋白是β淀粉樣物質(zhì)（Aβ）的前體蛋白，是一種廣泛存在

6、于全身諸多組織細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在細(xì)胞膜內(nèi)部，APP通過降解生成Aβ，Aβ具有很強(qiáng)的自聚性，形成以后如不能及進(jìn)清除，則很快形成極難溶解的沉淀。目前，已確認(rèn)APP基因位于第21號染色體的長臂上。APP基因的缺陷與早發(fā)性FAD有關(guān)聯(lián)的證據(jù)是：（1）Down綜合征患者成年后無一例外地出現(xiàn)AD的病理改變，則Down綜合征也是21號染色體異常引起的。（2）發(fā)現(xiàn)約14的家族性AD病人有APP基因突變。（3）APP基因突

7、變的動物模型，表現(xiàn)出與人AD類似的病理和臨床特征，如大腦內(nèi)局限性Aβ沉積、行為障礙及癡呆癥狀出現(xiàn)的早晚與年齡相關(guān)等[5]。推測其中的發(fā)病機(jī)理，這些突變使APP基因第717位密碼子改變，其所編碼的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在細(xì)胞膜內(nèi)的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，減弱了APP和膜和結(jié)合，致其異常分解為Aβ而發(fā)生沉淀，也可能是APP基因的突變破壞了它的合成調(diào)節(jié)機(jī)制，產(chǎn)生高濃度的APP，再降解為Aβ[32]。另外，

8、最近的研究發(fā)現(xiàn)，PS1基因的多態(tài)性與SAD有關(guān)，在PS1第8外顯子的3端存在等位基因1（16位核苷酸是A）和等位基因2（該核苷酸是C）。有研究表明，PS1內(nèi)含子11基因可能是SAD發(fā)病的另一個獨立危險因素[9]。但也有人對此引提出異議，吳曉東等[14]認(rèn)為中國人群中AD與PS1的基因類型并無關(guān)聯(lián)，提出PS1基因與AD的關(guān)聯(lián)可能具有人群或種族差.1.21.2APPAPP剪切產(chǎn)物剪切產(chǎn)物———βA及其在及其在ADAD中的作用中的作用近年來關(guān)

9、于淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursprotein，APP）對AD影響的研究報道甚多APP的剪切產(chǎn)物，β淀粉樣多肽（βamyloidpeptide，βA），是構(gòu)成ADSP的主要成分[4]APP作為一種管家基因在人體的多種組織中均有表達(dá)，但其功能目前尚不清楚APP的高表達(dá)及某些突變可以引發(fā)某些家族的早發(fā)性AD，故此APP的致病作用受到了充分的重視構(gòu)成SP及CAA的主要成分是由APP剪切而來的分子質(zhì)量約為4ku的多肽因其呈β片層結(jié)