i期臨床人體耐受性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)

1、,新藥I期臨床人體耐受性試驗(yàn)鄭青山 孫瑞元 241001 安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心 0553-5738350Email:editorys@mail.wh.ah.cnhttp://www.DrugChina.net,需做耐受性試驗(yàn)的藥物類別,化學(xué)藥 注冊(cè)分類1和2的新藥中藥、天然藥 注冊(cè)分類1-7的新藥 國內(nèi)外均未上市 經(jīng)提取工藝 含毒性藥味,試驗(yàn)程序,研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，S

2、OP制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告,研究背景和目的,研究背景 藥學(xué)，藥理學(xué)，毒理學(xué)，同類藥有效性與安全性文獻(xiàn)，臨床試驗(yàn)批件號(hào)研究目的 耐受性本質(zhì)屬安全性試驗(yàn) 為II期臨床提供劑量參考 不是有效性，但鼓勵(lì)無創(chuàng)測(cè)定藥效 鼓勵(lì)進(jìn)行P

3、D-PK研究 重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性,納入標(biāo)準(zhǔn),健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍知情同意，志愿受試,標(biāo)準(zhǔn)體重查對(duì)表 身高 cm 標(biāo)準(zhǔn)體重 kg 體重范圍(?10%) 160 56.0 50.4 - 61.616

4、2 57.5 51.7 – 63.1164 58.8 52.9 – 64.7166 60.2 54.2 – 66.2168 61.6 55.4 – 67.8170 63.0

5、 56.7 – 69.3172 66.4 58.0 – 70.8174 65.8 59.2 – 72.4176 67.2 60.5 – 73.9178 68.6 61.7 – 75.5180

6、 70.0 63.0 – 77.0 標(biāo)準(zhǔn)體重kg = 0.7 ? (身高cm - 80 )也可按體重指數(shù)BMI，即BMI=體重kg/(身高m)2， 在20-27間,,,,排除標(biāo)準(zhǔn),妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降

7、低的疾病（如ED患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）,終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn),受試者退出標(biāo)準(zhǔn),受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者失訪,剔除標(biāo)準(zhǔn),不符合納入標(biāo)準(zhǔn)

8、者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者,單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì),總數(shù) 20-40 人，每人每天只用1個(gè)劑量確定起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6-8個(gè)劑量組試驗(yàn)從低劑量組開始，用 2-4 人，接近預(yù)計(jì)的治療量后，每組 6-8 人第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)有時(shí)單次給藥量可在1日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）,單次給藥試驗(yàn)起始劑量估計(jì),有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)

9、），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無參考時(shí)，根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始量,由臨床前資料估算單次給藥起始劑量,Blach well法： 敏感動(dòng)物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)

10、 LD50的1/600 及兩種動(dòng)物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動(dòng)物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大動(dòng)物最低毒

11、性劑量的 1/40-1/30,單次給藥最大劑量的估計(jì),同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的 1/10動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的 1/5-1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性,單次給藥試驗(yàn)遞增方案(爬坡試驗(yàn)）(1) 費(fèi)氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 開始遞增快,以后按+1/3遞增,即 +100%,

12、 +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 遞增 I 期臨床研究的遞增方案----------------------------------------------------試驗(yàn)次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費(fèi)氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16

13、 21 28 38 501/1 遞增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24----------------------------------------------------(2)定比遞增法 +1/1危

14、險(xiǎn),+1/3太慢,+1/2也少用,舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)果 小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 長毒的最低有毒量＝360 mg/kg 家犬長毒試驗(yàn)

15、中的最低有毒量＝180 mg/kg 長毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量＝10mg/kg ＝ 600 mg,續(xù)前例：起始劑量估算（mg/kg） mg/kg　 Blach well Dollery Fibonacci 　 LD50 長毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/60

16、0 　 200/100 1900/100　　　 ＝5.0 　 　 　 ＝2.0 　 ＝19大鼠 1000/600 360/60　 100/100 　　 　 ＝1.7 　 ＝6.0 = 1.0家犬 　　 180/60 180/40 ＝3.0

17、 ＝4.5人體 10/10 ＝1.0取最小值 1.7 　 1.0-2.0 4.5-19 起始量以Blach well法定為 1.7 mg/kg (9

18、6-102 mg/人),續(xù)舉例：最大劑量估算(mg/kg) mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 臨床有效量 1/10 1/5-1/2家犬MTD 180/10＝18 60/5＝12人體MED 10取最大值 18 12 10 最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/

19、人) 比起始量1.7mg.kg大10倍,故遞增6-7次即可,續(xù)前例：試驗(yàn)安排（爬坡試驗(yàn)） 起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法 2人 2人 2人 2人2人 2人 / 第一輪 (輕1人) 第二輪 /

20、 / 4人 4人4人 1人 (輕1人重1人) 遞增返回法 第一輪 900 mg有一人重度反應(yīng),故不做1200 mg 用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng).故第二輪用 330, 500,670 mg 組,各加做 4 人.本次試驗(yàn)共 25人. 多次給藥試驗(yàn)選第

21、4組進(jìn)行，無反應(yīng)再用第5組試驗(yàn)，有反應(yīng)則選第4組試驗(yàn),,,本例單次用藥各組遞增劑量示意圖,本例單次用藥各組遞增比例示意圖,多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì),預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行一組試驗(yàn)每天單次，體積過大可多次用藥用藥時(shí)間：健康志愿者5-10天；如為輕型患者受試，

22、可按預(yù)期療程用藥。,續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定),觀察指標(biāo),人口學(xué)特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業(yè)重要生命體征：試驗(yàn)前后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG。實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察試驗(yàn)前后三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)其他檢查：觀察試驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）依從性：按時(shí)按量用藥，未服其他藥物或食物不良反應(yīng)：注意心理作用，防止暗示受試者觀察時(shí)間：至少用藥后24h，有不良反應(yīng)觀察至消失,

23、耐受反應(yīng)觀察表不適主訴 □無 □有用藥局部反應(yīng) □無 □有皮疹 □無 □有瘙癢 □無 □有鞏膜黃染 □無

24、 □有皮下出血 □無 □有 鼻衄 □無 □有鼻塞 □無 □有牙齦出血 □無 □有頭暈

25、 □無 □有心悸 □無 □有胸悶 □無 □有失眠 □無 □有…….（如填寫“有”，則需再記錄至不良事件表）,不良事件記錄開始日期| | | | |年| | |月|

26、 | |日結(jié)束日期| | | | |年| | |月| | |日嚴(yán)重程度：□ 輕度，□中度，□重度藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)，□可能有關(guān)， □無法判定，□可能有關(guān)，□肯定無關(guān)多次用藥處理：□ 繼續(xù)用藥，□停用藥物結(jié)果：□恢復(fù)，□未恢復(fù)，□留后遺癥， □死亡，□不知道備注：,質(zhì)量控制（各種SOP）,I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥

27、師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測(cè)定：臥位活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄,統(tǒng)計(jì)學(xué)家的任務(wù)與分析方法,體重入組的隨機(jī)號(hào)統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，LD10, ED50,

28、PD-PK統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書,不良反應(yīng)逐一分析詳表,試驗(yàn)總結(jié),Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析,討論,注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗(yàn)反推I期用藥量安慰劑設(shè)置價(jià)值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反