注射用人B型尿鈉肽在中國健康人體的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn).pdf

1、目的:根據(jù)赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP),對(duì)中國健康志愿者進(jìn)行注射用人B型尿鈉肽的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),觀察人體對(duì)注射用人B型尿鈉肽的耐受程度和安全性,考察人B型尿鈉肽在人體中的吸收、分布及消除規(guī)律,為制定Ⅱ期臨床研究方案提供安全有效的給藥劑量及依據(jù)。
　　方法:1、耐受性試驗(yàn):28名健康受試者分配到5個(gè)劑量組:負(fù)荷量(ug/kg)+維持量(ug/kg/min)(0.5+0.005、1+0.005、1.5+

2、0.0075、2+0.0075、2+0.01),持續(xù)時(shí)間24小時(shí)。按劑量從低到高進(jìn)行給藥,觀察其生命體征,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查,于預(yù)設(shè)各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行心電圖檢查,收集藥前24小時(shí)與藥后24小時(shí)的尿液并測(cè)定尿鈉量,記錄受試者在給藥過程中的自我感受及不良事件。2、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn):2名健康受試者,男女各1名,給予生理鹽水20mL,進(jìn)行安慰劑研究,考察正常人體24小時(shí)內(nèi)內(nèi)源性B型尿鈉肽波動(dòng)情況;30名健康受試者,根據(jù)性別隨機(jī)分配到3個(gè)劑量組:1.0ug/

3、kg、2.0ug/kg、3.0ug/kg,采用靜脈推注給藥,1min內(nèi)推注完畢,進(jìn)行單次靜脈推注給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究;10名健康受試者,給予負(fù)荷量(ug/kg)+維持量(ug/kg/min)(2+0.0075),維持量持續(xù)時(shí)間為3小時(shí),進(jìn)行負(fù)荷劑量繼恒速滴注給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。生物樣品采用CMIA法進(jìn)行B型尿鈉肽的濃度檢測(cè)。
　　結(jié)果:1.耐受性試驗(yàn)的5個(gè)劑量組中,第1、4、5劑量組有不良反應(yīng)發(fā)生,主要表現(xiàn)為血管擴(kuò)張所致的癥狀和體征

4、、副交感張力增加所致的癥狀和體征及消化道癥狀,均未進(jìn)行特殊處理,自行緩解。2.2名受試者給予20mL生理鹽水后,24小時(shí)內(nèi)內(nèi)源性B型尿鈉肽無明顯波動(dòng);30名受試者單次靜脈推注給藥1.0ug/kg、2.0ug/kg、3.0ug/kg,其藥-時(shí)曲線符合二室模型。消除相半衰期(t1/2z)分別為(0.389±0.094)、(0.48±0.143)、(0.349±0.076)h,Cmax為(6298.18±1512.666)、(12072.28

5、±3713.33)、(18737.8±5248.329)ng/L,AUC、Cmax與劑量成明顯的線性正相關(guān);10名健康受試者給予負(fù)荷量(ug/kg)+維持量(ug/kg/min)(2+0.0075),維持量為3小時(shí),達(dá)峰濃度Cmax為(15193.24±2057.045)ng/L,給藥約2小時(shí)后達(dá)穩(wěn)態(tài),Css約為(649.89±178.826)ng/L。
　　結(jié)論:1、Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)健康志愿者注射用人B型尿鈉肽相對(duì)安全的劑量范