i期臨床試驗方法設計要點解讀 ppt課件

1、藥物I期臨床試驗方案設計要點,中南大學藥學院程澤能,2,探討的主要內容,I期臨床試驗方案設計必需背景資料創(chuàng)新藥物I期臨床試驗設計要點I期臨床試驗設計舉例仿制藥物PK、BE設計要點仿制藥物PK、BE設計舉例,3,I期臨床試驗方案設計必需資料,藥物的綜述資料（理化性質、結構、同類藥物）；臨床前藥效學資料（藥理作用）；臨床前藥動學資料（參數、代謝機制）；安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；研究者手冊；申報的臨床試驗方案

2、。,4,I期臨床試驗方案設計主要內容,劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內的單次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。,5,耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定,2006年，TGN1412Ⅰ期臨床試驗災難性意外：與T細胞上CD28受體結合,并能夠單獨激活T細胞,使T細胞增殖分化,進一步激活體內免疫系統(tǒng)。該藥物

3、擬應用于類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內都出現嚴重的全身炎癥反應,在輸注藥物12~16小時內病情加重,出現多器官功能衰竭和彌散性血管內凝血而全部被轉入ICU接受治療。在接受藥物注射24小時內,志愿者們出現意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭。,6,,經搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應最嚴重的Ryan Wilson,在ICU住院治療3個多月后, 導致全部足趾和3個手指部分

4、切除術。所有受試者變成大“象”人。,7,,米芬維回憶道，“當時尼諾對我說‘別擔心，不會有什么事的。我去試驗這種藥，對那些患白血病的人是一種幫助’”。 尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當時好像在與一個想像中的人聊天，討論一個非常美好的世界?！?8,,試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；人體的記憶T細胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關鍵因素；將記憶

5、T細胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內,這些細胞馬上從血液游走到多個器官內,包括腎臟、心臟和腸道 。,9,,傳統(tǒng)起始劑量確定方法：改良的Blackwell方法計算:2種動物急性毒性試驗LD50的1/600，2種動物亞急性毒性試驗中出現毒性劑量的1/60。以上述4 種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算) 。Dollery 法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。改良的Fibo

6、nacci法:一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。,10,,根據NOAEL計算人體起始劑量：根據臨床前毒性試驗數據來確定NOAEL；選擇最佳動物種屬的NOAEL；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；利用安全系數計算最大推薦起始劑量(MRSD)：MRSD=HED/SF, SF一般取值為10，但可根據不同的情況增加或降低。綜合考慮

7、藥理學作用，修訂MRSD。,11,,高風險產品的人體起始劑量的計算：確定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；選擇更加保險的安全因子；與NOAEL法確定的MRSD進行比較；選擇最低的劑量水平。,12,,抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動學/毒動學的研究結果；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。,

8、13,劑量遞增方案,Fibonacci法 基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1) 動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2) 動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。 注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行 （2）每位受試者只用一種劑量 。,14,MTD確定,傳統(tǒng)3+3法：

9、 將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進入試驗,并按下面方式進行劑量的增加:(1) 評估劑量di下的3 個病人如果沒有出現中毒現象,則增加到下一個劑量di+1 。如果出現中毒現象,但中毒人數≤1人,則執(zhí)行第2步;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.(2) 在劑量di下重新評估另外3個病人如果總中毒人數≤2人,則增加到下一個劑量di+1;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.,15,多次給藥耐受性試

10、驗設計,考慮接近MTD劑量；考慮預計的II期臨床最大給藥劑量；考慮給藥劑量在藥動學的線性范圍。,16,I期臨床試驗藥動學試驗,藥動學研究的目的：尋找符合線性動力學過程的劑量范圍；探索多次給藥累加規(guī)律是否符合線性動力學過程；進一步驗證耐受性試驗結果。,17,單次給藥藥動學試驗,設計劑量范圍包含預計的II期臨床試驗劑量范圍，最大劑量接近或者等于MTD；以1、2、3或者1、2、4遞增劑量，最少3個劑量組，但不限于3個劑量組；參考

11、耐受性試驗中的藥動學預試結果；考慮劑量范圍內線性動力學評價。,18,多次給藥藥動學試驗,考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；至少1個但不限于1個劑量組；考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮導致藥動學參數可能與單次給藥藥動學參數差異的因素。,19,食物影響試驗及其他,考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；考慮藥物的BCS；考慮對II期臨床試驗藥動學的建議?？紤]試驗餐與標準餐；,20,試驗餐配方：雞蛋2個，

12、牛奶250ml，面包100g，,標準餐配方表：,21,I期臨床試驗設計舉例,非線性動力學過程藥物I期臨床試驗（1）；手性藥物I期臨床試驗（2）；復方制劑I期臨床試驗（5）；眼用制劑I期臨床試驗（1）；光動力療法藥物Ⅰ期臨床試驗（2）；生物藥I期臨床試驗（2）；非細胞毒抗腫瘤藥物I期臨床試驗（1）細胞毒抗腫瘤藥物I期臨床試驗（1）,22,非線性藥動學藥物I期臨床試驗,單次藥動學試驗、食物影響試驗：,23,,多次給藥耐受性及藥

13、動學試驗：DLT為：心臟毒性（心電圖異常改變）、肝臟毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血癥（血甘油三酯升高）。400mg組，5人6次心電圖異常，為DLT，且藥物累積超過800mg單次給藥。結束試驗。,400mg 單次給藥與多次給藥藥時曲線,200mg 單次給藥與多次給藥藥時曲線,24,手性藥物（左奧硝唑片）I期臨床試驗,單次給藥耐受性試驗：,消旋體已經上市，所以起始劑量可以從臨床最低劑量開始，MTD可以設計為臨床最高劑量。注意設

14、計試驗研究體內手性代謝情況。其他研究按照一般規(guī)律進行。,25,復方制劑I期臨床試驗,考慮在臨床給藥范圍設計單次給藥劑量多次給藥耐受性試驗劑量考慮臨床最大劑量藥動學研究劑量考慮臨床劑量范圍根據文獻情況決定是否考慮食物影響試驗重點考慮藥物相互作用試驗,26,眼用制劑I期臨床試驗,從臨床批件解析研究目的,27,,如何保證安全有效性全身安全性：給藥劑量遠低于口服給藥劑量。局部刺激性：需要重點考察。局部無關藥理作用：激素的升眼壓作用

15、。全身藥理作用：眼部吸收可否達到足夠的全身藥理作用濃度。,28,,耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，單眼給藥，另一側給予安慰劑，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。 為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數遞增）？為什么不設計單次給藥耐受性？為什么連續(xù)給藥7天？為什么要測眼壓？,29,,藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每

16、次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血樣6ml。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么藥動學設計與其他藥物不同？為什么要雙眼給藥？,30,光動力治療（ALA-PDT）Ⅰ期臨床試驗,治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進；毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分

17、泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現象。藥理作用： ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質化、殺死毛囊內痤瘡病原微生物等三個方面的作用。機制：ALA進入毛囊，轉變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產生新生態(tài)氧。,31,,32,ALA-PDTⅠ期臨床試驗,批件解析：,33,,試驗設計考慮要點：給藥劑量安全性問題：產生毒性原因。光照波長（不

18、同波長光，穿透力不同）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時間、避光時間）？治療時光劑量問題（什么強度的光強度刺激性小，但是療效好）？,34,,試驗設計：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察: (5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10 nm 照射下采集用藥部位的熒光圖像 )。用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評價及初步療效

19、評價：照射總劑量分別為20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。,35,生物制劑（尿酸氧化酶）I期臨床試驗,批件解析：,36,,受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質）；藥動學、藥效評判標準（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）；抗體產生（第7、14、28、56天抗體情況）注意事項（過敏問題）。,37,非細胞毒抗腫