慢 性 疼 痛 治 療

1、慢 性 疼 痛 治 療,南京軍區(qū)總醫(yī)院 徐建國 教 授 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院,疼痛治療的現(xiàn)代觀念*疼痛是一種疾病*疼痛永遠(yuǎn)是惡性的，需要治療*疼痛是傷害性或潛在組織損傷引起的不愉快感覺，常 伴有內(nèi)分泌、代謝、免疫和精神—心理改變*慢性疼痛治療更強調(diào)綜合療法，包括：藥物、心理治 療、物理治療、神經(jīng)阻滯和神經(jīng)毀損等,* WHO三階梯原則不適于慢性疼痛治療，NS

2、AIDs藥物長 期應(yīng)用伴有數(shù)以千計的死亡，危險性常被低估，而恐阿 片癥是慢性疼痛治療不充分的主要原因。* 阿片類藥物在傷害性疼痛和神經(jīng)源性疼痛都有良好效應(yīng)， 在慢性癌痛和非癌痛同樣有效。* 未來的給藥趨勢是更靶向（如基因治療、受體水平的止 痛、細(xì)胞移植止痛、新的給藥系統(tǒng)、新的分子等）,* 新的藥物是指作用于傳導(dǎo)和調(diào)整疼痛過程的藥 物，如：β 內(nèi)啡肽抑制藥，膽囊收縮肽抑制藥，

3、 作用于μ 受體亞分類，作用于NMDA受體，作 用于α2受體藥物。 * 不同的給藥途徑可減低藥物副作用，增加病人順 應(yīng)能力，有些方法能提供一次長時間速率控制給 藥。包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、植入、 吸入給藥等方法。,,,* 多模式或平衡止痛可從全方位阻滯傷害性刺激 傳導(dǎo)，減少單一藥物劑量，減輕副作用，并較 少產(chǎn)生耐受性。,慢性疼痛和持續(xù)性疼痛 持續(xù)性疼痛是指中

4、度到重度，在特定情況下不能自行緩解的疼痛，可能伴有抑郁、焦慮等改變，如不及時治療，持續(xù)6個月以上，即成為慢性疼痛。,慢性疼痛治療原則：— 慢性疼痛：生活質(zhì)量降低，軀體功能 障礙，殘疾，常伴有焦慮、抑郁甚至 自殺企圖?！?治療目的：減輕疼痛，改善功能。,— 阿片類藥物用于非阿片藥物不能控 制的疼痛?，F(xiàn)在主張，中到重度疼痛 的早期也可用阿片藥?！?阿片類藥物的受體激動效應(yīng)和親和力 不同

5、，μ受體與疼痛最相關(guān)，沒有封 頂作用，但也中介某些副作用?！?慢性疼痛病人雖可發(fā)生阿片耐受，但 極少發(fā)生阿片成癮現(xiàn)象。,慢性疼痛的最常見原因：背痛、頸痛、頭痛、口面痛神經(jīng)病理性疼痛纖維肌性疼痛骨骼肌和風(fēng)濕痛,神經(jīng)原性疼痛中樞或周圍神經(jīng)損傷所致，但常無可見的組織損傷。疼痛常在損傷后一段時間發(fā)生，疼痛為發(fā)作性，常伴有感覺異常，非傷害性刺激也可誘發(fā)疼痛。,周圍神經(jīng)病性疼痛（多發(fā)性神經(jīng)病痛）常因小神經(jīng)纖

6、維受累所致，見于糖尿病，血管炎，AIDS，尿毒癥，毒物和藥物中毒，淀粉樣變性。有10%糖尿病患者有神經(jīng)性疼痛，涉及顱神經(jīng)，胸腹神經(jīng)，肢體末梢，疼痛常持續(xù)數(shù)周到數(shù)月。,治療方法包括：降低傳入神經(jīng)傳導(dǎo)，消炎，降低交感神經(jīng)活動，減少興奮性氨基酸釋放或阻滯其受體，阻滯鈉通道等。- 治療藥物包括：乙酰氨基酚，三環(huán)抗抑郁藥，卡巴噴定，卡馬西平，美西律，曲馬多及阿片類。,曲馬多開始劑量為25mg，2/d，逐步增量，但不超過400mg/

7、d，可明顯減低惡心、嘔吐、頭痛、困倦等副作用。,纖維肌痛（FM） 指非骨關(guān)節(jié)的廣泛平滑肌痛，并有觸痛點。美國風(fēng)濕學(xué)會的診斷要點為：身體兩側(cè)廣泛痛（腰或腰以上的中軸線骨骼肌痛）超過三個月，胸11--胸12雙側(cè)觸痛。可能伴有頭痛、抑郁、焦慮、刺激性排便、植物神經(jīng)紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌改變等。,第一類復(fù)合性局部疼痛癥候群（CRPS I型）舊稱反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，實為創(chuàng)傷后疼痛癥候群。表現(xiàn)為持續(xù)痛，有時有刺蜇痛。自發(fā)性疼痛不

8、局限在某一神經(jīng)分布區(qū)，伴有異常性疼痛和疼痛高敏，疼痛部位可能有血管運動異常，甚至浮腫，后期有局部營養(yǎng)不良。病變早期反復(fù)交感神經(jīng)阻滯有良好療效，病變晚期療效欠佳?？挂钟羲幱兄匾委熥饔谩?非藥物治療— 理療 （運動計劃）、針刺、冷熱療— 精神治療— 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激— 脊髓電刺激— 神經(jīng)阻滯治療,藥物治療— 非阿片類鎮(zhèn)痛藥 （ NSAIDs ）-1991年證實了環(huán)氧化酶（COX）有兩種不同的基因代碼，COX1和COX2

9、的基因已被分別表達、克隆、分離和明確了基本結(jié)構(gòu)。-COX1為結(jié)構(gòu)型，而COX2為誘導(dǎo)型，其結(jié)合在幾種轉(zhuǎn)錄因子上，包括核因子kB（NFkB）和環(huán)一磷酸腺苷（cAMP）反應(yīng),成分結(jié)合蛋白（CREB），故受多種炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)，如脂多糖、前炎性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子，白介素1β ）、生長因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表達。-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中樞和外周抗炎止痛作用，大劑量時還抑制白三烯等炎性介質(zhì)合成。有封

10、頂效應(yīng)，且止痛封頂效應(yīng)較之抗炎 封頂效應(yīng)在較低濃度即可達到。,- COX1抑制劑，介導(dǎo)消炎、止痛、解熱效應(yīng)，也導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、腎功能損害，抑制血小板凝集。 - COX2抑制劑，并有抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用，塞來昔布、羅非昔布的COX2抑制效應(yīng)為COX1的400和1000倍。,近來證明，COX1 和COX2的活性在很大程度上是重疊的。人腎臟觀察到COX2的不良反應(yīng)表現(xiàn)在腎血管床，髓質(zhì)，間質(zhì)細(xì)胞，致密斑而COX1表現(xiàn)在集合管，薄亨利氏袢和

11、腎血管床。COX2抑制劑的胃腸道反應(yīng)，血小板抑制作用和腎損害較低，但仍可導(dǎo)致周圍水腫，水鈉潴留和高血壓。由于前列環(huán)素產(chǎn)生減少，COX2抑制劑可能引起心肌缺血并發(fā)癥。,COX2抑制劑塞來昔布和羅非昔布口服吸收和排除均較慢，不用于急性痛，但對骨關(guān)節(jié)痛和風(fēng)濕痛更有效。-COX2抑制劑使用的絕對指征為：60歲以上老人（尤其是婦女），上消化道潰瘍，使用糖皮質(zhì)激素和抗凝藥，糖尿病。,NSAIDs還可分為酸類和非酸類，酸類都是高脂 — 水極

12、性，pka3.5 — 5.5，蛋白結(jié)合率高（90% ~ 95%以上），劑量自幾毫克（氯諾昔康）到0.8克（水楊酸），藥動學(xué)參數(shù)不同。,-酸類NSAIDs可開放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，特別在酸性環(huán)境下（炎性組織，上消化道，腎集合管）濃度更高，解釋了其副作用主要發(fā)生在上述臟器。上呼吸道慢性炎癥可導(dǎo)致藥物在粘膜蓄積，是阿司匹林哮喘的原因。,- 酸類藥可分為四類： 1. 低強度、短半衰期，如布洛芬，用于偶發(fā)、輕度炎性痛； 2.

13、高強度、短半衰期，如雙氯芬酸、氯諾昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆發(fā)痛。酮洛酸和氯諾昔康可注射； 3. 中強度、中半衰期，如萘普生； 4. 高強度、長半衰期，如昔康類（美洛昔康、吡羅昔康），此類藥有高度腸循環(huán)，半衰期數(shù)天，用于慢性痛，但胃腸道副作用較重。,-非酸類Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa為中性，血漿蛋白結(jié)合率低，全身均勻分布，僅有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無抗炎作用，腎毒性低，胃腸道副作用小，是急慢

14、性疼痛治療的重要藥物。-乙酰氨基酚抑制周圍和脊髓前列腺素釋放，并對有脊髓止痛作用的血清素有一定效應(yīng)。它和NSAIDs藥物均可減少中樞NO產(chǎn)生，但僅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs類在多種動物和人體表現(xiàn)協(xié)同作用。,乙酰氨基酚易于透過血腦屏障，故有中樞和外周雙重作用。其嚴(yán)重副作用少，但可能導(dǎo)致肝臟毒性。乙酰氨基酚、氯諾昔康、酮洛酸、酮洛芬和雙氯酚酸是目前可運用于靜脈注射的NSAIDs類藥物。,-

15、乙酰氨基酚可口服、直腸或靜脈給藥。劑量：單一藥物止痛時，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450誘導(dǎo)劑（如抗驚厥藥）時，劑量不超過4g/d；與NSAIDs合用劑量不超過4g/d；直腸給藥吸收較慢且不穩(wěn)定，首劑不小于2g，繼之4小時1g。-日間手術(shù)或中小手術(shù)后推薦使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs類（如declofenac 100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯諾昔康）。,-乙酰氨基酚+N

16、SAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表現(xiàn)為疼痛減輕更快，持續(xù)時間更長，但前者副作用較小。-乙酰氨基酚用于PCA鎮(zhèn)痛：靜注propacetamal 1g/6h，可減少嗎啡消耗約40%。靜注propacetamal 1g/6h加diclofenac50mg/8h（或ketarolac 10—30mg/8h或氯諾昔康16—20mg/d）止痛效果更佳，阿片類藥物用量更少。,— 阿片類藥物 - 阿片受體：已克隆出μ、κ、δ受體，屬

17、肌蛋白偶聯(lián)受體。 - 高選擇性μ受體的內(nèi)源性配體為內(nèi)嗎啡肽（endomorphine1 and endomorphine2)，其它內(nèi)源性配體有孤啡肽、腦啡肽、強啡肽和β- 內(nèi)啡肽。 - 肽酶的迅速生物降解效應(yīng)使內(nèi)嗎啡肽不能用于臨床。 β- 內(nèi)啡肽降解緩慢，不透血腦屏障，鞘內(nèi)應(yīng)用鎮(zhèn)痛作用持久。,作用機制：抑制腺苷酸環(huán)化酶（cAMP ）N型電壓控制Ca 2＋通道關(guān)閉 Ca 2＋ 依賴K通道開放

18、 細(xì)胞膜超極化 抑制神經(jīng)興奮性 阿片類藥物依強度分為弱阿片藥（與受體不飽 和結(jié)合）和強阿片藥，依受體作用類型分為激 動藥，部分激動藥，激動拮抗藥和拮抗藥。,,,,,,鎮(zhèn)痛輔助藥物1.三環(huán)類抗抑郁藥— 抗抑郁藥，用于糖尿病神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，頭痛，腰背痛，關(guān)節(jié)痛。,— 可分為三環(huán)抗抑郁藥（TCAD）、選擇性血清素攝取抑制藥（SSRI）、血清素-去甲腎上腺素攝取抑制藥（SNRI）、單胺氧化酶抑制藥（M

19、AOI）?！?止痛作用與抗抑郁效應(yīng)有關(guān)，抑郁患者以及抑郁超前或與慢性疼痛同時發(fā)生者用TCAD和MAOI，效果較好。,— 與抗抑郁分離的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁藥的止痛作用不為抗抑郁效應(yīng)中介，止痛效應(yīng)快于抗抑郁效應(yīng)，無抑郁者疼痛也可改善?！?神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)：TCAD和MAOI增加突觸水平的多巴胺、正腎上腺素和血清素濃度，也可改變脊髓的單胺類物質(zhì)的調(diào)控，如P物質(zhì)、GABA、甲狀腺素釋放激素。,— TCAD的止痛性能還依賴于中樞血清素

20、和阿片機制的相互關(guān)系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受體止痛作用?！?止痛作用與鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松、恢復(fù)睡眠有關(guān)，但抗焦慮藥安定效果不及TCAD。,— TCAD副作用：抗膽堿能自主神經(jīng)作用（口干、視覺適應(yīng)減低、水腫、尿潴留、腸麻痹等），心血管和中樞神經(jīng)紊亂（直立性低血壓、心律失常、意識消失），過敏和高敏反應(yīng)，藥物相互作用，撤藥反應(yīng)，體重增加。-為減低抗抑郁藥副作用，開始用亞臨床劑量，然后逐步加量，即“Start low，go

21、 slow”。,2.抗焦慮藥 安定、舒樂安定、氯羥安定等苯甲二氮卓類藥與大腦邊緣系統(tǒng)內(nèi)BZ受體結(jié)合，開放氯離子通道，激動GABA受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松、抗驚厥作用。-依劑量不同，其作用依次表現(xiàn)為抗焦慮—遺忘—鎮(zhèn)靜—催眠。,3.局麻藥、膜穩(wěn)定藥和抗心律失常藥 利多卡因，美西律（慢心律），鈣離子拮抗劑，卡巴噴定（3600mg/d或更大劑量），卡馬西平等對慢性疼痛合并電擊樣痛有戲劇性效果。-5

22、%利多卡因貼劑（lidoderm）提供局部良好止痛達12小時，幾無全身作用或副作用，用于帶狀皰疹和神經(jīng)痛。,4.氯胺酮 — 作用機制包括：與NMDA受體非競爭性結(jié)合，阿片受體作用，煙堿和毒蕈堿作用。,— 神經(jīng)和軟組織損傷引起的慢性痛，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)敏化，部分原因是通過興奮性氨基酸受體激動所致，現(xiàn)在僅有的4種NADA受體拮抗藥為氯胺酮、金剛烷胺、右旋甲氧甲基嗎啡喃、memantine以及三種阿片類藥美散酮、dextropropoxyph

23、ene和ketobemidone。,— 小劑量氯胺酮（1--2μg/kg/min)合并嗎啡靜注有術(shù)后止痛協(xié)同作用，小劑量氯胺酮復(fù)合強阿片或局麻藥全身或椎管運用有超前鎮(zhèn)痛作用。用于神經(jīng)原性疼痛，觸覺疼痛過敏或周圍神經(jīng)受壓、損傷者，止痛效果尤為良好。,5. α2受體激動劑 α2受體激活可抑制中樞和外周去甲腎上腺素的釋放，降低傷害性傳導(dǎo)，調(diào)控體溫和運動行為，口服、肌注或椎管內(nèi)注射可樂定已廣泛用于急慢性疼痛治療，與局麻藥、阿片類

24、藥物在中樞和外周均有止痛協(xié)同作用，對阿片藥物耐受的慢性痛，也有止痛作用。,6.新斯的明 脊髓后角3 ~ 5層和外周神經(jīng)均有毒蕈堿樣膽堿能受體分布，與傷害性感受調(diào)節(jié)相關(guān)。鞘內(nèi)注射新斯的明可產(chǎn)生劑量依賴的鎮(zhèn)痛作用，而且與α2受體激動劑和阿片類藥物合用有協(xié)同或相加作用，但用量稍大（＞ 50 ~150mg）易引起惡心、嘔吐、頭痛、心動過緩、腸蠕動亢進等副作用。目前主要用于輔助鎮(zhèn)痛。,強阿片藥 近年來研究表明，強阿

25、片藥用于慢性非癌痛可以減輕疼痛，改善功能，同時不產(chǎn)生快速耐受或精神依賴。,我國阿片類藥物治療非癌痛的使用指南指出其適應(yīng)癥為： 中到重度 疼痛 診斷明確的非癌痛，尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是傷害性或神經(jīng)源性疼 痛。 年齡≥ 40歲,NSAIDs和弱阿片藥無效或理療等綜合 治療方法失敗需用強阿片藥治療。 用藥前應(yīng)對病人進行生理和心理狀況 的評估。 病人必須簽署知情同意書。,多瑞吉是經(jīng)皮的芬太尼給藥系統(tǒng)，是慢

26、性中到重度疼痛較理想的選擇。— 理想的阿片類藥物評價標(biāo)準(zhǔn)： - μ 受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用 - 起效快 - 易維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度 - 代謝產(chǎn)物無毒性 - 生物利用度高，副作用小 - 無創(chuàng)給藥，病人依從性高,芬太尼 芬太尼是合成的阿片藥，止痛強度為嗎啡的70 ~ 100倍。分子量低（334），脂溶性高（脂水分布系數(shù)814），具水溶性，無皮膚刺激和皮膚代謝，經(jīng)皮吸收完全。

27、,— 血漿蛋白結(jié)合率高（84%，嗎啡為 40%），組織分布容積大（200L），是 造成血藥濃度在一帖劑量后可維持72h 穩(wěn)態(tài)的原因。— 易透過血腦屏障，無胃腸道和肝臟首過 作用，因而止痛作用強，胃腸道副作用 低。,— 代謝產(chǎn)物無藥理活性，可用于肝、腎 功能障礙病人?！?極少產(chǎn)生組胺釋放，其引起心動過緩 發(fā)生率低，不具臨床意義。,一組隨意、多中心、多國、開放交叉試驗（

28、212例慢性非癌痛）表明： —138例（65.1%）認(rèn)為多瑞吉更好（35%認(rèn)為 止痛更強，便秘發(fā)生僅28%，生活質(zhì)量高）。 — 59例（27.8%）認(rèn)為控釋嗎啡好（28%認(rèn)為 止痛更強，便秘發(fā)生率為49%）。 — 15例（7.1%）認(rèn)為止痛無差別。35 centers in Belgium , Canada , Denmark , Finland , UK , Norway and South Africa

29、.,另一組多國、多中心、前瞻性開放試驗評估多瑞吉治療慢性非癌痛一年的有效性和安全性。 — 評價疼痛緩解率，病人滿意率和情愿程度， 生活質(zhì)量等。532例完成301例（57%）。 — 平均TDF從48增至90μg/h ，增量主要發(fā)生 在第一個月滴定劑量時，維持過程中很少 發(fā)生藥物耐受。67%的病人疼痛控制非常 好、好或中度控制。,— 與以前治療比，86%患者情愿用TDF， 停藥

30、過程，撤藥綜合征3%，無精神依 賴發(fā)生，用藥過程中爆發(fā)痛發(fā)生率低。 — 副作用為：惡心11%，便秘19%，困倦 18%，其它還包括出汗、嘔吐、呼吸 抑制和尿潴留。10centers in UK , France , Germany , Netherlands , South Africa , Austria , Belgium , Canada , Finland and Janssen Res

31、earch Foundation .,— 主要副作用的治療 - 惡心、嘔吐：胃復(fù)安 10mg ，3~4/d , 氟哌啶 2.5~5mg/d, 恩丹烯酮 8mg , 2~3/d, 格拉斯瓊 3mg/d , 地塞米松 5~10 mg , 1~2/d ,氯丙嗪 5~10 mg /次。 - 呼吸抑制：強刺激和疼痛是呼吸抑制的興奮劑。嚴(yán)重者納洛酮 0.1~0.2 mg/ 次，如無效，應(yīng)倍增劑量直至2.0 mg。4~6h應(yīng)重復(fù)用藥

32、。 - 認(rèn)知功能障礙和困倦：排除腦疾病，咖啡因，右旋苯丙胺，哌醋甲酯等中樞興奮劑。 - 便秘：增加纖維素等促進腸蠕動的食物，番瀉葉、果導(dǎo)、硫酸鎂、甘露醇等致瀉藥，口服納洛酮或去甲納曲酮。,完善的治療疼痛是尊重病人人格和權(quán)利的體現(xiàn)，取決于：※ 科學(xué)的阿片藥管理政策以保證醫(yī)療和科 研對阿片藥的需求?！?教育是揭開阿片藥神秘面紗的必要手段，教育 應(yīng)面向社會，其對象包括醫(yī)生、保健工作者、 病人、