藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 (2014-05-13)

1、—53—附件4藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述刺激性、過敏性、溶血性是指藥物制劑經(jīng)皮膚、粘膜、腔道、血管等非口服途徑給藥，對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和局部過敏性等）和或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如全身過敏性和溶血性等），為臨床前安全性評(píng)價(jià)的組成部分。藥物的原形及其代謝物、輔料、有關(guān)物質(zhì)及理化性質(zhì)（如pH值、滲透壓等）均有可能引起刺激性和或過敏性和或溶血性的發(fā)生，因此藥物在臨床應(yīng)用前應(yīng)研究其制劑在給藥部位使用后引起的局部和或

2、全身毒性，以提示臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、毒性靶器官、安全范圍。本指導(dǎo)原則適用于中藥、天然藥物、化學(xué)藥物。二、基本原則（一）試驗(yàn)管理根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥物刺激性、過敏性和溶血性研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。（二）隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的原則。（三）整體性、綜合性原則應(yīng)根據(jù)受試物特點(diǎn)，充分考慮和結(jié)合藥學(xué)、藥效學(xué)、其他毒理學(xué)及擬臨床應(yīng)用情況等綜合評(píng)價(jià)，體現(xiàn)整體性、綜合性的原則?！?

3、5—?jiǎng)游飸?yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。動(dòng)物種屬的選擇根據(jù)觀察指標(biāo)和模型合理性確定，如刺激性試驗(yàn)應(yīng)選擇與人類皮膚、粘膜等反應(yīng)比較相近的動(dòng)物，如兔、小型豬等。（二）刺激性試驗(yàn)刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對(duì)給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，若給藥部位產(chǎn)生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。1給藥部位給藥部位一般應(yīng)

4、選擇與臨床給藥相似的部位，并觀察對(duì)可能接觸到受試物的周圍組織的影響。2給藥途徑給藥途徑一般應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否則應(yīng)加以說明。3對(duì)照組對(duì)照組以溶媒和或賦形劑作為陰性對(duì)照，必要時(shí)采用已上市制劑作對(duì)照。4給藥濃度、劑量與體積給藥濃度、劑量與體積可選擇幾種不同濃度，至少應(yīng)包括臨床擬用最高濃度。如果技術(shù)上難以達(dá)到臨床擬用最高濃度，如皮膚刺激性試驗(yàn)，在給藥面積不變的情況下，可通過改變給藥頻次進(jìn)行劑量調(diào)整，而不應(yīng)通過增加厚度來達(dá)到增加給藥量的目的