溶血性貧血概論

1、溶血性貧血概論Hemolytic Anemia,,概 念,溶血(hemolysis)：紅細胞非自然衰老而提前遭受破壞的過程。溶血性疾病(hemolysis disease) ：發(fā)生溶血而骨髓能夠代償，未出現(xiàn)貧血。溶血性貧血(hemolysis anemia,HA) ：溶血程度超過造血代償能力，出現(xiàn)貧血。溶血性貧血不一定都有黃疸（jaundice ）,溶血性貧血伴有黃疸，稱為“溶血性黃疸” 。良性疾病，一系列性質(zhì)不同的疾病,

2、臨床分類（一）按發(fā)病機制/病因分類,一）紅細胞自身異常所致的溶血性貧血 1．紅細胞膜異常 （1）遺傳性紅細胞膜缺陷，如遺傳性球形細胞增多癥、遺傳性橢圓形細胞增多癥、遺傳性棘形細胞增多癥、遺傳性口形細胞增多癥等。 （2）獲得性血細胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）錨連膜蛋白異常，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。2．遺傳性紅細胞酶缺乏 （1）戊糖磷酸途徑酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD

3、）缺乏癥等。 （2）無氧糖酵解途徑酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏癥等。 （3）其它，核苷代謝酶系、氧化還原酶系等缺陷也可導致溶血性貧血。,,3．遺傳性珠蛋白生成障礙 （1）珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常不穩(wěn)定血紅蛋白病，血紅蛋白病S、D、E等。 （2）珠蛋白肽鏈數(shù)量異常地中海貧血。4．血紅素異常 （1）先天性紅細胞卟啉代謝異常如紅細胞生成性血卟啉病，根據(jù)生成的卟啉種類，又分為原卟啉型、尿卟啉型和糞卟啉型。

4、 （2）鉛中毒影響血紅素合成可發(fā)生溶血性貧血。,二）紅細胞外部異常所致的溶血性貧血 1．免疫性溶血性貧血 （1）自身免疫性溶血性貧血溫抗體型或冷抗體型（冷凝集素型、D-L抗體型）；原發(fā)性或繼發(fā)性（如SLE、病毒或藥物等）。 （2）同種免疫性溶血性貧血如血型不符的輸血反應(yīng)、新生兒溶血性貧血等。 2．血管性溶血性貧血 （1）微血管病性溶血性貧血如血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒癥綜合征（TTP/HUS）、

5、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、敗血癥等。 （2）瓣膜病如鈣化性主動脈瓣狹窄及人工心瓣膜、血管炎等。 （3）血管壁受到反復(fù)擠壓如行軍性血紅蛋白尿。3．生物因素 蛇毒、瘧疾、黑熱病等。4．理化因素 大面積燒傷、血漿中滲透壓改變和化學因素如苯肼、亞硝酸鹽類等中毒，可因引起獲得性高鐵血紅蛋白血癥而溶血。,,約占10%。,(二)按溶血發(fā)生部位分（RBC破壞場所）,機械性心臟瓣膜修復(fù)術(shù)行軍性血紅蛋白尿毛細血管病彌散性血管

6、內(nèi)凝血（DIC）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）溶血性尿毒癥綜合征（HUS）免疫性急性溶血性輸血反應(yīng)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH ）感染瘧疾梭狀芽胞桿菌敗血癥酶缺陷重度G6PD 缺陷,發(fā)病機制,紅細胞壽命縮短易被破壞血紅蛋白降解途徑骨髓中紅系造血代償性增生,紅細胞膜的異常 血紅蛋白分子的異常 外部因素,,,血管內(nèi)溶血血管外溶血,,正常的紅細胞,,紅細胞膜的正常結(jié)構(gòu),細胞膜,,脂質(zhì)雙分子層,

7、,磷脂酰>70%膽固醇<30%鞘脂類,蛋白質(zhì),,紅細胞膜保持紅細胞可變性和柔韌性與各種酶及能量代謝有關(guān),紅細胞膜異常的四種方式,支架的異常紅細胞膜吸附有凝集抗體或補體，如AIHA（autoimmune hemolytic anemia ）紅細胞膜化學成份的改變，如PNH（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria） 紅細胞膜對陽離子的通透性發(fā)生改變,,血紅蛋白的異常,血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)—珠

8、蛋白肽鏈的異?！奂蛐纬山Y(jié)晶—硬度增加—單核-巨噬細胞吞噬,,機械性因素,病理性瓣膜，人工機械瓣膜。行軍性血紅蛋白尿。微血管病性貧血，如DIC、TTP。,,,溶血后血漿血紅蛋白的降解,血液,血紅蛋白,游離血紅蛋白,高鐵血紅蛋白,血紅素,珠蛋白,血紅蛋白尿,膽汁,重吸收,糞膽原,血紅蛋白結(jié)合體結(jié)合珠蛋白,肝 臟,腎臟,血結(jié)素血紅素結(jié)合物,高鐵血紅素白蛋白,,,,,,,,,,腸道,,,,,,,,,,,病理生理-----血管內(nèi)溶

9、血血型不合輸血、輸注低滲溶液或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿時，溶血主要在血管內(nèi)發(fā)生。受損的紅細胞發(fā)生溶血，釋放游離血紅蛋白形成血紅蛋白血癥。血紅蛋白有時可引起腎小管阻塞、細胞壞死。游離血紅蛋白能與血液中的結(jié)合珠蛋白相結(jié)合。結(jié)合體分子量大，不能通過腎小球排出，由肝細胞從血中清除。未被結(jié)合的游離血紅蛋白能夠從腎小球濾出，形成血紅蛋白尿排出體外。部分血紅蛋白在近端腎小管被重吸收，在近曲小管上皮細胞內(nèi)分解為卟啉、鐵及珠蛋白。反復(fù)血管內(nèi)溶血時

10、，鐵以鐵蛋白或含鐵血黃素的形式沉積在上皮細胞內(nèi)。如近曲小管上皮細胞脫落隨尿排出，即形成含鐵血黃素尿。,血管內(nèi)溶血,紅細胞在循環(huán)血流中遭到破壞，血紅蛋白釋放而引起癥狀。血紅蛋白尿—“腎閾”,,,血管外溶血,常見于遺傳性球形細胞增多癥和溫抗體自身免疫性溶血性貧血等，起病常較緩慢。受損紅細胞主要在脾臟由單核---巨噬細胞系統(tǒng)吞噬消化，釋出的血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白被進一步分解利用，血紅素則分解為鐵和卟啉。鐵可再利用，卟啉則分解

11、為游離膽紅素，后者經(jīng)肝細胞攝取，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合膽紅素從膽汁中排出。膽汁中結(jié)合膽紅素經(jīng)腸道細菌作用，被還原為糞膽原，大部分隨糞便排出。少量糞膽原又被腸道重吸收進入血循環(huán)，重吸收的糞膽原多再次通過肝細胞重新隨膽汁排泄到腸腔中去，形成“糞膽原的腸肝循環(huán)”，小部分糞膽原通過腎隨尿排出，稱之為尿膽原。,,巨幼細胞貧血、骨髓增生異常綜合征等因造血有缺陷，幼紅細胞在成熟前已在骨髓內(nèi)破壞，稱為無效性紅細胞生成（ineffective eryt

12、hropoiesis）或原位溶血，可伴有溶血性黃疸，是一種特殊的血管外溶血。,骨髓中紅系造血代償性增生,,臨床表現(xiàn),取決于溶血過程的緩急和溶血的主要場所一、急性溶血： 短期內(nèi)在血管內(nèi)大量溶血，起病急驟，可有嚴重腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)，隨后出現(xiàn)高熱、面色蒼白、血紅蛋白尿和黃疸。 嚴重者出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭，急性腎衰竭。二、慢性溶血： 貧血、黃疸、脾腫大三聯(lián)癥 長期高膽紅素血癥可并發(fā)膽石癥和肝功能損

13、害。 慢性重度溶血性貧血時，長骨部分的黃髓可以變成紅髓。 兒童時期骨髓都是紅髓，嚴重溶血時骨髓腔可以擴大，X攝片示骨皮質(zhì)變薄，骨骼變形。 髓外造血可致肝、脾大。,實驗室檢查,提示紅細胞缺陷及壽命縮短的實驗室檢查提示紅細胞破壞的實驗室檢查提示骨髓幼紅細胞代償性增生的實驗室檢查,一、紅細胞缺陷及壽命縮短的證據(jù),1、紅細胞壽命測定（51Cr 標記法）（RBC survival）正常值：25~35天51Cr同位

14、素標記，半衰期<15天，說明有溶血存在。,2、紅細胞形態(tài)改變,紅細胞吞噬現(xiàn)象,紅細胞自身凝集反應(yīng),海因小體（Heinz Body） 海因小體，又稱為海因茨小體，海因氏小體，亨氏小體，是紅細胞內(nèi)變性珠蛋白的包涵體，由德國物理學家Robert Heinz于1890年發(fā)現(xiàn)并命名。 光鏡下可見紅細胞內(nèi)1-2μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。 見于不穩(wěn)定血紅蛋白病、G6PD缺陷癥和芳香族苯胺或硝基類化合物中毒所致的

15、溶貧。,*紅細胞（RBC）降低 血紅蛋白（Hb）降低*血漿游離血紅蛋白測定（plasma free hemoglobin determination）血清乳酸脫氫酶測定（serum lactate dehydrogenases，LDH ）血漿高鐵血紅素白蛋白測定（plasma methemalbumin）*血紅蛋白尿（hemoglonuria）

16、 *含鐵血黃素尿(Rous test)血紅素結(jié)合蛋白測定（hemopexin test） *血清結(jié)合珠蛋白測定(serum haptoglobin ,Hp)*血清膽紅素測定（serum bilirubin） *尿膽原測定（urobilinogen，URD）其中*為臨床最常用指標,二、紅細胞破壞過多的證據(jù),（1）血漿游離Hb測定（敏感）正常值：<40mg/L意義:血管內(nèi)溶血時明顯增加

17、（60~650mg/L）,（2）血紅蛋白尿測定,（3）尿含鐵血黃素試驗（Rous test),（4） 血清結(jié)合珠蛋白測定（Hp）正常值：0.8~2.7g/L（火箭電泳法）溶血存在時，Hp減少。,（5）血清膽紅素測定,溶血時：總膽紅素（total bilirubin，TB）升高，以間接膽紅素（indirect bilirubin，IB）升高為主，直接膽紅素正常或輕度升高（ direct bilirubin，DB） ，肝功能基本正常范圍

18、。,Hb尿,含鐵血黃素尿,,,,溶血性、肝細胞性、阻塞性黃疸的鑒別,三、紅細胞代償增生的證據(jù)：,*網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（reticulocyte count，Ret） 網(wǎng)織紅細胞生成指數(shù)（reticulocyte production index） 網(wǎng)織紅細胞百分率（percentage of reticulocyte）網(wǎng)織紅細胞絕對計數(shù)（absolute reticulocyte count）*外周血涂片（morpholo

19、gic of peripheral）*骨髓涂片（bone marrow smear） 其中*為臨床最常用指標,共同特點： 可出現(xiàn)紅系增生旺盛征象，即 1、紅細胞大小不均 2、何-喬小體 3、卡氏環(huán) 4、嗜多色紅細胞 5、嗜堿點彩紅細胞 6、有核紅細胞 7、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)

20、增高可出現(xiàn)形態(tài)特異的紅細胞,外周血涂片,Cabot’s ring,多色性紅細胞,Howell-Jolly body,嗜堿點彩紅細胞,鐮狀細胞,靶形細胞,球形細胞,橢圓形細胞,口形細胞,淚滴形細胞,骨髓象,紅系增生極度活躍，粒紅比減小或倒置。有核紅細胞可見核分裂相，伴有核畸形,直接法抗人球蛋白試驗（Coombs test）,【參考值】直接和間接Coombs’試驗均為陰性【臨床意義】 (1) 陽性見于AIHA 　

21、(2) 藥物免疫性溶血性貧血及同種免疫性溶血性 貧血也可陽性?！?(3) Coombs’試驗陰性有時并不能排除AIHA。,診斷和鑒別診斷,診斷思路：1、明確是否有溶血性貧血2、確定主要溶血部位3、尋找溶血原因,診斷步驟 1．詳細詢問病史了解有無引起溶血性貧血的物理、機械、化學、感染和輸血等紅細胞外部因素。如有家族貧血史，則提示遺傳性溶血性貧血的可能。 2．有急性或慢性溶血性貧血的臨床表

22、現(xiàn)，實驗室檢查有紅細胞破壞增多或血紅蛋白降解、紅系代償性增生和紅細胞缺陷壽命縮短三方面實驗室檢查的依據(jù)并有貧血，此時即可診斷溶血性貧血。 3．溶血主要發(fā)生在血管內(nèi)，提示異型輸血，PNH，陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿等溶血性貧血的可能較大；溶血主要發(fā)生在血管外，提示自身免疫性溶血性貧血，紅細胞膜，酶，血紅蛋白異常所致的溶血性貧血機會較多。 4．抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）陽性者考慮溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，并進一步確

23、定原因。陰性者考慮①Coombs試驗陰性的溫抗體型自身免疫性溶血性貧血；②非自身免疫性的其他溶血性貧血。,血管外溶血的實驗室檢查如下： （1）血清膽紅素：溶血伴有黃疸稱溶血性黃疸，以血清游離膽紅素（間接膽紅素）增高為主，結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）少于總膽紅素的15%。黃疸的有無除取決于溶血程度外，還與肝處理膽紅素的能力有關(guān)，因此溶血性貧血不一定都有黃疸。慢性溶血性貧血由于長期高膽紅素血癥導致肝功能損害，可合并肝細胞性黃疸。 （2）

24、尿常規(guī)：尿膽原增多，呈強陽性，而膽紅素陰性。 （3）24小時糞膽原和尿膽原：血管外溶血時糞膽原和尿膽原排出增多，前者每日排出量大于40～280mg，數(shù)量受腹瀉、便秘和抗生素等藥物的影響。后者每日排出量大于4mg，但慢性溶血患者尿膽原的量并不增多，僅在肝功能減退不能處理從腸道重吸收的糞膽原時才會增加。,血管內(nèi)溶血過程的實驗室檢查如下：（1）血清游離血紅蛋白血管內(nèi)溶血時大于40mg/L。（2）血清結(jié)合珠蛋白血管內(nèi)溶血時低于0.5g/

25、L。溶血停止約3～4天后，結(jié)合珠蛋白才恢復(fù)原來水平。（3）血紅蛋白尿尿常規(guī)示隱血陽性，尿蛋白陽性，紅細胞陰性。（4）含鐵血黃素尿（Rous試驗）：鏡檢經(jīng)鐵染色的尿沉渣，在脫落上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素。主要見于慢性血管內(nèi)溶血。,溶血部位鑒別,溶血原因,二、鑒別診斷以下幾類臨床表現(xiàn)易與溶血性貧血混淆： ①貧血及網(wǎng)織紅細胞增多：如失血性、缺鐵性或巨幼細胞貧血的恢復(fù)早期； ②非膽紅素尿性黃疸：如家族性非溶血性黃疸（Gil

26、bert綜合征等）； ③幼粒幼紅細胞性貧血伴輕度網(wǎng)織紅細胞增多：如骨髓轉(zhuǎn)移瘤等。以上情況雖類似溶血性貧血，但本質(zhì)不是溶血，缺乏實驗室診斷溶血的三方面的證據(jù)，故容易鑒別。 ④無效性紅細胞生成時兼有貧血及非膽紅素尿性黃疸，是一種特殊的血管外溶血，應(yīng)予注意。,治療,溶血性貧血包括一系列性質(zhì)不同的疾病，其治療方法各異?？偟闹委熢瓌t如下：病因治療去除病因和誘因極為重要。如冷型抗體自體免疫性溶血性貧血應(yīng)注意防寒保暖；蠶豆病患者應(yīng)

27、避免食用蠶豆和具氧化性質(zhì)的藥物，藥物引起的溶血，應(yīng)立即停藥；感染引起的溶血，應(yīng)予積極抗感染治療；繼發(fā)于其他疾病者，要積極治療原發(fā)病。,糖皮質(zhì)激素 為治療溫抗體型AIHA的主要藥物。 強的松 1-1.5mg/kgd，有效后逐漸減量，小劑量維持3-6月。82%患者可獲早期全部或部分緩解，但僅 有13%～16%患者在撤除激素后能獲長期緩解。 激素作用機制： ① 作用于淋巴細胞及漿細

28、胞，抑制抗體產(chǎn)生； ② 改變抗體對紅細胞膜上抗原的親和力； ③ 減少巨噬細胞上的IgG及C3受體，或抑制這些受體與 紅細胞相結(jié)合。,脾切除術(shù) 有效率為60-70% 脾切除適應(yīng)證： ①遺傳性球形紅細胞增多癥脾切除有良好療效； ②自體免疫溶血性貧血應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效時，可考慮脾切除術(shù)； ③地中海貧血伴脾功能亢進者可作脾切除術(shù)； ④其他溶血性貧血，如丙酮酸激

29、酶缺乏，不穩(wěn)定血紅蛋白病等，亦可考慮作脾切除術(shù)，但效果不肯定。,輸血貧血明顯時，輸血是主要療法之一。但在某些溶血情況下，也具有一定的危險性，例如給自體免疫性溶血性貧血貧血患者輸血可發(fā)生溶血反應(yīng)，給PNH病人輸血也可誘發(fā)溶血，大量輸血還可抑制骨髓自身的造血機能,所以應(yīng)盡量少輸血。有輸血必要者，最好輸用生理鹽水洗滌后的紅細胞。一般情況下，若能控制溶血，可借自身造血機能糾正貧血。,其它免疫抑制劑 適應(yīng)癥 ①激素和脾切除都不

30、足以導致緩解者； ②脾切除有禁忌； ③激素量需10mg/d以上才能維持緩解者。 常用免疫抑制劑 硫唑嘌呤、達那唑、霉酚酸酯、美羅華、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤及環(huán)胞菌素等大劑量丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)都可取得一定療效，但作用不持久，有待進一步觀察。并發(fā)葉酸缺乏者，口服葉酸制劑，若長期血紅蛋白尿而缺鐵表現(xiàn)者應(yīng)補鐵。但對PNH病人補充鐵劑時應(yīng)謹慎，因鐵劑可誘使PNH病人發(fā)生急性溶血

31、。,疾病預(yù)后溶血性貧血包括多種疾病，因此該病的預(yù)后差別較大。多數(shù)情況下溶血性貧血病情不重，但是快速發(fā)生的程度嚴重的溶血可以導致死亡，因此需要區(qū)別對待。疾病預(yù)防反復(fù)發(fā)生溶血性貧血的患者不宜吃酸性食物，宜吃堿性食物，如豆腐、海帶、奶類及各種蔬菜、水果等。,疾病護理,溶血性貧血發(fā)作期間，避免活動過度以防止暈倒，避免進食酸性食物和輸注酸性藥物（維生素C等）。進行免疫抑制劑治療期間，應(yīng)注意皮膚、黏膜的清潔護理，保持口腔清潔，預(yù)防肛周感染。