如何有效使用卓樂定膠囊

1、如何有效使用齊拉西酮合肥市精神病醫(yī)院李文飛,內容,換藥方案以及對患者的益處,長程療效,食物對齊拉西酮生物利用度的影響,齊拉西酮的量-效關系,藥代動力學參數(shù),* 20mg 與餐同服,Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.c,Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,,與餐同服時，齊拉西酮

2、的吸收最高可增加1倍,Gandelman K, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(1):58-62.,與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收,方法：15例患者隨機分為6組，在不同膳食條件下口服齊拉西酮結果：低熱量膳食(250千卡)比中、高熱量膳食的血藥濃度低60%-90%，接近于空腹狀態(tài)膳食中的脂肪含量對齊拉西酮的吸收沒有顯著影響中、高熱量的膳食條件下，齊拉西酮血藥濃度比低熱量膳食和空腹狀態(tài)下更穩(wěn)定,

3、高熱量低脂肪高熱量高脂肪中熱量高脂肪低熱量高脂肪低熱量低脂肪空腹,齊拉西酮血藥濃度(ng/mL),時間(小時),圖1.在不同膳食條件下，齊拉西酮的平均血藥濃度隨時間的變化a,a水平虛線對應腦內D2受體占有率為60%時齊拉西酮的血藥濃度,,,,,,,,,,,與餐同服可使齊拉西酮被充分吸收,Citrome L. Adv Ther 2009;26(8):739-748.,食物可增加齊拉西酮的生物利用度齊拉西酮必須與食物同服以達到

4、有效癥狀控制所需的血藥濃度劑量加倍不能補償空腹服藥導致的生物利用度下降,齊拉西酮口服劑量(mg/d),空腹服用齊拉西酮,齊拉西酮與至少500千卡的食物同服,圖1. 空腹和進食狀態(tài)下口服齊拉西酮模型圖,齊拉西酮血藥濃度(曲線下面積比上時間曲線積),,a：達到最佳抗精神病療效所需的血藥濃度閾值,,需要多少食物？500千卡！,1. 楊月欣,王光亞, 潘興昌.中國食物成分表.2002: 35-173.

5、 2.Citrome L. Adv Ther 2009;26(8):739-748.,日常早餐經常不夠500千卡2 零食通常不夠500千卡2 因此齊拉西酮應與午餐和晚餐同服2,表1. 常見食物及其熱量計數(shù)，所有單個食物都少于500千卡，單獨服用不足以確保齊拉西酮的最佳吸收,,---這一結論來自于臨床研究的直接結果，具體 的原因尚不清楚，各種推測還處于假說階段目前，主要的假說有以下2種：

6、1）化合物的酸根（鹽酸齊拉西酮）導致的結果;2）飲食能夠增加藥物在胃腸道的轉運速度，從而 增加了藥物的生物利用度,為什么與餐同服能夠增加齊拉西酮的生物利用度？,?,“齊拉西酮與餐同服能夠增加生物利用度”,美國使用齊拉西酮的劑量趨勢：治療精神分裂癥和雙相障礙(門診醫(yī)保患者),Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;108(1-3):238-244.,精神分裂癥,雙相障礙,美國使用齊拉西酮

7、治療精神分裂癥住院患者的劑量趨勢：,對齊拉西酮劑量的研究從2001年齊拉西酮上市開始一直持續(xù)到2006年底。研究所使用的數(shù)據(jù)庫是紐約州精神病院數(shù)據(jù)系統(tǒng)，該系統(tǒng)中包含每一位住院患者的個人信息和處方信息。該項目由紐約州精神衛(wèi)生辦公室 (New York State Office of Mental Health) 負責平均日治療劑量一直在增加有公立醫(yī)院入院史的精神分裂癥患者接受較高劑量齊拉西酮治療的可能性更大齊拉西酮處方率高的

8、臨床醫(yī)生更傾向于處方較高劑量的齊拉西酮,Citrome L, et al. J Clin Psychiatry 2009;70(7):975-982.,,歐盟：口服齊拉西酮治療精神分裂 癥和雙相障礙躁狂的劑量滴定方法,Ziprasidone Prescribing Information. Pfizer.,治療精神分裂癥所需劑量 初始劑量80mg/d；第3天可增加劑量 治療雙相障礙躁狂所需劑量 初始劑量80mg/d

9、；第2天加量至120-160mg/d,目標劑量,與食物同服，每天2次 食物可增加齊拉西酮的吸收至2倍,,,,首發(fā)患者的用藥起始劑量及滴定,,齊拉西酮：固定劑量研究中的BPRS變化,Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;111(1-3):39-45.,-7.793,-8.513,-9.096,-12.009,-5.1,P=0.038,P=0.018,P=0.009,P<0.001,40mg/d

10、,80mg/d,120mg/d,160mg/d,N = 184,N = 151,N= 117,N= 103,,齊拉西酮,安慰劑,N= 265,BPRS總分的最小二乘法變化,齊拉西酮：固定劑量研究中的全因停藥率,Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;111(1-3):39-45.,研究持續(xù)時間(天),持續(xù)治療的患者概率,安慰劑(n=273),齊拉西酮40mg/d (n=186),齊拉西酮80mg/d (

11、n=154),齊拉西酮120mg/d (n=125),齊拉西酮160mg/d (n=104),實際生活中，患者接受齊拉西酮120-160mg/d治療的停藥率顯著低于接受低劑量治療患者,Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;115(2-3):115-120.,時間(天),精神分裂癥/分裂情感障礙,停藥概率,齊拉西酮20-80mg/d,齊拉西酮81-119mg/d,齊拉西酮120-160mg/d,實際生活

12、中，患者接受齊拉西酮120-160mg/d治療的停藥率顯著低于接受低劑量治療患者,Citrome L, et al. Schizophr Res 2009;115(2-3):115-120.,時間(天),雙相障礙,停藥概率,齊拉西酮20-80mg/d,齊拉西酮81-119mg/d,齊拉西酮120-160mg/d,換藥方案,Weiden P. J Psychopharm 20(1):104-118, 2006.,時間,時間,時間,治療劑量

13、,治療劑量,治療劑量,換藥前藥物,換藥后藥物,,,a)突然停藥,,b)交叉換藥,c)延緩停藥,換用齊拉西酮：潛在益處,Citrome L, Stroup TS. Int J Clin Pract. 2006;60(8):933-940.,齊拉西酮,Stroup TS, et al. Am J Psychiatry. 2006;163(4):611-622; Citrome L. J Clin Psychiatry. 2007;68(su

14、ppl 12):12-17;,*N=61，不計算統(tǒng)計學意義，僅顯示NNT與齊拉西酮的相對關系,奧氮平,喹硫平,利培酮,,CATIE：在1期研究中體重減少>7%的患者與體重增加>7%的患者 *,42%,0%,7%,20%,NNT5,NNT3,NNT3,,平均改善比例,＊,所有患者的全部療效變量自基線(換用齊拉西酮前)至終點(換用齊拉西酮(6周后)的改善百分比均值(LOCF),Weiden PJ, et al. J Clin P

15、sychiatry 2003;64(5):580-588,*P<.05 vs 基線, **P<.01 vs 基線, ? P<.005 vs 基線, ? ? P<.0001 vs 基線, BPRSd：來自PANSS量表的簡明精神病量表；LOCF：末次觀測結轉法；PANSS：陽性與陰性癥狀量表,基線(傳統(tǒng)抗精神病藥)至終點(齊拉西酮)(N=101),基線(奧氮平)至終點(齊拉西酮)(N=101),基線(利培酮

16、)至終點(齊拉西酮)(N=56),＊,＊,＊,＊,＊,＊,?,?,?,?,?,?,?,?,PANSS陽性亞量表分,PANSS總分,,,,,BPRSd評分,PANSS陰性亞量表分,換用齊拉西酮：潛在益處,3個針對門診患者的開放、換藥研究發(fā)現(xiàn)，因抗精神病藥物療效或耐受性欠佳而換用齊拉西酮的患者，其特定的獲益取決于換藥前所使用的抗精神病藥物種類 舉例來說，最大的平均體重下降出現(xiàn)在從奧氮平換藥的患者中，其次為從利培酮換藥患者，從第一代

17、抗精神病藥換藥患者中出現(xiàn)了不顯著的體重增加研究還發(fā)現(xiàn)，泌乳素水平下降出現(xiàn)在從利培酮換藥患者中，錐體外系癥狀改善出現(xiàn)在從第一代抗精神病藥或利培酮換藥患者中,Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(6):595-600; Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(5):580-588,換用齊拉西酮：不良反應,與齊拉西酮相關的三種最常

18、見不良反應是：失眠 (21%-42%)、嗜睡 (14%-26%)以及焦慮 (19%-21%) 失眠最常見于從奧氮平換藥患者1 齊拉西酮低劑量治療可能會出現(xiàn)激越，建議醫(yī)生增加齊拉西酮劑量至少到120mg/d，最好加量至160mg/d2不良反應通常為輕到中度1 因不良反應導致的停藥率相對較低(從第一代抗精神病藥、奧氮平和利培酮換藥的停藥率分別為11%、6%和9%) 1,Weiden PJ, et al. J Clin Psyc

19、hopharmacol. 2003;23(6):595-600.A Roadmap to Key Pharmacologic Principles in Using Antipsychotics: Application in Clinical Practice. J Clin Psychiatry 70:4, April 2009.,換用齊拉西酮：聯(lián)用勞拉西泮,聯(lián)用勞拉西泮為臨床常用方法，應用于26.9%從傳統(tǒng)抗精神病

20、藥換藥患者，39.4%從奧氮平換藥患者，22.4%從利培酮換藥患者，相對應的基線應用率分別為12.0%、18.3%和13.8% 勞拉西泮的最高使用率是在換藥的第1周和研究結束時的第6周，大部分患者服用一次即可(5.6%從傳統(tǒng)抗精神病藥換藥患者，8.7%從奧氮平換藥患者，但10.3%從利培酮換藥患者仍需聯(lián)用勞拉西泮),Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(6):595-6

21、00; Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry 2003;64(5):580-588,,,,,療效,依從性/持續(xù)性,耐受性和安全性,Lehman AF, et al. Am J Psychiatry. 2004;161(2 suppl):1-56.Swartz MS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):33-43.Lieberman JA, et al. N Eng

22、l J Med. 2005;353(12):1209-1223.,長程療效包括3部分,,,劑量正確,,,,,幫助患者發(fā)現(xiàn)價值,監(jiān)測耐受性變量,齊拉西酮 vs 奧氮平癥狀控制比較,改善,自基線的平均變化值(LOCF),齊拉西酮,奧氮平,PANSS總分變化,N=261,N=268,P<0.001,,,Breier A et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1879-1887,多中心、隨機、雙盲、平行分

23、組,為期28周的研究,平均劑量：奧氮平：15.27 mg/d齊拉西酮：115.96 mg/d,滴定方法：最早在第6d 時滴定到160 mg/d,,,,齊拉西酮 vs 奧氮平癥狀控制比較,Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538,改善,自基線的平均變化值(LOCF),齊拉西酮,奧氮平,多中心、隨機、雙盲、平行設計、靈活劑量,為期26周的研究,平均劑量：奧氮平：