基于分子層面的溶劑環(huán)境調(diào)控模型藥物-布洛芬晶體生長機理研究.pdf

1、結(jié)晶是藥物活性組分和中間體制備過程常見的技術(shù)手段，晶體形貌的預(yù)測及晶習(xí)的培養(yǎng)成為了很多科研工作者的研究熱點。在結(jié)晶過程中，諸多外界因素如溶劑種類、添加劑濃度等都會影響晶體的形態(tài)學(xué)指標，包括藥物的形貌、粒度分布和晶型等，從而改變藥物的溶解性、溶出速率、流動性、物理化學(xué)穩(wěn)定性、生物利用度等性質(zhì)。因此，在藥物研發(fā)與生產(chǎn)過程中，可以通過控制溶劑、添加劑等外界條件來獲得指定晶型，防止目標晶型的轉(zhuǎn)化，并抑制其他多晶型的生長。
　　本論文主要針

2、對布洛芬藥物，在實驗制備和分子模擬技術(shù)的基礎(chǔ)上，對布洛芬的晶體生長階段展開研究。探索了結(jié)晶過程中的核心控制要素溶劑和添加劑對晶體形貌的影響，模擬了布洛芬的晶體結(jié)構(gòu)和形貌，主要內(nèi)容如下:
　　1.較完整的構(gòu)建了以布洛芬的分子結(jié)構(gòu)為起點到晶體結(jié)構(gòu)再到晶體形貌預(yù)測跨尺度的分子模擬過程。以經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化的布洛芬分子為起始點，準確地預(yù)測出布洛芬的晶體結(jié)構(gòu)。并以此為基礎(chǔ)，考察了溶劑對布洛芬晶體的影響，用修正AE模型得到布洛芬在不同溶劑中的修正晶

3、習(xí)，結(jié)合實驗研究，驗證了該模型的準確性。
　　2.系統(tǒng)研究了溶劑對布洛芬晶體的形貌、長徑比、粒度分布和晶體結(jié)構(gòu)的影響。選擇了18種溶劑，觀察其對布洛芬晶體生長的影響，定量分析了布洛芬平均長徑比與溶劑相對極性的關(guān)系。建立了吸附模型計算溶劑分子在布洛芬主要晶面的吸附位置和吸附能量，從分子層面解釋了溶劑分子對晶面生長和晶體形貌的影響機理。
　　3.分析了添加劑對布洛芬晶體的形貌、長徑比和晶體結(jié)構(gòu)的影響。選擇了14種不同濃度的苯甲酸

4、溶液，觀察添加劑濃度變化對布洛芬晶體形貌的影響。定量分析了布洛芬平均長徑比與苯甲酸添加劑濃度的關(guān)系。構(gòu)建了吸附模型計算苯甲酸分子在布洛芬晶面上的吸附位點和吸附能量，從分子層面解釋了添加劑分子對晶面生長和晶體形貌的影響機理。并且推廣了修正晶習(xí)的預(yù)測模型，得到了加入添加劑后的布洛芬的修正晶習(xí)。模擬結(jié)果與實驗結(jié)果基本一致，進一步說明了該模型的準確性。
　　本研究工作更好的闡述和分析了晶體生長機理和溶劑環(huán)境對晶體形貌的影響，建立的模型可以