L-proline催化不對稱直接Aldol反應.pdf

1、在復雜的天然產(chǎn)物合成和生物合成中，醛醇縮合反應是一種基本的鍵形成反應，同時能滿足不對稱有機合成方法學的最嚴格要求的一類化學轉(zhuǎn)化。List和BarbasⅢ以及他們的合作者開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)proline是分子間直接Aldol反應的有效催化劑，而且兩種構(gòu)型的手性proline分子均廉價易得，其作為一種特殊的催化劑引起了廣泛的注意。傳統(tǒng)上，分子間直接Aldol反應的受體或者親電試劑主要是醛，最大的原因是醛羰基的活性比酮羰基高。擴大這一反應的應用范圍，

2、是一項有意義的、具有挑戰(zhàn)性的研究課題。本文研究了活性酮α—酮酰胺、α—酮酯與脂肪甲基酮的不對稱直接Aldol反應和Henry反應。L—proline作為催化劑，丙酮和丁酮能夠加成到α—酮酰胺或α—酮酯上，得到相應的叔醇產(chǎn)物，產(chǎn)率在21%～99%，對映選擇性最高達到81% ee。在溫和的條件下，三乙胺催化環(huán)狀α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應，都以較好的產(chǎn)率得到了含有多種官能團的新化合物β—硝基醇。主要研究內(nèi)容如下： ⑴L—pr

3、oline催化α—酮酰胺與甲基酮的不對稱直接Aldol反應。α—酮酰胺通過弱吸電子基團酰胺基的誘導效應增強羰基碳原子的電正性，從而有利于親核試劑的進攻，使反應得以進行。合成了11個活性酮底物，用L—proline催化α—酮酰胺與甲基酮的不對稱直接Aldol反應，發(fā)現(xiàn)：鏈狀芳香α—酮酰胺1a—1e與甲基酮的不對稱直接Aldol反應對映選擇性不理想。用靛紅及其衍生物4a—4e進行反應，反應速度大大加快，產(chǎn)率也很高，對映選擇性有所改變，但仍不

4、理想。鏈狀的脂肪α—酮酰胺（6a）作為受體，對映選擇性增加到43% ee。分析選擇性低的原因可能是底物結(jié)構(gòu)的空間和電子因素的影響。設計并合成不同結(jié)構(gòu)的底物，或使用新型有效催化劑，是提高選擇性的兩條可能途徑。 ⑵L—proline催化α—酮酯與甲基酮的不對稱直接Aldol反應?？紤]到酯基的吸電子能力比酰胺基要強，我們推測α—酮酯與甲基酮的不對稱直接Aldol反應比α—酮酰胺更容易進行。合成了5個α—酮酯化合物。α—酮酯作為受體，L

5、—proline催化α—酮酯與甲基酮的不對稱直接Aldol反應結(jié)果比α—酰胺基有所改進。通過實驗知道有幾個因素對反應的結(jié)果有影響。第一，丁酮反應速度比丙酮慢，產(chǎn)率較低但生成的產(chǎn)物ee值有所升高。第二，底物的結(jié)構(gòu)對反應的速度和對映選擇性有重要的影響。第三，稠環(huán)α—酮酯12a和丙酮的反應速度較慢，并且沒有對映選擇性，和丁酮不反應。結(jié)論：用10 mol% of/—proline作為催化劑，丙酮和丁酮能夠加成到α—酮酯上，得到相應的叔醇產(chǎn)物，產(chǎn)

6、率在43%～93%，對映選擇性最高81% ee。進一步的研究是在α—酮酯結(jié)構(gòu)的基礎上，找到活性更高的受體。 ⑶三乙胺催化α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應。α—酮酯和α—酮酰胺及其衍生物是重要的有機合成和藥物合成的中間體。Henry反應的產(chǎn)物β—硝基醇可以進一步轉(zhuǎn)化為各種各樣的多官能團化合物。三乙胺催化環(huán)狀α—酮酯和α—酮酰胺的Henry反應，都以較好的產(chǎn)率得到了含有多種官能團的β—硝基醇。這12個新化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅

7、外光譜、核磁共振進行了表征。 ⑷L—proline催化α—酮酯與丙酮的不對稱直接Aldol反應的動態(tài)動力學拆分。設計并合成了底物α—酮酯18a—18m，這類化合物是酮式和烯醇式互變平衡的混合物，在不對稱直接Aldol反應中能夠?qū)崿F(xiàn)它們的動態(tài)動力學拆分。選擇了在10mol%/—proline催化下，受體2—氧代—3—苯基丁二酸二乙酯18a與丙酮進行不對稱直接Aldol反應作為模型反應，在各種研究過的溶劑中，發(fā)現(xiàn)乙腈是最合適的溶劑。

8、在這種溶劑中，24小時后反應順利完成，可以獲得最高的產(chǎn)率，79：21 d．r．，并且主要對映異構(gòu)體（ee=92%）和次要對映異構(gòu)體（ee=95%）的對映選擇性也令人滿意。乙腈為溶劑，進一步考察反應溫度對18a DKR的影響，結(jié)果表明反應溫度對非對映選擇性影響較大。隨著溫度的降低，非對映選擇性表現(xiàn)穩(wěn)定地升高?？紤]到反應溫度在—20℃下需要較長的反應時間，對其它的α—酮酯的動態(tài)動力學拆分用乙腈做溶劑在室溫下進行了考察。數(shù)據(jù)表明對所有的2—氧