CDK4酶抑制劑的計算機輔助分子設(shè)計研究.pdf

1、細胞周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基(周期蛋白)組成，在細胞循環(huán)過程中起著重要作用。由于一些細胞周期蛋白的失控和一些與腫瘤相關(guān)聯(lián)的CKI(CDKS抑制劑)的缺乏有關(guān)，CDKS抑制劑作為新的抗腫瘤藥物倍受關(guān)注。 本論文主要圍繞細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、CDK4的嘧啶并吡唑類抑制劑及其嘧啶并吡唑類抑制劑的烯醇式異構(gòu)體進行

2、了理論計算方面的研究，主要包括同源模建、分子對接以及三維定量結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究。全文共分四個部分，概述如下： 第一部分首先以細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的晶體結(jié)構(gòu)為模板，利用同源模建方法構(gòu)建了與其高度同源的細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的三維結(jié)構(gòu)，并對模建結(jié)構(gòu)的合理性進行了分析。在模建結(jié)果的基礎(chǔ)上，選取了57個嘧啶并吡唑類抑制劑與CDK4酶進行分子對接計算，將對接后各個抑制劑的能量得分與其活性數(shù)據(jù)進行相關(guān)性回歸，

3、得到了較好的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)R=0.571。根據(jù)對接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CDK4對接時結(jié)合模式的異同，從形成氫鍵能力方面對這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。 第二部分是在分子對接得到的構(gòu)象的基礎(chǔ)上采用比較分子場分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(comparative similarity indices analysis，CoM

4、SIA)，系統(tǒng)研究了57個CDK4抑制劑的三維定量結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉驗證系數(shù)q<'2>值分別為0.545和0.478,非交叉驗證相關(guān)系數(shù)r<'2>分別為0.974和0.934，都具有較好的預(yù)測能力。CoMFA和CoMSIA模型的三維等值圖能夠很好地解釋實驗結(jié)果，指導(dǎo)新的抑制劑的設(shè)計，為進一步研究提供重要依據(jù)。 從CDK4的嘧啶并毗唑類抑制劑(酮式)結(jié)構(gòu)上可知，在酮式與烯醇式的互變反應(yīng)中，烯醇

5、式結(jié)構(gòu)也占有一定的比例，在藥物分子設(shè)計中也應(yīng)該考慮其烯醇式異構(gòu)體的影響，因此又進一步考察烯醇式結(jié)構(gòu)的嘧啶并吡唑類抑制劑與CDK4的相互作用情況。嘧啶并吡唑類抑制劑的抑制活性是酮式和烯醇式結(jié)構(gòu)共同作用的結(jié)果，因此很有必要對烯醇式結(jié)構(gòu)的嘧啶并吡唑類抑制劑進行三維定量結(jié)構(gòu)一活性研究。 第三部分選取了57個嘧啶并吡唑類抑制劑的烯醇式互變異構(gòu)體與CDK4酶進行分子對接計算，將對接后各個抑制劑的能量得分與其活性數(shù)據(jù)進行相關(guān)性回歸，得到了較好

6、的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)R=0.601。根據(jù)對接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CDK4對接時結(jié)合模式的異同，從形成氫鍵能力方面對這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。 第四部分是在分子對接得到的構(gòu)象的基礎(chǔ)上采用比較分子場分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(comparatiVe similarity indices analysis，CoMSIA_)