CDK4酶抑制劑的計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)研究.pdf

1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基(周期蛋白)組成，在細(xì)胞循環(huán)過(guò)程中起著重要作用。由于一些細(xì)胞周期蛋白的失控和一些與腫瘤相關(guān)聯(lián)的CKI(CDKS抑制劑)的缺乏有關(guān)，CDKS抑制劑作為新的抗腫瘤藥物倍受關(guān)注。 本論文主要圍繞細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、CDK4的嘧啶并吡唑類抑制劑及其嘧啶并吡唑類抑制劑的烯醇式異構(gòu)體進(jìn)行

2、了理論計(jì)算方面的研究，主要包括同源模建、分子對(duì)接以及三維定量結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的研究。全文共分四個(gè)部分，概述如下： 第一部分首先以細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的晶體結(jié)構(gòu)為模板，利用同源模建方法構(gòu)建了與其高度同源的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的三維結(jié)構(gòu)，并對(duì)模建結(jié)構(gòu)的合理性進(jìn)行了分析。在模建結(jié)果的基礎(chǔ)上，選取了57個(gè)嘧啶并吡唑類抑制劑與CDK4酶進(jìn)行分子對(duì)接計(jì)算，將對(duì)接后各個(gè)抑制劑的能量得分與其活性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性回歸，

3、得到了較好的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)R=0.571。根據(jù)對(duì)接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CDK4對(duì)接時(shí)結(jié)合模式的異同，從形成氫鍵能力方面對(duì)這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。 第二部分是在分子對(duì)接得到的構(gòu)象的基礎(chǔ)上采用比較分子場(chǎng)分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(comparative similarity indices analysis，CoM

4、SIA)，系統(tǒng)研究了57個(gè)CDK4抑制劑的三維定量結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系。所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉驗(yàn)證系數(shù)q<'2>值分別為0.545和0.478,非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)r<'2>分別為0.974和0.934，都具有較好的預(yù)測(cè)能力。CoMFA和CoMSIA模型的三維等值圖能夠很好地解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果，指導(dǎo)新的抑制劑的設(shè)計(jì)，為進(jìn)一步研究提供重要依據(jù)。 從CDK4的嘧啶并毗唑類抑制劑(酮式)結(jié)構(gòu)上可知，在酮式與烯醇式的互變反應(yīng)中，烯醇

5、式結(jié)構(gòu)也占有一定的比例，在藥物分子設(shè)計(jì)中也應(yīng)該考慮其烯醇式異構(gòu)體的影響，因此又進(jìn)一步考察烯醇式結(jié)構(gòu)的嘧啶并吡唑類抑制劑與CDK4的相互作用情況。嘧啶并吡唑類抑制劑的抑制活性是酮式和烯醇式結(jié)構(gòu)共同作用的結(jié)果，因此很有必要對(duì)烯醇式結(jié)構(gòu)的嘧啶并吡唑類抑制劑進(jìn)行三維定量結(jié)構(gòu)一活性研究。 第三部分選取了57個(gè)嘧啶并吡唑類抑制劑的烯醇式互變異構(gòu)體與CDK4酶進(jìn)行分子對(duì)接計(jì)算，將對(duì)接后各個(gè)抑制劑的能量得分與其活性數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性回歸，得到了較好

6、的結(jié)果，相關(guān)系數(shù)R=0.601。根據(jù)對(duì)接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CDK4對(duì)接時(shí)結(jié)合模式的異同，從形成氫鍵能力方面對(duì)這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。 第四部分是在分子對(duì)接得到的構(gòu)象的基礎(chǔ)上采用比較分子場(chǎng)分析法(comparative molecular field analysis，CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(comparatiVe similarity indices analysis，CoMSIA_)