生物分子相互作用的化學(xué)信息學(xué)研究——基于幾種模式識(shí)別方法在目標(biāo)分子與DNA相互作用中的應(yīng)用.pdf

1、金屬類(lèi)配合物和抗生類(lèi)化合物(簡(jiǎn)稱目標(biāo)分子)作為抗癌藥物的研究是一個(gè)有意義而有待深入研究的課題。它們與DNA相互作用的研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)：開(kāi)展這方面的研究對(duì)于DNA分子和其選擇性作用機(jī)理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)、活性藥物的體外篩選、分子設(shè)計(jì)、新藥的合成和治癌藥物的治癌機(jī)理等均有重要的意義。 分子與DNA的作用模式、作用機(jī)理、結(jié)合位點(diǎn)、鍵合常數(shù)是此類(lèi)研究的主要內(nèi)容。目前，熒光光譜、紫外．可見(jiàn)吸收光譜、質(zhì)譜、毛細(xì)管電泳和電化學(xué)等方法都被用來(lái)

2、分析DNA和目標(biāo)分子的相互作用，并取得了一定的進(jìn)展。但儀器方法在這類(lèi)研究中存在兩個(gè)問(wèn)題，一是不能批量預(yù)測(cè)目標(biāo)分子與DNA作用的常數(shù)和模式，一是不能從分子的結(jié)構(gòu)角度分析相互作用的影響因素。 本論文以主成分分析(principal components analysis(PCA))、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial nerves net(ANN))、多元統(tǒng)計(jì)方法(multivariate analysis(MLR))和系統(tǒng)聚類(lèi)分析

3、法(Ilierarchical cluster analysis(HCA))等為研究工具，對(duì)目標(biāo)分子與DNA的相互作用與影響因素進(jìn)行了研究。 本文研究工作分為以下幾個(gè)部分： 第一部分緒論 講述了模式識(shí)別方法(主成分分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和系統(tǒng)聚類(lèi)法)的發(fā)展簡(jiǎn)史，介紹了這些分析方法的基本數(shù)學(xué)原理，并分別綜述了它們?cè)诜治龌瘜W(xué)中的應(yīng)用。 第二部分金屬類(lèi)配合物與DNA相互作用的預(yù)測(cè)性研究 金屬配合物和．DNA

4、相互作用的研究是一項(xiàng)具有很高的理論價(jià)值和實(shí)用價(jià)值的工作；研究金屬配合物和DNA相互作用的方式和機(jī)理，總結(jié)其相互作用的一般規(guī)律，對(duì)探索配合物在抗腫瘤藥物、分子生物學(xué)、生物工程技術(shù)及其它相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用具有非常重要的意義。本文選擇了63種金屬配合物作為研究對(duì)象，從分子水平討論了金屬配合物與DNA相互作用的主要影響因素。應(yīng)用主成分分析方法討論了顯著影響相互作用的因素；同時(shí)用多元線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了兩個(gè)預(yù)測(cè)作用常數(shù)的模型和一個(gè)預(yù)測(cè)作用模式

5、的模型。初次量化的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有21種，經(jīng)過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)其中的10種參數(shù)對(duì)相互作用有顯著的影響。所建立的模型對(duì)作用模式和常數(shù)的預(yù)測(cè)有較好的準(zhǔn)確性。 第三部分抗生類(lèi)化合物與DNA相互作用的化學(xué)計(jì)量學(xué)研究 抗生類(lèi)化合物與DNA相互作用的研究在了解藥物作用機(jī)理、分子設(shè)計(jì)和藥物篩選等方面有重要意義。目前主要以實(shí)驗(yàn)方法研究?jī)烧叩淖饔脵C(jī)理(包括作用常數(shù)和作用模式)，較難從分子結(jié)構(gòu)水平發(fā)現(xiàn)影響相互作用的因素，而且對(duì)于批量的未知化合物與DN

6、A的相互作用無(wú)法進(jìn)行預(yù)測(cè)。 本實(shí)驗(yàn)以抗生類(lèi)化合物與DNA相互作用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)量化數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，應(yīng)用主成分分析、系統(tǒng)聚類(lèi)分析、多元線性回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法討論了顯著影響相互作用的因素，建立了兩個(gè)預(yù)測(cè)作用常數(shù)的模型和一個(gè)預(yù)測(cè)作用模式的模型。初次量化的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有24種，經(jīng)過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)其中的12種對(duì)相互作用有顯著的影響。對(duì)于鍵合常數(shù)的預(yù)測(cè)，最小相對(duì)誤差只有0.17％(MuR)和0.72％(ANN)；而對(duì)于鍵合模式的預(yù)測(cè)，