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文檔簡介
1、超臨界CO2發(fā)泡利用超臨界CO2對聚合物的塑化作用,降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔融溫度,在溫和的條件下制備得到多孔支架。目前對利用超臨界CO2發(fā)泡制備高密度微孔材料的研究較多,關(guān)于組織工程支架制備方面的研究仍處于發(fā)展階段。本文以PLGA為基質(zhì),基于超臨界CO2發(fā)泡技術(shù)制備了具有可控孔結(jié)構(gòu)的多孔PLGA支架,在此基礎(chǔ)上得到了負(fù)載生物活性因子的多孔PLGA支架,深入研究了生物活性因子的負(fù)載方法及其從多孔支架中的釋放行為與釋放機理,以期用于
2、骨組織工程中。
首先,以亞微米級NaCl(<1μm)為致孔劑,利用超臨界CO2發(fā)泡/顆粒瀝濾法制備具有開孔結(jié)構(gòu)的PLGA支架。其中NaCl顆粒不僅可以作為致孔劑,瀝濾后在基質(zhì)內(nèi)形成微孔,而且可以作為成核劑,有效增強發(fā)泡過程中的成核行為。當(dāng)NaCl的添加量為5%和20%時,均可得到具有開孔結(jié)構(gòu)的支架,其孔徑分別為170±44μm和67±25μm。隨著NaCl添加量增加至50%,NaCl顆粒更利于形成氣核,不利于氣核生長,易在發(fā)泡
3、中形成微小孔,同時支架中由NaCl顆粒瀝濾形成的微孔增多,制備得到的支架孔徑呈減小的趨勢。另外,操作壓力與溫度通過改變CO2在聚合物中的溶解、擴散和聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及黏度,影響制備得到的支架的多孔結(jié)構(gòu)。
其次,引入成核劑超臨界CO2發(fā)泡法一步制備具有雙/多模式孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合支架,其中亞微米級羥基磷灰石不僅在發(fā)泡過程中承擔(dān)成核劑的作用,而且可有效提高多孔支架的機械強度和生物活性。在實驗條件范圍內(nèi),即成核劑的添加量5~20%,
4、操作溫度35~55℃,泄壓速率低至0.1MPa/min,均可以很好地制備得到具有雙模式孔結(jié)構(gòu)的支架。操作壓力對發(fā)泡過程的影響較大,當(dāng)壓力小于9 MPa時,可以得到具有多模式孔結(jié)構(gòu)的支架;而當(dāng)壓力大于15 MPa時,易形成具有高密度微孔分布的多孔結(jié)構(gòu)。引入羥基磷灰石作為成核劑,制備得到的復(fù)合支架的連通孔隙率為52.53±2.69%~83.08±2.42%,壓縮模量為2.67±0.37~18.15±5.16 MPa,可以基本滿足硬骨和軟骨組
5、織的要求。該方法避免了顆粒瀝濾過程,可以一步制備具有雙/多模式孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合支架。
第三,基于超臨界CO2發(fā)泡技術(shù)制備負(fù)載生物活性因子的多孔PLGA支架。活性因子負(fù)載的形式直接決定了其在支架中的分布和釋放行為,本研究針對三種活性因子,分別采用了不同的負(fù)載方式,研究活性因子從支架的釋放行為。(1)將超臨界溶液浸漬與發(fā)泡相耦合,在藥物負(fù)載的同時實現(xiàn)基質(zhì)的發(fā)泡,制備負(fù)載布洛芬的多孔PLGA支架。藥物負(fù)載量為3.65±0.67%(w/w
6、),經(jīng)超臨界CO2浸漬到基質(zhì)中的布洛芬可作為隨后發(fā)泡過程的成核劑,增強成核行為。(2)采用共溶/乳化-溶劑揮發(fā)法制備負(fù)載地塞米松的PLGA微球、壓片,隨后利用超臨界CO2發(fā)泡/顆粒瀝濾法制備負(fù)載地塞米松的多孔支架。與布洛芬的情形相似,地塞米松在發(fā)泡過程中也有助于形成氣核、孔合并和孔壁破裂,形成連通性較好、孔壁粗糙的支架。(3)對于水溶性較好的白蛋白分子,將其包裹于另一種微球載體葡聚糖G50內(nèi),凍干后再與PLGA基質(zhì)混合壓片,發(fā)泡得到的支
7、架具有更穩(wěn)定的釋放效果。結(jié)果表明,利用三種不同的負(fù)載方式制備得到的負(fù)載生物活性因子的多孔支架具有不同的釋放效果,為實現(xiàn)兩種以上活性因子的負(fù)載及多重釋放模式奠定了基礎(chǔ)。利用Ritger-Peppas方程對生物活性因子從多孔PLGA支架中的釋放行為進(jìn)行擬合,布洛芬和白蛋白的釋放屬于菲克擴散;地塞米松屬于非菲克擴散。
最后,以小分子藥物為代表,詳細(xì)考察了載藥支架釋放體系中聚合物、藥物和水三者之間的相互作用,研究藥物從多孔PLGA支架
8、的釋放機理。利用超臨界溶液浸漬負(fù)載的布洛芬和共溶/乳化-溶劑揮發(fā)法負(fù)載的地塞米松均以分子形式均勻分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)部,聚合物的自由體積和鏈蠕動性會影響藥物的擴散,其中鏈蠕動性占據(jù)主導(dǎo)地位。水分子以本體水或弱氫鍵結(jié)合的結(jié)合水形式擴散進(jìn)入PLGA內(nèi),促進(jìn)PLGA鏈段的運動,與PLGA的基團(tuán)發(fā)生弱氫鍵和疏水相互作用。水分子與PLGA之間的相互作用會影響多孔支架的體積、孔結(jié)構(gòu)和孔隙率,特別是對具有高密度大孔結(jié)構(gòu)的支架。與PEG共聚有助于改善PL
9、GA的親水性,在生理條件下改性PLGA支架仍能維持多孔結(jié)構(gòu)。此外,藥物從多孔支架的釋放也會受到此相互作用力影響。疏水性較強的PLGA會阻礙水分子擴散進(jìn)入基質(zhì)內(nèi)部,影響藥物通過溶解進(jìn)行擴散,而加速藥物通過聚合物鏈的蠕動性進(jìn)行擴散。布洛芬、地塞米松和PLGA在水中均帶負(fù)電,會產(chǎn)生靜電排斥作用。分析表明布洛芬從多孔PLGA支架中的釋放速率應(yīng)大于地塞米松,這與實驗結(jié)果相一致。
超臨界CO2發(fā)泡技術(shù)的優(yōu)勢在于過程簡單、不使用有機溶劑、操
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