計(jì)算機(jī)輔助模擬含苯環(huán)的有機(jī)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究.pdf

1、理性藥物發(fā)現(xiàn)要求人們要盡可能早地對(duì)有可能影響候選藥物的各方面因素進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檫@些因素可能在接下來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)階段（臨床前、臨床和商業(yè)階段）影響候選藥物能否成為真正的藥物。藥物的ADME性質(zhì)（Absorption:吸收，Distribution:分布，Motablism:代謝，elimination:排泄）的研究是目前藥物發(fā)現(xiàn)中的一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，人們已經(jīng)建立了一些預(yù)測(cè)化合物ADME性質(zhì)的計(jì)算機(jī)模型。
　　 在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，化

2、合物ADME性質(zhì)的不理想是導(dǎo)致候選藥物不能成為真正藥物的重要原因之一。因此，這就需要人們對(duì)先導(dǎo)化合物通過(guò)計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行ADME性質(zhì)的早期預(yù)測(cè)。這樣做的主要目的是為了增大先導(dǎo)化合物成為藥物的可能性。
　　 本論文第一部分工作主要對(duì)烷基苯的幾個(gè)重要性質(zhì)，包括沸點(diǎn)(BP)，摩爾體積(MV)，脂水分配系數(shù)(logP)和水溶解度(logS)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，并建立了相關(guān)的定量預(yù)測(cè)模型。由于每一個(gè)烷基苯在苯環(huán)上都有六個(gè)位置可以取代，所以我們利用含

3、有六個(gè)數(shù)字編碼的方法來(lái)描述烷基苯的結(jié)構(gòu)。通過(guò)多元線性回歸(MLR)和多元非線性回歸(NLMR)的方法來(lái)建立預(yù)測(cè)這些性質(zhì)的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR/QSPR)模型。這些模型顯示出了很好的預(yù)測(cè)能力，所有模型的相關(guān)系數(shù)的平方都在0.95以上。對(duì)于沸點(diǎn)模型，均方根誤差(RMS)小于9℃；對(duì)于摩爾體積模型，均方根誤差（RMS）小于6cm3/mol:對(duì)于logP模型，均方根誤差（RMS）小于0.23;對(duì)于logS模型，均方根誤差（RMS）小于0.33

4、。
　　 本論文的第二部分工作主要是針對(duì)180個(gè)含有苯環(huán)的羧酸的酸堿解離常數(shù)(pKa)進(jìn)行了預(yù)測(cè)。因?yàn)樗釅A解離常數(shù)(pKa)是藥物最為重要的一個(gè)ADME性質(zhì)，對(duì)于藥物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義。含有苯環(huán)的羧酸是一類復(fù)雜的有機(jī)化合物，它們的生物活性已經(jīng)逐漸引起了人們的重視。我們利用多元線性回歸(MLR)的方法建立了一個(gè)預(yù)測(cè)這類化合物的酸堿解離常數(shù)(pKa)的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR/QSPR)模型，使用了分子的電荷，軌道和氫鍵接