簡介:趙志輝,第八章免疫遺傳學基礎,,吉林大學畜牧獸醫(yī)學院,第八章免疫遺傳學基礎CHAPTER8IMMUNOGENETICS,第一節(jié)免疫學的基本概念第二節(jié)抗體第三節(jié)主要組織相容性復合體第四節(jié)T細胞抗原識別和活化第五節(jié)補體系統(tǒng)本章要點,第一節(jié)免疫學的基本概念,免疫(IMMUNE是從拉丁文IMMUNIS而來,詞原意為免除課稅或服役;免疫性或免疫力IMMUNITY機體受到抗原物質刺激而產生特異性免疫應答的過程。免疫的現(xiàn)代概念機體對異體、異種獲自身異常物質的防御、穩(wěn)定和監(jiān)視等一系列的生理反應。,,免疫功能的分類及其表現(xiàn)PAGE204)包括免疫防御、自我穩(wěn)定和免疫監(jiān)視(正常反應和異常反應)。,一、天然免疫和獲得性免疫,天然免疫機體依賴自身天然存在的屏障結構來防御有害物質或病原微生物,這些結構包括皮膚、黏膜、血液和淋巴組織中的巨噬細胞、自然殺傷細胞及各種細胞因子等天然免疫為種系所共有,不會因多次接觸而增強,獲得性免疫指非遺傳所致,個體通過與外源性物質接觸而被誘導和激活的特異性的免疫能力。獲得性免疫是進化的結果,惟脊椎動物所特有。,二、獲得性免疫的類型,主動免疫機體在免疫應答過程中發(fā)揮主動作用時的免疫。被動免疫對未接觸過抗原的個體輸入經特殊免疫個體的細胞或血清,這些個體就能獲得一定的特殊免疫能力。體液免疫以BCELLS產生抗體來達到保護目的的免疫機制。屬后天的免疫機制。細胞免疫凡是由免疫細胞發(fā)揮效應以清除異物的作用即稱為細胞免疫。由T細胞介導。,三、免疫應答的分期,識別期是指淋巴細胞上特異抗原受體與抗原的結合過程。激活期是指識別特異性抗原后淋巴細胞的反應過程抗原提呈過程效應期是指淋巴細胞被抗原激活后清除抗原的過程,四、免疫系統(tǒng)的組成,中樞免疫器官(胸腺、骨髓、法式囊)外周淋巴器官(淋巴結、脾臟、闌尾、扁桃體等)免疫細胞1T淋巴細胞2B淋巴細胞3其他免疫細胞4免疫活性介質,五、抗原,抗原凡是能夠刺激機體的免疫系統(tǒng)產生抗體或效應細胞,并且能夠和相應的抗體或效應細胞發(fā)生特異性結合反應的物質,就叫做抗原??乖奶匦?免疫原性;2免疫反應性抗原決定簇抗原物質表面具有的某些特定的化學基團,抗原依此與相應的抗體或效應T細胞發(fā)生特異性結合,即抗原決定簇。半抗原只具有反應原性而沒有免疫原性的物質叫做半抗原。如青霉素、嗎啡等。完全抗原兼?zhèn)溥@兩種性能的物質叫做完全抗原。如病原體、異種動物血清等。,第二節(jié)抗體,一、抗體的基本結構,,抗體(ANTIBODY,AB①概念能與相應抗原特異結合、產生各種免疫效應的一類糖蛋白,1964年WHO統(tǒng)一命名為免疫球蛋白(IMMUNOGLOBULIN,IG)②結構由二硫鍵相連的四條對稱的多肽鏈構成的單體。形成一“Y”字形結構。,1969年,EDELMAN等首次完成了抗體分子(IGG1)一級結構的測定,1重鏈(HEAVYCHAIN,H鏈)420~446個氨基酸殘基,分子量約50000~70000KD。根據(jù)IG重鏈抗原性的差異,IG可分為五類(CLASSIGG、IGM、IGA、IGD、IGE,相應H鏈為Γ、Μ、Α、Δ、Ε鏈。,(一)重鏈與輕鏈,2輕鏈(LIGHTCHAIN,L鏈)輕鏈為重鏈的1/2,約由230個氨基酸殘基組成,分子量約為23000KD根據(jù)抗原性的不同,將L鏈分為Κ、Λ兩型(TYPE正常人血清IG的ΚΛ21天然的IG單體結構中,兩條重鏈同類,兩條輕鏈同型。,IGG,IGD,IGE為單體分子,(二)可變區(qū)和恒定區(qū),1可變區(qū)(VARIABLEREGION,V區(qū))指IG重鏈近N端1/4(ΓΑΔ)或1/5(ΜΕ),輕鏈N端1/2,氨基酸的組成及序列變化較大,而得名。⑴高變區(qū)(HYPERVARIABLEREGION,HVR)V區(qū)中氨基酸組成的變化僅集中在3個區(qū)域,占氨基酸總量的15%~20%。因其在空間結構上可與抗原決定簇形成精密的互補,故又稱互補決定區(qū)(COMPLEMENTARITYDETERMINGREGION,CDR1、2、3),,,FIGURE1THEBASICSTRUCTUREOFAHUMANIGGMOLECULETHEARROWINDICATESTHECLEAVAGESITEOFTHEIGMOLECULEINTOTWOFABFRAGMENTSANDONEFCFRAGMENTBYTHEENZYMEPAPAIN,⑵骨架區(qū)(FRAMEWORKREGION,F(xiàn)R)IG分子V區(qū)中高變區(qū)之外的部位,其氨基酸組成及排列相對保守。包括4個氨基酸片斷,占V區(qū)氨基酸總量的80%~85%。作用對CDR起支架作用,穩(wěn)定CDR的空間構型,以利IGCDR與抗原表位精細的特異性結合。,2恒定區(qū)(CONSTANTREGION,C區(qū))近C端的1/2L鏈及3/4(ΓΑΔ)或4/5(ΜΕ)H鏈。氨基酸組成和排列比較恒定。,可變區(qū)和恒定區(qū),約由110個氨基酸組成。由鏈內二硫鍵連接并經Β片層折疊形成的具有特定功能的球形結構域,稱為IG的功能區(qū)或結構域。(一)功能區(qū)的名稱L鏈VL、CLH鏈VH、CH1CH3(IGG、IGA、IGD)VH、CH1CH4(IGM、IGE),二、免疫球蛋白的功能區(qū)(結構域),(二)功能區(qū)的功能1VL、VH特異性識別和結合抗原2CH、CL具有同種異型遺傳標記3IGG的CH2和IGM的CH3具有補體C1Q的結合點;與IGG通過胎盤有關。4CH3/CH4具有多種細胞FC受體結合的功能,不同的IG在結合不同的細胞時可產生不同的免疫效應。,(三)絞鏈區(qū)(HINGEREGION)特性位于CH1~CH2之間。富含脯氨酸,易伸展彎曲,而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。作用1彎曲利于V區(qū)與不同距離的抗原表位結合。2使IG分子發(fā)生“T”“Y”的構型改變,暴露補體結合位點。,“T”“Y”,,三、免疫球蛋白的水解片段,(一)木瓜蛋白酶的水解作用,二個相同的單價抗原結合片段(FRAGMENTOFANTIGENBINDING,F(xiàn)AB段),一個可結晶片段(CRYSTALIZABLEFRAGMENT,F(xiàn)C段),木瓜蛋白酶,水解,IGG,FAB段保留了特異性結合抗原的功能。FC段保留了重鏈的抗原性和IG相應功能區(qū)的生物學活性。,免疫球蛋白基因,Κ鏈VΚ約100個、JΚ5個、CΚ1個Λ鏈VΛ約30個、JΛCΛ4個H鏈V基因約95個D基因27個J基因6個C基因9個,免疫球蛋白基因組結構,,,,,FIGURE10THEORGANIZATIONOFTHEIMMUNOGLOBULINHEAVYCHAINLOCUSINVERTEBRATES,,,FIGURE11PHYSICALMAPOFTHEIGHLOCUSOFTHEDUCKSHOWINGITSGENOMICORGANIZATIONTHESEQUENCEDHASALENGTHOF48KBANDSTARTS5OFTHEDSEGMENTANDENDS3OFTHESHORTTERMINALEXONOFTHEGENETHECODINGEXONSARESHOWNASBLACKBOXESTRANSCRIPTIONALORIENTATIONISSHOWNBYTHEARROWSABOVETHEGENES,FIGURE13THEPHYSICALMAPPINGOFBOVINEIGHCGENELOCUS,,,FIGURE12COMPARISONOFTHEIGHCLOCUSINTHEHOMINOIDLINETHEEXISTENCEOFTHEΨΓGENEHASBEENPROVEDONLYINHUMANGENEDUPLICATIONINCLUDINGTHEΓΓΕΑGENESOCCURREDINTHECOMMONANCESTOROFHOMINOIDSANDSUBSEQUENTDELETIONOFTHECΕGENEINORANGUTAN,INCLUDINGONEOFTHECΑGENESOCCURREDINDEPENDENTLYINEACHHOMINOIDSPECIES,,,FIGURE14THEPHYSICALMAPOFTHERABBITIGHCLUSTER,,U–4KB–D–39KB–G1–27KB–G2–13KB–E–14KB–A,免疫球蛋白的基因重排,自然界的抗原種類極多,每種抗原還有不同的抗原決定簇,因此具有多種特異性的免疫球蛋白分子的種類也必定是極其眾多的,可以有幾百萬種??墒?,脊椎動物基因組內所有的基因總共不過幾萬個左右。決不可能有那么多的免疫球蛋白基因去編碼每一種特定的免疫球蛋白分子。研究證明,這是通過基因重排來實現(xiàn)免疫球蛋白的多樣性。,1.輕鏈基因的重排Κ鏈可通過VΚ區(qū)基因的缺失、倒位而與相隔一定距離的一個JΚ基因相連接。Κ鏈的V區(qū)基因可隨機地同任何一個JΚ基因連接。重排后的VΚJΚ再與CΚ連接生成完整的Κ鏈DNA,其中的內含子在轉錄后剪接形成MRNA。由于VΚ和JΚ的連接不夠精確,將造成更多的排列組合,可能使多樣性增加10倍。,VΛ和JΛ基因的連接不是隨機的,而是嚴格地按照LΛ1VΛ1JΛ1CΛ1,LΛ1VΛ1JΛ3,CΛ3,LΛ2VΛ2JΛ2CΛ2的組合進行連接的,所以入輕鏈的組合數(shù)遠低于Κ鏈。,,2重鏈基因的重排重鏈基因是通過兩次重排形成的第一次基因重排是D基因與JH基因的重排連接,得到DJH基因片段;第二次基因重排是VH基因與DJH基因片段的重排和連接,得到VHDJH片段。,抗體的多樣性,轉換重組CLASSICALSWITCHRECOMBINATION,CSR)體細胞超突變(SOMATICHYPERMUTATION,SHM)基因轉換(GENECONVERSION),,體細胞超突變、基因轉換(GENECONVERSION)以及轉換重組是構成免疫球蛋白多樣性的基礎。體細胞超突變和基因轉換發(fā)生在抗體產生時VDJ重組過程中,不同物種所采用的兩種方式也有差異,如在雞、牛、豬等物種中明顯偏愛基因轉換;在人和小鼠中則與之相反,其VDJ區(qū)多樣性的產生主要依靠體細胞超突變,轉換重組,1轉換區(qū)(SWITCHREGION)當B細胞從產生Μ重鏈向其他類型轉換時,位于VH區(qū)和需要轉換的CH之間的區(qū)域通過位點特異性重組過程缺失。參與轉換重組的DNA區(qū)域稱為“SWITCH(S)REGION”,它位于每一個恒區(qū)基因的上游內含子序列中。從結構上來說,SΜ區(qū)均由隨機重復序列構成,而在Γ、Ε、Α基因上游具有一些與SΜ同源性較高的重復序列。,,,第三節(jié)主要組織相容性復合體,導致排斥反應能夠對此抗原進行快而強的排斥反應的免疫,相關概念,組織相容性抗原(HISTICOMPATIBILITYANTIGEN代表個體特異性的引起抑制排斥反應的同種異型抗原,叫~,也稱移植抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MAJORHISTOCOMPATIBILITYANTIGEN在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中,能引起強烈而迅速排斥反應的抗原系統(tǒng),稱為~,也叫主要組織相容性系統(tǒng)(MAJORHISTOCOMPATIBILITYSYSTEM,MHS。主要組織相容性抗原復合體(MAJORHISTOCOMPATIBILITYCOMPLEX,MHC編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群,將這一連鎖群統(tǒng)稱為~。,基本特點,MHS廣泛分布于人或動物所有有核細胞的表面,化學成分是脂蛋白或糖蛋白;MHS不僅參與移植排斥反應,而且在機體免疫應答過程中具有重要的調節(jié)作用;MHS在不同物種動物中的名稱不同,其中小鼠的MHS稱為H2系統(tǒng),人的MHS稱為人類白細胞抗原(HUMANLEUCOCYTEANTIGEN,HLA。MHC位于同一染色體上,具有控制同種移植排斥反應、免疫應答和免疫調節(jié)等功能。MHC在不同物種中處于的染色體位置不同,其中小鼠的MHC又稱H2復合體,位于17號染色體上,而人類的HLA則位于第6號染色體上。,HLA復合體及其編碼的產物,HLA位于6號染色體的短臂上,其分布范圍大約36004000KB,含有至少10個基因位點;據(jù)其基因和編碼產物的結構和功能的不同,將HLA復合體又分為三個區(qū)域,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。Ⅰ類基因區(qū)包含A、B、C、E、F、G、H等位點;編碼化學結構相似但抗原特異性不同的HLAA、B、C肽鏈,作為HLAⅠ類分子的重鏈,與15號染色體上Β2微球蛋白基因編碼產物,通過共價鍵結合后,成為HLAⅠ類抗原。Ⅱ類基因區(qū)包含HLADP、DQ、DR和DN、DO、DM等亞區(qū),每個亞區(qū)中又包含多個基因位點。每個亞區(qū)中的每個位點可以編碼不同的產物,這些產物兩兩之間呈非共價鍵結合后共同組成HLAⅡ類抗原。Ⅲ類基因區(qū)內含眾多編碼血清補體成分和其它血清蛋白的基因,參與免疫應答的不同階段。,,,,,MHC分子,Ⅰ類分子Ⅱ類分子,兩條分開的肽鏈,兩條結合肽鏈,引起移植排斥反應HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產生強烈和快速排斥反應的主要相容性抗原系統(tǒng)??乖蔬f作用外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后,必須與MHCⅠ、Ⅱ類分子的肽結合區(qū)結合形成抗原肽-MHC分子復合體,該復合體經轉運表達于抗原呈遞細胞的表面,才能被相應的淋巴細胞識別,從而啟動免疫應答反應。,HLAⅠ、Ⅱ類抗原的主要功能,抗原特異性淋巴細胞不能識別游離或溶解狀態(tài)的抗原,只識別MHC分子非共價結合的抗原。當抗原與MHC分子結合形成復合物并呈遞到T細胞表面時,T細胞才能與帶有MHC抗原復合物的細胞相互作用,并被激活??乖cⅠ類還是Ⅱ類分子結合,決定為激活的T細胞種類,也因此出現(xiàn)不同性質的免疫應答,MHC的意義,T細胞介導的免疫應答胞內微生物(與MHC協(xié)同)抗感染過程對同種或異種的異體排斥反應(超敏反應)自身免疫疾病抗腫瘤免疫免疫應答過程中的正負反饋作用,第四節(jié)T細胞抗原識別和活化,T細胞表明分化抗原,在T細胞表面出現(xiàn)的不同種類的分子,與T細胞分化發(fā)育的不同階段有關,通稱為分化抗原(DIFFERENTIATIONANTIGEN,并以分化群的編號命名(CLUSTEROFDIFFERENTIATION,CD。功能確定的CD1-45組和暫定CD46-78主要功能細胞間相互作用,信號轉導等,T細胞受體(TCR),同時識別抗原和MHC復合物并引起胞內反應。類型根據(jù)細胞是否在表面同時表達CD分子將受體分為兩大類ALPHABETATCR、GAMMADELTATCR),第五節(jié)補體系統(tǒng),補體的發(fā)現(xiàn)BORDET(1895)發(fā)現(xiàn)如將新鮮免疫血清加熱到60℃,30MIN則喪失溶菌能力。由于抗體耐溫,這種溶菌能力并非是抗體活性改變,顯然血清中還存在輔助或補充抗體溶菌但不耐熱的物質,這些物質后來稱為補體。為表彰BORDET的研究成果而授予他1919年諾貝爾獎。,補體的概念補體是存在于人和脊椎動物血清與組織液中一組經活化后具有酶活性的蛋白質,補體的由三部分組成補體的固有成分參與經典激活途徑的成分(C1、C4、C2);甘露聚糖結合凝集素激活途徑的MBL;絲氨酸蛋白酶;參與旁路激活途徑的成分(P、D、B因子);共同C3、C5C9。參與調節(jié)的成分(C1抑制物、I因子、H因子、C4結合蛋白等)補體受體CR15、C3AR、C2AR、C4AR,補體的組成,補體的激活,在生理情況下,大多數(shù)血清補體成分以酶前體的形式存在。補體的激活過程是一系列擴大的連鎖反應。經典途徑活化的補體成分聚集于抗原細胞表面并形成管道,從而介導細胞溶解;旁路途徑(替代途徑)補體與抗原細胞表面直接結合而被活化。。,本章要點,一基本概念二免疫的分類三抗體結構四IG基因及重排五MHC分子六補體系統(tǒng),
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簡介:第四章遺傳信息的改變,變異是生物界存在的一種普遍現(xiàn)象,變異可以使生物具有多樣性,使生物通過自然選擇產生進化,影響生物的性狀。,遺傳信息的改變可以發(fā)生在染色體上,也可以發(fā)生在DNA分子水平上。染色體結構和數(shù)目的改變稱為染色體畸變CHROMOSOMALABERRATION。DNA分子結構發(fā)生的化學變化稱為基因突變(GENEMUTATION)。,第一節(jié)染色體畸變,第二節(jié)基因突變,第三節(jié)突變的抑制與DNA的修復,第四節(jié)重組與轉座,染色體畸變CHROMOSOMALABERRATION是指在自然突變或人工誘變的條件下,由于染色體數(shù)目或結構的改變,從而改變了基因的數(shù)目、位置和順序,導致個體性狀發(fā)生改變。主要包括染色體數(shù)目改變和染色體結構改變兩類,其中染色體結構改變包括缺失(DELETION)、重復DUPLICATION、倒位INVERSION和易位TRANSLOCATION4種類型。,染色體畸變,一、缺失,缺失(DELETION)是指一個正常染色體某區(qū)段的丟失,位于該區(qū)段的基因也隨之丟失。,1缺失的種類,2缺失的產生,⑴染色體損傷和非重建性愈合,⑵不等交換,⑷轉座,⑶染色體紐結、斷裂和非重建性愈合,3缺失的細胞學特征,玉米缺失雜合體粗線期缺失環(huán),果蠅唾腺染色體的缺失圈,,3缺失的遺傳與表型效應,①致死或出現(xiàn)異常,②假顯性或擬顯性,假顯性或擬顯性(PSEDODOMINANT)是指顯性基因的缺失使其同源染色體上的隱性非致死基因的效應得以顯現(xiàn)的遺傳現(xiàn)象。,WILLIAMSSYNDROMEISCAUSEDBYAVERYSMALLCHROMOSOMALDELETIONONTHELONGARMOFCHROMOSOME7THEDELETEDREGIONINCLUDESTHEELASTINGENE,WHICHENCODESAPROTEINTHATGIVESBLOODVESSELSTHESTRETCHINESSANDSTRENGTHREQUIREDTOWITHSTANDALIFETIMEOFUSETHEELASTINPROTEINISMADEONLYDURINGEMBRYODEVELOPMENTANDCHILDHOOD,WHENBLOODVESSELSAREFORMEDBECAUSETHEYLACKTHEELASTINPROTEIN,PEOPLEWITHWILLIAMSSYNDROMEHAVEDISORDERSOFTHECIRCULATORYSYSTEM,ALSOKNOWNASVASCULARDISORDERS,CRIDUCHATISARARESYNDROME1IN50,000LIVEBIRTHSCAUSEDBYADELETIONONTHESHORTARMOFCHROMOSOME5THENAMEOFTHISSYNDROMEISFRENCHFOR“CRYOFTHECAT,“REFERRINGTOTHEDISTINCTIVECRYOFCHILDRENWITHTHISDISORDERTHECRYISCAUSEDBYABNORMALLARYNXDEVELOPMENT,WHICHBECOMESNORMALWITHINAFEWWEEKSOFBIRTHINFANTSWITHCRIDUCHATHAVELOWBIRTHWEIGHTANDMAYHAVERESPIRATORYPROBLEMSSOMEPEOPLEWITHTHISDISORDERHAVEASHORTENEDLIFESPAN,BUTMOSTHAVEANORMALLIFEEXPECTANCYWHEREDOESTHEABNORMALCHROMOSOME5COMEFROMIN80PERCENTOFTHECASES,THECHROMOSOMECARRYINGTHEDELETIONCOMESFROMTHEFATHERSSPERM,CRIDUCHATSYNDROME,重復DUPLICATION是指一個正常染色體增加了與本身相同的一段。,二、重復,1重復的類型,2重復的細胞學特征,⑴染色體斷裂融合橋的形成,⑶染色體紐結和重接,⑵不等交換,3重復的產生,⑴劑量效應基因數(shù)目不同引起表型改變;,4重復的遺傳與表型效應,⑶表型異常,⑵破壞連鎖群,⑷位置效應一個基因隨著與相鄰基因的位置關系改變而影響表型改變。,倒位(INVERSION)是指一個染色體上某區(qū)段的正常排列順序發(fā)生了180度的顛倒。,三、倒位,1倒位的類型,A臂內倒位(PERICENTRICINVERSION),B臂間倒位PARACENTRICINVERSION,⑴染色體紐結和重接,⑵轉座,2倒位的產生,3倒位雜合體細胞學效應,3倒位的遺傳與表型效應,①引起基因重排。,②改變基因的連鎖群,影響重組頻率。,③繁殖力下降。,④新物種的形成。,易位(TRANSLOCATION)是指非同源染色體間染色體片段的轉移,主要包括相互易位(RECIPROCALTRANSLOCATION)、單向易位SIMPLETRANSLOCATION和羅伯遜易位ROBERTSONIANTRANSLOCATION。,四、易位,RECIPROCALTRANSLOCATION,ROBERTSONIANTRANSLOCATION,SIMPLETRANSLOCATION,1易位的分類,2易位的產生,①斷裂非重建性愈合,②轉座,ROBERTSONIANTRANSLOCATION,RECIPROCALTRANSLOCATION,3易位雜合體的聯(lián)會和分離,⑷基因重排導致癌基因的活化,產生腫瘤,⑵假連鎖現(xiàn)象,⑶位置效應,⑴改變正常的連鎖群,⑸降低繁殖機能和生產性能,4易位的遺傳與表型效應,PHILADELPHIACHROMOSOME,THISPERSONHAS46CHROMOSOMESWITHATRANSLOCATIONOFMATERIALBETWEENCHROMOSOME9ANDCHROMOSOME22COMMONLYKNOWNASTHEPHILADELPHIACHROMOSOMEDETAILEDSTUDIESOFTHEPHILADELPHIACHROMOSOMESHOWTHATMOSTOFCHROMOSOME22HASBEENTRANSLOCATEDONTOTHELONGARMOFCHROMOSOME9INADDITION,THESMALLDISTALPORTIONOFTHESHORTARMOFCHROMOSOME9ISTRANSLOCATEDTOCHROMOSOME22THISTRANSLOCATION,WHICHISFOUNDONLYINTUMORCELLS,INDICATESTHATAPATIENTHASCHRONICMYELOGENOUSLEUKEMIACMLINCML,THECELLSTHATPRODUCEBLOODCELLSFORTHEBODYTHEHEMATOPOIETICCELLSGROWUNCONTROLLABLY,LEADINGTOCANCER,THECONNECTIONBETWEENTHISCHROMOSOMALABNORMALITYANDCMLWASCLARIFIEDBYSTUDYINGTHEGENESLOCATEDONTHECHROMOSOMESATTHESITESOFTHETRANSLOCATIONBREAKPOINTSINONEOFTHETRANSLOCATEDCHROMOSOMES,PARTOFAGENECALLEDABLISMOVEDFROMITSNORMALLOCATIONONCHROMOSOME9TOANEWLOCATIONONCHROMOSOME22THISBREAKAGEANDREATTACHMENTLEADSTOANALTEREDABLGENETHEPROTEINPRODUCEDFROMTHEMUTANTABLGENEFUNCTIONSIMPROPERLY,LEADINGTOCML,,,小結,1掌握染色體畸變的概念。,2掌握染色體結構畸變的種類、產生機制及細胞遺傳學效應。,染色體數(shù)目的變異,染色體數(shù)目的變異是指染色體數(shù)目發(fā)生不正常的改變,包括整倍體的變異和非整倍體的變異。,一個染色體組就是每一種同源染色體之一所構成的一套染色體,即二倍體生物配子中含有的全套染色體。,一倍體MONOPLOID是指含有一個染色體組的細胞或生物。,二倍體DIPLOID是指含有兩個染色體組的細胞或生物。,一、整倍體(EUPLOID)的變異,整倍體的變異是指細胞中整套染色體的增加或減少。,1一倍體和單倍體,單倍體HAPLOID是指含有配子染色體數(shù)的生物,它具有正常體細胞染色體數(shù)的一半。,整倍體是指含有完整染色體組的細胞或生物。,①在自然條件下,由未受精的卵細胞直接發(fā)育而來的。,⑴單倍體的來源,②在人為條件下,采用花藥離體培養(yǎng)也能得到。,①一種是體細胞在進行有絲分裂時,染色體已經復制了,著絲點分裂了,但細胞沒有分裂,造成細胞內染色體數(shù)目的增加。,⑴多倍體的自然形成,②另一種是受精卵在分裂時,遇到特殊環(huán)境,會使整套染色體數(shù)目加倍。,2多倍體,多倍體PLOYPLOID是指具有兩個以上染色體組的細胞或生物統(tǒng)稱為多倍體,可分為同源多倍體AUTOPOLYPLOID和異源多倍體ALLOPOLYPLOID。,貝類的精子在排放前已完成了減數(shù)分裂過程,而卵子尤其是雙殼貝類的卵子排放時,一般停止在第一次減數(shù)分裂的前期或中期,只有在受精后或經精子激活后,才釋放第二極體,完成減數(shù)分裂,④利用四倍體與二倍體雜交產生三倍體,③抑制受精卵第二極體的釋放。,二、非整倍體的變異,非整倍體是指細胞中含有不完整的染色體組的生物。,缺體NULLSOMY是指有一對同源染色體成員全部丟失,也稱為零體2N2。,單體MONOSOMY是指二倍體染色體組中丟失一條染色體的生物個體2N1。,多體PLOYSOMY是指二倍體染色體組增加了一個或多個染色體的生物個體的通稱。根據(jù)染色體增加的多少不同可分為三體、雙三體和四體等。,三體TRISOMY是指二倍體染色體組增加了某一條染色體的生物個體的通稱2N1。,雙三體DOUBLETRISOMY是指二倍體染色體組增加了兩條不同的染色體的生物個體的通稱2N11。,雙三體TETRASOMY是指二倍體染色體組增加了兩條相同的染色體的生物個體的通稱2N2。,TURNERSYNDROMEAFFECTS60,000GIRLSANDWOMENINTHEUNITEDSTATESTHISDISORDEROCCURSIN1IN2000TO1IN2500LIVEBIRTHS,WITHABOUT800NEWCASESDIAGNOSEDEACHYEARGIRLSWITHTURNERSYNDROMEDONOTDEVELOPSECONDARYSEXCHARACTERISTICSSUCHASBREASTTISSUEANDUNDERARMORPUBICHAIRWOMENANDGIRLSWITHTURNERSYNDROMEHAVEONLYONEXCHROMOSOMETHISISANEXAMPLEOFMONOSOMY,DOWNSYNDROMEISAGENETICDISORDERCAUSEDBYEXTRAGENETICMATERIALITAFFECTSOVER350,000PEOPLEINTHEUNITEDSTATESALONEANDISTHEMOSTCOMMON1IN800LIVEBIRTHSIMBALANCEINTHENUMBEROFAUTOSOMESINPEOPLETHEEFFECTSOFDOWNSYNDROMEVARYGREATLYFROMPERSONTOPERSONBUTCANINCLUDEMENTALRETARDATION,EYESTHATSLANTUPWARD,ANDHEARTDEFECTSPEOPLEWITHDOWNSYNDROMEHAVE3COPIESOFCHROMOSOME21FORTHISREASON,DOWNSYNDROMEISALSOCALLED“TRISOMY21“,KLINEFELTERSYNDROMEOCCURSIN1IN500TO1IN1000LIVEBIRTHSPEOPLEWITHTHISDISORDERDEVELOPASMALESWITHSUBTLECHARACTERISTICSTHATBECOMEAPPARENTDURINGPUBERTYTHEYAREOFTENTALLANDUSUALLYDONOTDEVELOPSECONDARYSEXCHARACTERISTICS,三、嵌合體,嵌合體動物CHIMERAS是指由兩種或兩種以上具有不同遺傳性的細胞系組成的聚合胚發(fā)育成的個體,例如XX/XY、XO/XY和XO/XYY。,雙生間雌(FREEMARTIN)是指在異性雙生中雌性個體呈現(xiàn)間性或稱雄性化個體的一種性別變異現(xiàn)象。,⑴雙生間雌,牛的雙生間雌現(xiàn)象,五、染色體數(shù)目變異在育種上的應用,1染色體加倍的多倍體育種,2二倍體染色體數(shù)減半的單倍體育種,第二節(jié)基因突變,AGENEMUTATIONISAPERMANENTCHANGEINTHEDNASEQUENCETHATMAKESUPAGENEMUTATIONSRANGEINSIZEFROMASINGLEDNABUILDINGBLOCKDNABASETOALARGESEGMENTOFACHROMOSOME,概念,,自發(fā)突變(SPONTANEOUSMUTATION),人工誘變(INDUCEDMUTATION),顯性突變(DOMINANTMUTATION),隱性突變(RECESSIVEMUTATION),正向突變,回復突變,突變的分類,突變的表型,突變的方向,,,,,,突變的原因,一、突變的類型,二、突變的時期和頻率,1突變發(fā)生的時期,種系突變(GERMLINEMUTATION,HEREDITARYMUTATIONS),體細胞突變(SOMATICMUTATION,ACQUIREDMUTATION),2突變發(fā)生的頻率,突變率(MUTATIONRATE)是指在一定時間內突變可能發(fā)生的次數(shù),即突變個體占觀察個體數(shù)的比值。,三、基因突變的特征,⑴突變的重演性是指相同的突變在同種生物的不同個體、不同時間、不同地點重復發(fā)生和出現(xiàn)。如果蠅的白眼突變。,⑵突變的可逆性是指突變可以從一種相對性狀突變?yōu)榱硪环N相對性狀,又可從另一種相對性狀突變?yōu)樵瓉淼南鄬π誀睢?⑶突變的多向性是指一個基因可以突變成它的不同的復等位基因,如AA1,A2,A3。,⑷突變的平行性是指親緣關系相近的物種往往發(fā)生相似的基因突變,如白化基因、矮化基因。,⑸突變的有利性和有害性突變的有利性是指基因突變能夠創(chuàng)造新的基因,增加生物的多樣性,為育種工作提供更多的素材,同時,突變加選擇可以促進生物的進化。,突變的有害性是指就現(xiàn)存的生物或具體到一個個體,突變多是有害的,因為在進化過程中,其遺傳物質及其調控下的代謝過程,與環(huán)境都已達到相對平衡和高度的協(xié)調統(tǒng)一,一旦某個基因發(fā)生突變,往往不可必免地造成整個代謝過程的破壞,從而表現(xiàn)為生活力降低,生育反常,極端的會造成當代致死。,四、突變發(fā)生的分子機制,移碼突變(FRAMESHIFTMUTATION),DNA鏈的斷裂,堿基替換(BASEPAIRSUBSTITUTION),1堿基替換,堿基替換(BASEPAIRSUBSTITUTION)是指一個堿基對被另一個不同的堿基對所替換,為DNA分子中單個堿基的改變,即點突變。替換方式有轉換和顛換兩種。,轉換TRANSITION是指一種嘌吟被另一種嘌吟所取代,或是一種嘧啶被另一種嘧啶所取代。例如異常血紅蛋白HBC就是由于Α珠蛋白基因的第6位三聯(lián)體GAA變?yōu)锳AA,轉錄后MRNA中的密碼子也有相應的改變,翻譯出的多肽鏈中,谷氨酸變?yōu)橘嚢彼崴隆?顛換TRANSVERSION是嘌吟取代嘧啶,或是嘧啶取代嘌吟。例如,異常血紅蛋白HBS就是由于Α珠蛋白基因的第6位三聯(lián)體GAG變?yōu)镚TG,轉錄后MRNA中的密碼子由GAG變?yōu)镚UG,翻譯出的多肽鏈中,谷氨酸變?yōu)槔i氨酸所致。,堿基替換的遺傳效應,同義突變SYNONYMYMUTATION是指堿基替換后,一個密碼子變成了另一個密碼子,但所編碼的氨基酸還是同一種,實際上并不發(fā)生表型的改變。,錯義突變MISSENSEMUTATION指堿基替換后形成了新的密碼子,導致所編碼的氨基酸發(fā)生改變,影響基因產物的功能。,無義突變NONSENSEMUTATION指堿基替換后,使一個編碼氨基酸的密碼子變?yōu)椴痪幋a任何氨基酸的終止密碼子UAC、UAA、UGA的任何一個,使多肽鏈的合成提前終止。,2移碼突變,移碼突變(FRAMESHIFTMUTATION)是指在基因組中增加或減少堿基對,使其該位點之后的密碼子都發(fā)生改變的現(xiàn)象。,移碼突變的遺傳效應,3DNA鏈的斷裂,五、突變產生的原因,能夠引起基因突變的理化因素很多,已知的有輻射、化學物質、溫度、病毒、轉座子和DNA聚合酶的復制錯誤等。,51自發(fā)突變,DNA的復制錯誤堿基錯配,DNA的復制錯誤復制跳格,自發(fā)的化學變化脫氨基,,,,自發(fā)的化學變化脫嘌呤,過氧化物原子團(O2),(H2O2),(OH)等需氧代謝的副產物都是有活性的氧化劑,它們可導致DNA的氧化損傷,T氧化后產生T-乙二醇,G氧化后產生8氧7,8二氫脫氧鳥嘌呤、8氧鳥嘌呤8OG。,自發(fā)的化學變化氧化損傷,52誘發(fā)突變,化學誘發(fā)突變堿基類似物的加入,5溴尿嘧啶,化學誘變劑亞硝酸,,,化學誘變劑烷化劑,化學誘變劑羥胺,化學誘變劑結合到DNA分子上的誘變化合物,放射線引起DNA結構或堿基的變化,放射線包括非離子射線紫外線和離子射線X射線Α射線和Γ射線等。,六、誘變在育種上的應用,青霉素的產量由250U/ML提高到5000U/ML,印度的“阿隆那”蓖麻產量提高50,且成熟期縮短了120天,第三節(jié)基因突變的抑制與DNA修復,⑴密碼子的兼并性,一、突變的抑制,64個密碼子中,3個是終止密碼子,61個是編碼20種氨基酸的密碼子,除色氨酸和甲硫氨酸只有一個密碼子外,其余18種氨基酸有26個密碼子。一個氨基酸有多個密碼子的現(xiàn)象稱為密碼子的兼并性。,ATCCCGCCCGGGACGATCCGCCCGGGACGATCXCGCCCGGGACG,⑵基因內突變的抑制(雙移碼突變)基因內DNA序列的某處發(fā)生插入或丟失堿基會因密碼子誤讀而產生突變,若在其附近又發(fā)生丟失或插入,有可能使其后面的密碼子恢復正常閱讀。,,⑶基因間突變的抑制,①無義突變和錯義突變結構基因發(fā)生堿基替代會造成無義突變和錯義突變,如果相應密碼子的TRNA基因也發(fā)生突變,TRNA反密碼子也發(fā)生變異,就會帶有相同氨基酸合成完整的多肽,使突變得到抑制。,琥珀突變(AAG→UAG)就是當ORF中的一個密碼子突變?yōu)殓晷徒K止子后,生物體采取了一種措施,原來此密碼子對應的反密碼子也突變?yōu)榕c琥珀密碼子配對,從而是ORF閱讀后的產物和突變后的產物一樣.這樣就對突變進行了抑制.,②移碼突變的抑制也可由TRNA分子結構的改變而被抑制,二、DNA的修復,①DNA的聚合酶修復,1DNA的復制修復,錯配修正酶,聚合酶I,連接酶,②錯配的修復系統(tǒng),③尿嘧啶糖基酶修復系統(tǒng),2DNA損傷的修復,①光修復,②暗修復切除修復,③重組修復,④二聚體糖基酶修復系統(tǒng),⑤SOS修復系統(tǒng),1基因突變的概念,2基因突變的特征,3基因突變的分子機制,小結,第四節(jié)重組與轉座,重組,重組是指遺傳物質的重排,根據(jù)對DNA序列和所需蛋白質因子的要求可分為同源重組(HOMOLOGOUSRECOMBINATION),位點專一性重組SITESPECIFICRECOMBINATION和轉座重組TRANSPOSITIONRECOMBINATION,1、同源重組,同源重組發(fā)生在DNA的同源序列之間,真核生物非姊妹染色單體的交換,姊妹染色單體的交換,細菌及某些低等真核生物的的轉化,細菌的轉導、接合和噬菌體的重組等。,同源重組的分子機制HOLLIDAY模型,,,基因轉換通過對異源雙鏈區(qū)內不配對堿基的修復而進行的基因校正過程稱為基因轉換(GENECONVERSION),位點專一性重組SITESPECIFICRECOMBINATION是指不依賴于DNA序列的同源性,而是依賴于能與某些酶相結合的特異DNA序列,這些特異的酶能催化DNA鏈的斷裂和重接,進而引發(fā)專一性重組。,2位點專一性重組,Λ噬菌體與細菌DNA之間的重組溶菌狀態(tài)Λ噬菌體在宿主細菌中獨立存在。溶源狀態(tài)Λ噬菌體通過重組作用整合進宿主細菌染色體的特異位點。整合溶菌狀態(tài)溶源狀態(tài)切除溶源狀態(tài)溶菌狀態(tài)整合和切除發(fā)生在細菌DNA和Λ噬菌體DNA的專一性位點。ΛDNA專一性重組具有以下兩個特點1、交換是可逆的2、噬菌體和細菌的DNA之間有一段很短的同源序列,重組交換必須通過特定的核苷酸完成,ATTB和ATTP核心序列的交叉切割,整合識別位點ATTPPOP’,ATTBBOB’切除識別位點ATTLBOP’,ATTRPOB’,轉座重組TRANSPOSITIONRECOMBINATION是指一段DNA序列不依賴于序列的同源性而插入到另一段DNA序列中。,轉座子TRANSPOSON又稱轉座元件是指基因組中能移動的獨立的DNA序列,可在基因組內由一個部位移動到另一個部位,也稱為跳躍基因。,3轉座重組,轉座子類型簡單轉座子或插入序列(INSERTIONSEQUENCE,IS)和復合轉座子COMPOSITIONTRANSPOSON,TN。,轉座因子的結構特點A兩端有2040BP的反向重復序列;B編碼轉座酶;,1基因突變,2突變的抑制與DNA的修復,3重組與轉座,基因突變的類型、一般特征及分子機制。,小結,
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上傳時間:2024-01-06
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