簡介：第一節(jié)生態(tài)系統(tǒng)的結構,第五章生態(tài)系統(tǒng)及其穩(wěn)定性,張琴廣東省揭陽市惠來縣第一中學,一、生態(tài)系統(tǒng)（一）概念（二）范圍（三）類型二、生態(tài)系統(tǒng)的結構（一）生態(tài)系統(tǒng)的組成成分（二）生態(tài)系統(tǒng)的營養(yǎng)結構,,,,個體,,種群,,群落,,生態(tài)系統(tǒng),無機環(huán)境,總和,總和,一、生態(tài)系統(tǒng),（一）概念,（二）范圍,（三）類型,生物群落與無機環(huán)境相互作用而形成的統(tǒng)一整體，叫做生態(tài)系統(tǒng)。,,有大有小。地球上最大的生態(tài)系統(tǒng)是,生物圈,常見的有6種,1、森林生態(tài)系統(tǒng),2、草原生態(tài)系統(tǒng),3、農(nóng)田生態(tài)系統(tǒng),,4、城市生態(tài)系統(tǒng),5、海洋生態(tài)系統(tǒng),6、淡水生態(tài)系統(tǒng),,1、非生物的物質和能量,陽光、熱能、水、空氣、無機鹽等。,（一）生態(tài)系統(tǒng)的組成成分,作用,提供合成有機物的原料和能源，是生物賴以生存的基礎。（最終能源太陽能）,2、生產(chǎn)者,（自養(yǎng)型）,①作用,③地位,②類型,生態(tài)系統(tǒng)的基石,（主要是綠色植物）,A、光合作用型,光合細菌藍藻綠色植物,B、化能合成作用型,硝化細菌等,進行物質和能量的轉化。,,3、消費者,①作用,②類型,加快生態(tài)系統(tǒng)物質循環(huán)，對種子傳播、植物傳粉有重要意義。,A、各類動物,B、某些植物,豬籠草、菟絲子等,C、寄生菌類,③等級分類,,初級消費者植食性動物，如牛、羊等,次級消費者以植食性動物為食的肉食性動物,三級消費者以次級消費者為食的肉食性動物,,（異養(yǎng)型）,（主要是各類動物）,4、分解者,能將動植物遺體殘骸中的有機物分解成無機物。,①作用,②類型,（主要是細菌和真菌）,A、腐生菌類,B、腐生動物,如蚯蚓、蜣螂等,（異養(yǎng)型）,池塘生態(tài)系統(tǒng)圖解,Ⅰ非生物的物質和能量,Ⅱ生產(chǎn)者,Ⅲ消費者,Ⅳ分解者,思考與討論1、生態(tài)系統(tǒng)中沒有分解者可以嗎為什么,不行。因為如果沒有分解者，動植物的遺體殘骸就會堆積如山，生態(tài)系統(tǒng)就會崩潰。,2、從理論上講，生態(tài)系統(tǒng)可以沒有哪個成分,,,消費者,（二）生態(tài)系統(tǒng)的營養(yǎng)結構,在生態(tài)系統(tǒng)中，各種生物之間由于食物關系而形成的一種聯(lián)系，叫做食物鏈。,1、食物鏈,食物鏈上的營養(yǎng)級,第一營養(yǎng)級,第二營養(yǎng)級,第三營養(yǎng)級,第四營養(yǎng)級,第五營養(yǎng)級,食物鏈上的營養(yǎng)級,,,草,兔,,鷹,,,草,蝗蟲,麻雀,鷹,,,,,,1、每條食物鏈的起點總是生產(chǎn)者（第一營養(yǎng)級總是生產(chǎn)者），終點是不被其它動物所食的動物。,2、消費者級數(shù)1營養(yǎng)級級數(shù),3、動物所處的營養(yǎng)級不是固定不變的。,4、食物鏈一般不超過五個營養(yǎng)級。,總結,2、食物網(wǎng),許多食物鏈相互交錯連結的復雜營養(yǎng)結構。,食物鏈和食物網(wǎng)是生態(tài)系統(tǒng)能量流動和物質循環(huán)的渠道。,,生態(tài)系統(tǒng)的結構,,組成成分,營養(yǎng)結構,,,,,,,,,,,,物質水、無機鹽等能量陽光、熱能等,主要是將無機物轉化為有機物將太陽能轉化為化學能,,主要是直接或間接消費生產(chǎn)者制造的有機物,主要是等腐生生物將無機物分解為有機物供生產(chǎn)者再次利用,吃與被吃關系（營養(yǎng)級）,,,多條食物鏈交錯連接,非生物的物質和能量,生產(chǎn)者,綠色植物,,,消費者,分解者,各種動物,細菌和真菌,食物鏈,食物網(wǎng),練習,2一個完整的生態(tài)系統(tǒng)的結構應包括（）A．全部的食物鏈和食物網(wǎng)B．生產(chǎn)者、消費者、分解者和食物網(wǎng)C．非生物的物質和能量、生產(chǎn)者、消費者、分解者D．生態(tài)系統(tǒng)的成分、食物鏈和食物網(wǎng),A,D,1．下列哪一組生態(tài)學名詞的排列順序是從簡單到復雜的（）A．個體、種群、群落、生態(tài)系統(tǒng)、生物圈B．個體、種群、生物圈、生態(tài)系統(tǒng)、群落C．種群、個體、群落、生態(tài)系統(tǒng)、生物圈D．種群、生物圈、群落、個體、生態(tài)系統(tǒng),練習,4下列哪一組名詞，可能用于同一生物體上（）。A異養(yǎng)型生物、生產(chǎn)者B異養(yǎng)型生物、植食性動物C自養(yǎng)型生物、寄生生物D自養(yǎng)型生物、初級消費者,B,B,3在生態(tài)系統(tǒng)中，當狼捕食山羊時，它是（）。A初級消費者和第二營養(yǎng)級B次級消費者和第三營養(yǎng)級C次級消費者和第二營養(yǎng)級D初級消費者和第三營養(yǎng)級,,,,,作業(yè)根據(jù)自己對生態(tài)系統(tǒng)的理解，列舉三個生態(tài)系統(tǒng)的實例；挑選你比較熟悉的一個生態(tài)系統(tǒng)，盡可能多地列出該生態(tài)系統(tǒng)中生物與非生物的名稱。,,資料渡渡鳥和卡伐利亞樹在毛里求斯島上的卡伐利亞樹,是高大的熱帶喬木,樹高可達30米,樹圍4米,多為百年老樹,雖然樹年年結果,就是不長幼苗,這個謎經(jīng)科學家研究才得以破解,原來與渡渡鳥有關。渡渡鳥身高1米,體重可達13千克,幾乎不會飛,早于1861年滅絕,渡渡鳥喜吃卡伐利亞樹的果實,其果核經(jīng)鳥的肌胃的“減薄處理”后,才能發(fā)芽。后來,人們仿照渡渡鳥,對果核進行減薄處理,才培育出卡伐利亞樹苗。,,

簡介：1,第二節(jié)遺傳病的概念THEHEREDITARYDISEASESCONCEPT,遺傳病GENETICDISEASE是指遺傳物質發(fā)生突變所引起的疾病，稱為遺傳病。特點遺傳物質突變；垂直傳遞；終生性。,2,突變,生殖細胞（或受精卵）遺傳后代突變體細胞引起當代個體產(chǎn)生疾病不傳下一代，體細胞→體細胞傳遞。,,3,遺傳病的發(fā)病既有遺傳基礎，又有環(huán)因素，遺傳因素提供了疾病產(chǎn)生的遺傳背景，環(huán)境因素促使疾病表現(xiàn)出相應的癥狀和體癥。二者作用的大小則要具體分析，如圖。,,,,,,,遺傳因素,環(huán)境因素,1234,,,,,,,4,1、遺傳因素決定發(fā)病遺傳因素起主導作用。如先天聾啞、甲型血友病等。2、基本由遺傳因素決定發(fā)病環(huán)境因素起誘導作用，如突變苯丙酮尿癥GENE苯丙氨酸羥化酶缺PAH乏癥，高苯丙氨酸飲食誘發(fā)疾病。,5,3、遺傳和環(huán)境雙重影響發(fā)病多基因病，取決于遺傳度。如哮喘，遺傳度（率）80，遺傳因素大，環(huán)境因素小。消化性潰瘍遺傳度（率）3040，遺傳因素小，環(huán)境因素大。4、基本由環(huán)境因素決定如外傷、人為因素。,6,在了解遺傳病概念的基礎上，區(qū)別,1）遺傳病與先天性疾病CONGENITALDISEASE先天性疾病是指出生時既表現(xiàn)出來的疾病。大多數(shù)遺傳病都是先天的，出生前致病基因已經(jīng)表達。而某些疾病在出生后并不表現(xiàn)，當發(fā)育到一定年齡GENE才表達，如成年型多囊腎病、脊髓小腦性共濟失調，確實是遺傳病。某些先天畸形，如海豹式嬰兒，反應停（THALIDOMIDE）事件。2）遺傳病與家族性疾病FAMILIALDISEASE大多數(shù)遺傳病具有家族性，而某些散發(fā)性疾病確屬遺傳病，如某些AR，僅有先癥者發(fā)病。,7,第三節(jié)遺傳病的主要類型THEHEREDITARYDISEASESMAINTYPE,從遺傳學角度分類，遺傳病包括1、單基因病涉及一對主基因所導致的疾病。AR先天聾啞AD并指、多指癥XR紅綠色盲XD抗VD佝僂病2、多基因病涉及多對（二對以上）基因和環(huán)境共同作用所導致的疾病。如；唇裂、精神分裂癥、高血壓等。,8,3、染色體病染色體異常引起的疾病。數(shù)目異常常染色體21三體綜合征性染色體TURNER綜合征結構異常常染色體5P，貓叫綜合征性染色體脆性X染色體綜合征4、體細胞遺傳病腫瘤5、線粒體病LEBER視神經(jīng)病（C核外基因組）,9,第四節(jié)認識疾病遺傳基礎的方法,一、群體普查法應用一種或幾種多效、簡便、準確的方法，在某一人群中進行某種疾病或性狀的普查。個體方法細胞遺傳學分子遺傳學,,10,一般群體（對照）對象特定人群，家族聚集現(xiàn)象比較二者發(fā)病率，從而確定該病是否與遺傳有關。如有關，則1/患者親屬發(fā)病率高于一般群體；2/發(fā)病率表現(xiàn)為I級親屬〉II〉III〉一般群體。,,11,目的,1）確定某種遺傳病的發(fā)病率及基因頻率；2）篩查遺傳病的預防和治療對象早期診斷；3）篩查雜合子攜帶者；4）探討某種疾病的遺傳基礎。,12,為了排除環(huán)境因素的影響，通常采用,血緣親屬高比較非血緣親屬低對照組生母正常比較養(yǎng)子女觀察組生母患精神分裂癥觀察組發(fā)病率高于對照組，證明發(fā)病有遺傳基礎。,,,13,二、系譜分析方法確定某種或某些疾病有遺傳基礎，且有家族集聚現(xiàn)象，通常采用系譜分析方法，區(qū)別是單基因病還是多基因病，確定遺傳方式。收集家族各成員的發(fā)病情況后繪制系譜，進行分析。,14,例如先天聾啞,DDDD,,,,,,,,,,,,,I,,II,,,1,2,123,15,三、雙生子方法,雙生子包括一卵雙生（MONZYGOTICTWINS，MZ），受精卵第一次卵裂形成二個卵裂球，彼此分開各形成一個胚胎，所以二者遺傳物質相同，性狀相同。二卵雙生（DIZYGOTICTWINS，DZ），二個卵子分別與精子受精，發(fā)育為二個胚胎，二者的遺傳物質與一般的同胞一樣。一卵雙生子在不同環(huán)境中生長發(fā)育，可以研究不同環(huán)境對表現(xiàn)型的影響二卵雙生子在同一環(huán)境中生長發(fā)育，可以研究不同基因型的表現(xiàn)型效應。,16,比較MZ和DZ的發(fā)病一致性的差異，即可估計出某種疾病是否有遺傳基礎。發(fā)病一致性是指雙生子中一個患某種疾病，另一個也發(fā)生同樣的疾病。如果MZ的一致性遠遠高于DZ的一致性，表示這種病與遺傳有關。如果二者差異不顯著，則表明遺傳對這種病的發(fā)生不起作用。,17,一項研究表明，雙生子中原發(fā)性癲癇的一致性。如下表,雙生子類型對數(shù)一致不一致一致率MZ694227601DZ5354894,,,,18,在發(fā)病的一致性上，按照下列公式可求出遺傳率（度H2）H2CMZCDZ/1CDZ06010094/1009456遺傳率為56,說明原發(fā)性癲癇具有遺傳基礎,且在發(fā)病中起重要作用。,19,四、疾病組分分析,某些復雜的疾病其發(fā)病機理不清,要研究其遺傳基礎可采用這種方法。既先將這種病分解為若干環(huán)節(jié)（組分），對各組分進行單獨的遺傳學研究，如能確定某些組分是受遺傳控制的，則可以認為這種疾病是有遺傳基礎的。例如冠心病是一種具有復雜病因的疾病，高血脂癥（高脂蛋白血癥II型），是其組分之一。已知家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳。因此，可以認為冠心病是有遺傳基礎的,20,五、關聯(lián)（ASSOCIATION）,是指兩種遺傳獨立的性狀非隨機地同時出現(xiàn)，而且并非連鎖（LINKAGE）所致。例如HLAB8，位于6P213，單基因決定的抗原作為遺傳標記，檢測另一種性狀是否與之關聯(lián)。HLAB8在正常人群中檢出率為1，而在慢性活動性肝炎患者中的檢出率是20。表明HLAB8與慢性活動性肝炎之間有關聯(lián)。即慢性活動性肝炎有遺傳基礎。,21,六、動物模型ANIMALMODEL,是遺傳學研究非常重要的實驗對象和材料。MENDEL豌豆為實驗材料分離律、自由組合律。MORGAN果蠅為實驗材料連鎖互換定律。比較解剖學、實驗胚胎學，為人類自身的研究提供了豐富的材料。然而，直接研究人類遺傳病仍然受到某些限制，而動物模型為人類遺傳病的研究提供了輔助手段。,22,動物模型,1/動物自發(fā)性遺傳病2/人工培養(yǎng)的遺傳病模型，轉基因動物，基因敲除、敲入，培養(yǎng)出能夠傳代的動物模型。如血友病犬癲癇病鼠小鼠溶血性貧血大鼠的高血壓家鴿的動脈粥樣硬化N2B株小鼠十二指腸潰瘍，等。,

簡介：1、試著概括什么是生物的形狀,答在遺傳學中，生物體的形態(tài)結構特征、生理特征、行為方式等統(tǒng)稱為性狀。,討論,2、舉例說出同種生物的同一性狀常有哪些不同的表現(xiàn),答例如玫瑰花的顏色是同一形狀，有不同的表現(xiàn)，有紅色，白色，黃色等；也有的生物的同一性狀只有兩種表現(xiàn)形式的，如豌豆種子的形狀只有圓的和皺的。,3、僅憑肉眼的觀察或簡單的測量就能知道自己所有的性狀嗎,答不能。某些生理特征是觀察不到的，例如色盲，血型等。,4、任選上述一種人體性狀，與父母是否相同如果不同，與你父母的父母相同嗎說明什么,答與父母或與父母的父母相同，這說明這些性狀是可以遺傳的。,比如生物體的所有性狀都能遺傳的嗎如果不是，請舉一個例子說明。,答不是所有的性狀都可以遺傳。只有是遺傳物質引起的性狀才能遺傳，受外界環(huán)境因素引起的性狀不能遺傳。例如，一個人皮膚原來很白，后來長期在外工作變黑的皮膚不能遺傳。,5、在觀察過程中，你還有哪些問題,

簡介：腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個臟器和組織,,據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計中心近年來的統(tǒng)計資料，惡性腫瘤已居我國城市居民主要死因的第一位，居農(nóng)村居民死因的第二位。,腫瘤一群生長失去正常調控的細胞形成的新贅生物（NEOPLASM）85為癌CARCINOMA2為肉瘤SARCOMA5為淋巴瘤LYMPHOMA3為白血病LEUKEMIA,WHATISCANCER,間葉組織（結締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）,造血組織,脾、淋巴結,上皮細胞,致癌因子,盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發(fā)生腫瘤，這表明還存在個體的易感性。個體易感性在很大程度上是遺傳因素決定的。,腫瘤與遺傳,由此可見,腫瘤的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同決定的。,LYNCH癌家族部分系譜,典型的癌家族G家族歷經(jīng)80余年（1895～1976）共5次調查，傳7代共10個支系，842名后裔中有95名癌癥患者，分別為結腸癌、子宮內膜癌、腺癌等。,ALDREDSCOTTWARTHIN,HENRYLYNCH,腫瘤細胞遺傳學,染色體異常與腫瘤基因改變與腫瘤腫瘤發(fā)生的遺傳學說遺傳性惡性腫瘤舉例,I染色體異常與腫瘤,幾乎所有腫瘤細胞都有染色體異常，此乃癌細胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎。,一腫瘤染色體理論的提出,1914，腫瘤的染色體理論,腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因,腫瘤細胞來源于正常細胞,THEODORBOVERI,二腫瘤細胞的染色體異常,起源細胞46,,STEMLINE干系,SIDELINE旁系,,突變因子,腫瘤細胞的染色體，受內、外環(huán)境因素影響不斷發(fā)生變異、演化，形成多種不同的核型。其中，細胞獲得增長優(yōu)勢,并變成占主導地位的細胞系，稱為干系。,2腫瘤染色體的結構異常,腫瘤細胞,斷裂,缺失,環(huán)狀染色體,微小體,雙著絲粒染色體,易位,重復,,標記染色體（MARKERCHROMOSOME,超二倍體,亞二倍體,多倍體,1染色體數(shù)目異常類型,費城染色體（PHILADELPHIACHROMOSOME,PH）1960年,在美國費城的慢性粒細胞白血病患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)現(xiàn)一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體,被稱為PH染色體。95原因DER22T9；22Q34；Q112易位結果導致9Q和22Q（PH）,,,HENRIETTALACKS,HELA細胞,HELA細胞基因組,T（9；22）（Q34；Q11）9Q和22Q（PH1）（95）,,14Q染色體,在90的BURKITT淋巴瘤（非洲兒童惡性淋巴瘤）病例中可以見到一個長臂增長的14號染色體（14Q）。這是一條8號染色體長臂末端的一段（8Q24）易位到14號染色體長臂末端（14Q32），形成了8Q和14Q兩個異常染色體。CMYC基因易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動子控制之下，從而基因轉錄活性明顯增高。增多的MYC蛋白使一些控制生長的基因活化，最終導致細胞惡變,癌基因ONCOGENE能引起細胞惡性轉化的基因。,II基因改變與腫瘤,如何發(fā)現(xiàn)癌基因的呢,1910年，洛克菲勒研究院一個年輕的研究員ROUS發(fā)現(xiàn)，雞肉瘤細胞裂解物在通過除菌濾器以后，注射到正常雞體內，可以引起肉瘤，首次提出雞肉瘤可能是由病毒引起的。,02?M孔徑細菌過不去但病毒可以通過,從病毒癌基因到細胞原癌基因的研究歷程,ROUSSARCOMAVIRUS,RSV,THEFIRSTCANCERCAUSINGRETROVIRUS,1958年，STEWART和EDDY分離出一種病毒，注射到小鼠體內可以引起肝臟、腎臟、乳腺、胸腺、腎上腺等多種組織器官的腫瘤，因而把這種病毒稱為多瘤病毒。,50年代末、60年代初，癌病毒研究成了一個極具想像力的研究領域，主流科學家開始進入癌病毒研究領域,POLYOMAVIRUS,這期間，TEMIN發(fā)現(xiàn)RSV有不同亞型，且引起細胞惡變程度不同，推測RNA病毒將其遺傳信息傳遞給了正常細胞的DNA。,這與CRICK提出的中心法則是相違背的讓事實屈從于理論還是堅持基于實驗的結果,VS,TEMIN發(fā)現(xiàn)逆轉錄酶，1975年獲諾貝爾獎,TEMIN,CRICK,修正中心法則,DNARNAPROTEIN,,,,,TRANSCRIPTION,TRANSLATION,REPLICATION,REPLICATION,TEMIN的實驗設計,實驗設計簡單而巧妙將合成DNA所需的“原料”，即A、T、C、G四種脫氧核苷酸，與破壞了外殼的RSV一起在體外40℃的條件下溫育一段時間結果在試管里獲得了一種新合成的大分子，它不能被RNA酶破壞，但卻可以被DNA酶所分解，證明這種新合成的大分子是DNA用RNA酶預先破壞RSV的RNA，再重復上述的試驗，則不能獲得這種大分子，說明這個DNA大分子是以RSV的RNA為模板合成的,1969年，一個日本學者里子水谷來到TEMIN的實驗室，這是一個非常擅長實驗的年輕科學家。按TEMIN的設想，他們開始尋找RSV中存在“逆轉錄酶”的證據(jù),據(jù)說，1975年TEMIN因發(fā)現(xiàn)逆轉錄酶而獲諾貝爾獎時，BISHOP懊惱不已，因為早在1969年他就認為TEMIN的RNA?DNA的“前病毒理論”有可能是正確的，并且也進行了一些實驗，但不久由于資深同事的規(guī)勸而放棄了這方面的努力。但BISHOP馬上意識到逆轉錄酶的發(fā)現(xiàn)為逆轉錄病毒致癌的研究提供了一條新途徑。,一個RSV，三個諾貝爾獎,啟示BISHOP說“許多人引以為豪的是一天工作16小時，工作安排要以分秒計可是工作狂是思考的大敵，而思考則是科學發(fā)現(xiàn)的關鍵”,科學的本質和藝術一樣，都需要直覺和想像力請給自己一些思考的時間吧,1癌基因的分類及功能,癌基因的激活機制可分為三種,2癌基因的激活機制,?各種類型基因突變如堿基替換、缺失或插入，都能導致原癌基因表達異常，引起細胞癌變。,①基因突變,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細胞CAMP水平增高，導致細胞增殖,,細胞CAMP水平降低，細胞增殖停止,信息傳導的蛋白類,RAS基因,與膜結合的GTP結合蛋白,機體內的正常過程。,突變導致GTP無法轉化為GDP，從而引起細胞持續(xù)分裂。,失活的RAS,GDP,活性的RAS,GTP,,,,細胞CAMP水平增高，導致細胞增殖,,細胞CAMP水平降低，細胞增殖停止,阻斷,RAS基因,?基因組內原癌基因自身擴增導致過度表達；由于相應基因產(chǎn)物增加，使細胞惡性轉化。,②基因擴增,?雙微體DOUBLEMINUTE,DM擴增的重復DNA片段從染色體斷裂下來，因無著絲粒隨機釋放至胞漿，呈環(huán)狀，經(jīng)染色后成一對連在一起的雙點狀結構。,?染色體重排主要是染色體易位和插入，常導致原癌基因易位至一個強大的啟動子、增強子或轉錄調節(jié)元件附近，或形成融合基因，使原來無活性或低表達的基因激活變?yōu)楦弑磉_，細胞發(fā)生惡性轉化。,PH染色體T9Q34；22Q11,BURKITT淋巴瘤T8Q24；14Q32,,③染色體重排,慢性髓細胞性白血病CML染色體9CABL?染色體22BCR，形成融合基因BCRABL。,CMYC基因被免疫球蛋白增強子所激活,,原癌基因激活的可能途徑,腫瘤抑制基因TUMORSUPPRESSORGENE,又稱為抑癌基因或抗癌基因，它們的功能是抑制細胞的生長和促進細胞的分化。當兩個等位基因都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態(tài)時，細胞就會因正常抑制的解除而惡性轉化。目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因有十幾種。許多人類遺傳性腫瘤綜合征常常有腫瘤抑制基因的缺失或失活。,腫瘤抑制基因－RB基因,RB基因是在研究RB家系時發(fā)現(xiàn)的，是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因，其發(fā)病符合二次突變學說。RB基因定位于13Q141，編碼蛋白質（PRB）有928個氨基酸組成，其分子量為110KD。PRB是一種核磷酸蛋白質。PRB的主要作用是調節(jié)細胞周期。其調節(jié)細胞周期的能力與PRB磷酸化狀態(tài)有關。,1脫磷酸化RB蛋白（活性）與轉錄因子E2F結合，抑制基因的轉錄活性2磷酸化RB蛋白（失活）與E2F解離，釋放E2F3E2F啟動基因轉錄4細胞進入增生階段G1?S因此，RB蛋白在控制細胞生長方面發(fā)揮重要作用一旦RB基因突變可使細胞進入過度增生狀態(tài),RB基因的功能,腫瘤抑制基因P53,P53在人類50的腫瘤都存在突變，如結腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17P131，長20KB，含有11個外顯子，編碼393個氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內一種磷酸化蛋白，作為轉錄因子可與特異的DNA序列結合。P53是基因組保衛(wèi)者一定的外界刺激如DNA損傷、應急等可引起細胞內P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉錄，誘導細胞周期G1期阻斷、誘導細胞調亡、誘導細胞分化、保護基因組的完整性以及抑制腫瘤細胞的生長等。,III腫瘤發(fā)生的遺傳學理論,單克隆起源假說二次突變假說多步驟損傷假說,單克隆起源假說MONOCLONALORIGINHYPOTHESIS,腫瘤細胞是單個突變細胞增殖而來的單克隆增殖細胞群。,例證,,BURKITT淋巴瘤中的所有淋巴瘤細胞都發(fā)生相同的染色體重排。,T（8；14）（Q24；Q32）、T（2；8）（P12；Q24）、T（8；22）（P24；P11）,Q32,,,82,視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）,遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）家族史無雙側單側約90）早發(fā)晚發(fā),,,腫瘤的二次突變學說,20世紀70年代，KNUDSON,同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型發(fā)病年齡又不同呢,1971年,KNUDSON提出二次突變學說TWOHITSTHEORY，用來解釋腫瘤發(fā)生中遺傳因素的作用方式。,1遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞或由父母遺傳而來，結果患兒出生時每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子；2在此基礎上，若在出生后體細胞發(fā)生第二次突變，兩次突變累加，即可完成始動（INITIATION，而從良性細胞變成惡性細胞。,二次突變學說,3惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段，形成惡性細胞克隆。4在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫長過程的積累。,二次突變學說TWOHITSTHEORY,,散發(fā)性和遺傳性RB功能喪失的機理,腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學說,腫瘤的發(fā)生過程中，涉及多個基因的聯(lián)合作用，每個基因的改變只完成其中的一個步驟。,1983，LAND等,,,,,,,,,,,,,,,,,,多步驟損傷學說（MULTISTEPLESIONTHEORY）1細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因的協(xié)調作用，經(jīng)過多個階段的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關基因的激活與失活。2基因的失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，這些基因共同作用，最終形成腫瘤的表型。,轉錄水平的改變啟動子插入DNA擴增,轉錄產(chǎn)物結構的改變基因突變基因融合,,癌基因活化形式,正常結腸細胞,,APC,MCC,,細胞生長增強,,KIRAS,腺瘤Ⅰ,,RAS突變,腺瘤Ⅱ,,10Q缺失,DCC,腺瘤Ⅲ,,17Q缺失,P53,癌,其中RAS為癌基因，P53、APC和MCC為抑癌基因。,結腸癌形成模式圖,APC結腸癌基因原癌基因DCC結腸癌缺失的基因，抑癌基因,BLOOM綜合征,①臨床特征,身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部紅斑和輕度顏面部畸形，且多在30歲前發(fā)生各種腫瘤和白血病。,IV遺傳性惡性腫瘤舉例,?BLOOM綜合征患者具有顯著的染色體或基因組不穩(wěn)定性的遺傳學特征。主要表現(xiàn)在,二BLOOM綜合征患者的細胞遺傳學改變,?微核是位于細胞質中的邊緣清晰的濃染小體，內含DNA，是無著絲粒的染色體斷片丟失在胞質中形成的結構。,,1微核MICRONUCLEAR率增加,?姐妹染色單體交換SISTERCHROMATIDEXCHANGE,SCE指姐妹染色單體同源部位發(fā)生的片段互換。,⒉姐妹染色單體交換率增高,?體外培養(yǎng)的BLOOM綜合征細胞株染色體易發(fā)生斷裂并形成結構畸變，4％27％的培養(yǎng)細胞中可以看到染色體斷裂和重排，如四射體。,3染色體結構畸變增加,圖示染色體斷裂與重排,圖示四射體,⒈BLOOM綜合征基因定位BLOOM綜合征是一種AR遺傳病，致病基因BLM定位在15Q261。,三BLOOM綜合征的分子遺傳學基礎,⒉BLM基因產(chǎn)物及其生物學功能?BLM基因產(chǎn)物是RECQDNA解鏈酶家族中的一員。,⒊BLM基因突變?BLM基因突變→RECQDNA解鏈酶活性降低或缺乏，細胞表現(xiàn)為有絲分裂過程中的染色體重排增加，染色體錯誤分離率升高，對DNA誘變劑敏感，減數(shù)分裂異常等。,?目前已在10個BLOOM綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了7種不同的BLM基因突變,,THEEND,

簡介：細胞遺傳學在血液病中的應用,,白血病染色體改變基本特征,獲得性克隆性異?？寺≈辽賰蓚€細胞有同樣的染色體增加或結構重排，或者至少三個細胞有同一染色體丟失原發(fā)性見于病程早期；和發(fā)病相關；常為單一異常繼發(fā)性見于病程中；與疾病惡化有關；多為復雜異常平衡型染色體結構重排（易位或倒位）不平衡型染色體整條或部分的增加或丟失,四、各型白血病的核型異常,（一）CML（二）CLL（三）AML（四）ALL其他,（一）慢性粒細胞白血病的染色體改變,1PH染色體的發(fā)現(xiàn)及其性質1960年NOWELL在美國PHILADELPHIA所發(fā)現(xiàn)1973年ROWLEY用Q/G帶證實T922Q34Q111984年PRAKASH用高分辯定在9Q341和22Q1121分子學研究發(fā)現(xiàn)該易位導致BCR/ABL融合→85KBBCR/ABL融合MRNA→P210PH染色體系獲得性畸變PH染色體見于粒、紅、巨核系細胞以及B細胞，提示CML為起源于多能干細胞的克隆性疾病。,CMLT922Q34Q11,慢粒慢性期的染色體改變,46,T922,T922,Y8PH,慢粒急變期的染色體改變及其意義,20保持46,T922不變80除T922外出現(xiàn)額外異常，依次為2PH、8、I17Q、19、21等少數(shù)病例PH染色體可和T821、T1517、INV16或INV3同時存在額外異常比臨床血液學急變征象早出現(xiàn)24個月無額外異常組80對治療有反應，MS57個月部分細胞有額外異常組50對治療有反應，MS49個月全部細胞有額外異常組成30對治療有反應,MS25個月,（二）慢淋的染色體變化,121/3染色體異常CLL數(shù)目異常3（6）18（5）B細胞慢淋14Q25染色體異常CLLT1114Q13Q32T1419Q32Q13結構異常DEL13Q20染色體異常CLLI17Q6QT細胞慢淋INV14Q11Q32,,,,,,,,,,（三）急非淋白血病的染色體改變,染色體異常檢出率5080，最高達93，檢出率高低主要與方法學有關，其次與地理環(huán)境及種族的差異有關原發(fā)性核型異常分兩大類和FAB亞型相關，特異性染色體重排和FAB亞型不相關，大多為數(shù)目異常初診時核型異常CR時消失，復發(fā)時再現(xiàn)部分病例由于核型演化產(chǎn)生繼發(fā)性異常,AML的WHO分型,伴再現(xiàn)性遺傳學異常的AML伴多系發(fā)育異常的AML治療相關性白血病不另做分型的AML,伴再現(xiàn)性遺傳學異常的AML（見于30％的AML）,伴T821Q22Q22AML1/ETO的AML伴T1517Q22Q21PML/RAR?的APL伴INV16P13Q22CBF/MYH11和骨髓嗜酸粒細胞異常的AML伴11Q23MLL重排的AML,一、ANLL和FAB亞型相關的特異性染色體重排,AMLM2T821Q22Q22,Y,AMLM3T1517,,二、ANLL中和FAB亞型不相關的核型異常,88、7/7Q7、2112、111、13111顯示干/祖細胞表型（HLADR和CD34陽性），分子水平上可見MLL外顯子28的串聯(lián)重復，治療效果差，僅獲短暫首次CR13者白血病細胞常同時表達髓系和T系抗原，特別多見于M0和M1型，原始細胞呈手鏡樣或小原淋樣細胞，CR率低，MS95個月,（四）急淋的染色體變化,染色體異常檢出率709066的異常為特異性染色體重排,一、染色體數(shù)目異常,二、WHO的ALL分型,（1）前體B淋巴細胞白血?。?）前體T淋巴細胞白血?。?）伯基特淋巴細胞白血病,（1）前體B淋巴細胞白血病,①T922Q34Q11BCR/ABL②T411Q21Q23MLL/AF4③T119Q23P13E2A/PBX1④T1221P13Q11TEL/AML1,,前體T淋巴細胞白血病,（1）T1114P13Q11LMO2/TCRΑ/Δ（2）T1014Q22Q11HOX11/TCRΑ/Δ（3）T814Q24Q11MYC/TCRΑ/Δ,伯基特淋巴細胞白血?。↙3型）,①T814Q24Q32MYC/IGH②T28P12Q24IGK/MYC③T822Q24Q11MYC/IGL,治療相關性白血病的染色體改變,五、白血病染色體分析的臨床和生物學意義,異?？寺∮兄诎籽〉脑\斷和鑒別診斷特異性染色體重排有助于急白分型監(jiān)測急白緩解或復發(fā)和慢粒急變的重要指標性染色體標志驗證BMT是否成功染色體為獨立的預后指標協(xié)助選擇適當?shù)闹委煼桨笧榉肿訉W研究提供重要線索,急白核型的預后分級,（五）MDS的染色體變化,染色體異常檢出率4070以染色體缺失常見，晚期MDSRAEB，RAEBT檢出率高且核型復雜,,●病程中可出現(xiàn)核型演變，提示正向白血病轉化,MDS核型常見類型,,MDS核型常見類型,MM核型常見類型,數(shù)目異常＋6，＋9，＋17提示預后較好；＋8提示病情進展結構異常14QDEL13Q14預后不良DEL17P13,MM核型常見類型,數(shù)目異常＋6，＋9，＋17提示預后較好；＋8提示病情進展結構異常14QDEL13Q14預后不良DEL17P13,淋巴瘤核型常見類型,90有克隆性染色體異常，多與組織學和免疫學亞型相關。70％以上B細胞淋巴瘤涉及14Q32的IGH重排，大多數(shù)TB細胞淋巴瘤涉及TCR位點重排。T1418，BCL6重排和較好的預后相關，不良預后因素包括復雜核型，重排染色體的數(shù)目和特異染色體異常如T814，＋7等。,骨髓增殖性疾病核型常見類型,PV8,920QDUP1QET未發(fā)現(xiàn)一致性異常類型MF8,7DEL7QDEL11QDEL20QDEL13Q,

簡介：深圳大學生命科學學院,遺傳學GENETICS,41性別決定42伴性遺傳43性別分化,第四章性別決定與伴性遺傳,41性別決定,411遺傳型性別決定類型412環(huán)境決定性別類型,411遺傳型性別決定類型,性別決定是指雌雄異性的動物決定性別的方式。一般而言，性別是由染色體決定的。染色體分為兩類一類是與性別決定無關的染色體稱為常染色體，另一類是與性別決定有關的染色體為性染色體。,遺傳型性別決定類型（也稱基因決定型）是指子代的性別是通過受精作用來決定的一種機制，不受外界環(huán)境的影響。常見種類1性染色體決定性別（1）XY型（2）ZW型（3）XO型,,雄性為異配子性XY哺乳動物、線蟲、軟體動物、棘皮動物、大多數(shù)節(jié)肢動物以及雌雄異株植物,,ZW型,雌性為異配子性ZW,XO型有的動物如蝗蟲、蟑螂等的性別決定屬于這種形式。雄性比雌性少一條染色體，即只有一條決定性別的染色體；雌性帶有兩條X染色體。在形成配子時，精子有兩種，帶X的和不帶X的。含X染色體的精子與卵受精，將來發(fā)育成雌性個體（XX），不含X染色體的精子與卵受精，將來發(fā)育成雄性個體（XO）。蝗蟲和蟑螂的性別決定除了跟性染色體有關外，還與常染色體上決定性別的基因有關,X0型型性別決定的形式與其他的XO染色體不同。XO型的蝗蟲或蟑螂是雄性可育個體。人類中的XO為女性不育個體。果蠅中的XO個體為雄性不育個體。,2性指數(shù)決定性別果蠅也有XY染色體，但其性別不取決于Y染色體是否存在，而取決于性指數(shù)，即X染色體與常染色體組數(shù)的比值。,果蠅的性別是由X染色體的雌性決定因子同常染色體的雄性決定因子之間的平衡關系所決定。2A表示具有兩套常染色體性指數(shù)為05（如X/2A,2X/4A）時，果蠅為雄性；性指數(shù)為1（如2X/2A,3X/3A）時，果蠅為雌性；性指數(shù)介于051之間，果蠅為雌雄兼性；性指數(shù)1如3X/2A，果蠅為超雌；在二倍體細胞中，只有一條X染色體又分為兩種情況有X的同源染色體Y的個體XY，是可育的雄果蠅。沒有X的同源染色體Y的個體XO，是不育的雄果蠅。,大多數(shù)的生物，如昆蟲XADIPLOID－HAPLOID兩棲類ZZ/ZWXX/XY鳥類ZZ/ZW哺乳類XX/XY,3染色體組的倍性決定性別蜜蜂、螞蟻等膜翅目昆蟲的性別比較特殊，其性別決定于卵細胞是否受精。雄性蜜蜂是由未受精的卵孤雌生殖發(fā)育而成，只具有單倍體的染色體數(shù)（N16）；雌蜂由受精卵發(fā)育而成，具有二倍體染色體數(shù)（N32）。,,,蜜蜂二倍體雌體的減數(shù)分裂行為正常，產(chǎn)生單倍體卵，而雄體的減數(shù)分裂特殊，減數(shù)第一次分裂產(chǎn)生單極紡錘體，染色體全部向一極移動，第二次分裂正常，形成單倍體精子。,,,二倍體2N＝32雌蜂單倍體N＝16雄蜂,412環(huán)境決定性別類型,環(huán)境決定型卵細胞受精后，其子代性別由環(huán)境中的因子作用來決定（例如卵周圍的溫度、濕度、PH、激素等）1爬行類的溫度決定性別某些兩棲類、魚類、蛇、蜥蜴、龜鱉、鱷魚卵在孵化時會因為溫度的不同而決定子代的性別。,,,,不同溫度下孵化的揚子鱷性別比不同,在攝氏29度至攝氏32度之間，雌雄比相等；在攝氏345可獲全部雄性；在攝氏26度至攝氏275度之間則大部分為雌性。,不同溫度下龜鱉卵的孵化,低于28度，孵化的小鱉都是雄性；高于32度，孵化的小鱉均是雌性；28～32度，同時孵化出雌性個體和雄性個體。,溫度決定性別的利與弊,有利的是可使一個物種的性別不是11，從而促進了有性生殖。例如，鱷魚的性別可達10雌1雄。溫度決定性別有利于人類對某些瀕危物種的人工繁育。例如通過調節(jié)鱷卵孵化溫度，完全可以控制人工繁育揚子鱷的性別比例。溫度決定性別不利于物種的生存，因為使物種得以生存的溫度范圍變得很窄。,例如，當局部地區(qū)或全球性的溫度升高，氣溫變暖時，就可能造成物種在某個地區(qū)滅絕，因為在那種溫度下只可能孵化出一種性別的個體。有人曾推測恐龍也許是溫度依賴的性別決定，因此恐龍的滅絕可能是由于地球上溫度的變化，造成了恐龍卵只能孵化出一種性別的個體所致。,,,2后螠的位置決定性別海生蠕蟲后螠（BONELLIAVIRIDIS）的雌蟲大，寬10CM,口吻長；雄蟲很小1～3MM。這種蟲的性別決定很偶然，成熟的后螠在海里產(chǎn)卵，卵發(fā)育成幼蟲，它們不具有性別。落到海底的幼蟲發(fā)育為雌蟲，落到雌蟲吻部的發(fā)育為雄蟲，落在海水中發(fā)育為中性，若把雌蟲吻上的幼蟲取下，它就成為中性，而雄性的程度由在雌蟲吻部停留時間決定。該雌蟲的吻上有一種類似激素的化學物質，它有力地影響著幼蟲的性分化。,海生蠕蟲沙蠶PLATYNEREISDUMERILII,其它魚類中多半無染色體性決定機制。有些物種至今仍無法確定其性別是如何決定的。,42伴性遺傳,421X連鎖遺傳422Y連鎖遺傳423鳥類的伴性遺傳424植物的伴性遺傳425從性遺傳和限性遺傳,421X連鎖遺傳,果蠅的X連鎖紅眼白眼人類的X連鎖X連鎖隱性遺傳（甲型血友病、色盲）X連鎖顯性遺傳（抗維生素佝僂?。┐嘈訶染色體綜合征,X隱性遺傳病例子,目前已發(fā)現(xiàn)300多種X連鎖隱性遺傳病。自毀容貌綜合征一種嚴重的神經(jīng)學特征自身毀傷行為遺傳病。患者2－3歲時開始強制性咬自己的手指、嘴唇和口腔粘膜，感覺疼痛又不能控制自己的行為，會侵襲他人，需捆綁雙手或拔掉牙齒。,,紅綠色盲（男性發(fā)生率7％，女性發(fā)病率05％）XBYXBXB兒子全部正常女兒全為攜帶者XBXBXBY兒子一半正常，一半是患者；女兒一半正常，一半是攜帶者XBXBXBY女兒一半發(fā)病一半是攜帶者；兒子一半正常一半是患者,X顯性遺傳病例子,抗維生素D性佝僂病一種以低磷酸血癥導致骨發(fā)育障礙為特征的遺傳性骨病?；颊叩哪I小管對磷的重吸收，造成尿磷增加，血磷減少，影響骨質鈣化引起佝僂病。該病的致病基因已被克隆，基因的缺失和單個堿基置換是導致疾病的原因。XHYXHXH所生子女中，男孩全部正常，女兒全部發(fā)病。XHXHXHY所生子女，正常與患者均各占1/2,脆性X染色體綜合征一種主要表現(xiàn)為智力低下的染色體病，患者的外周血淋巴細胞在低葉酸的培養(yǎng)條件下，出現(xiàn)脆性X染色體（FRAX）。FRAX是在XQ27和XQ28帶的交界處具有細絲樣部位或裂隙，而使其長臂末端呈現(xiàn)隨體樣結構，該部位易斷裂，稱為脆性部位，可遺傳。,,?男性患者的FRAX來自雜合體的母親。有的FRAX女性攜帶者表現(xiàn)出輕度的智力低下。,核型46，F(xiàn)RAX（Q27）YFRAX綜合征男性患者的主要臨床癥狀重度智力低下，語言障礙，性格孤僻。特殊面容長臉、方額、前額突出、大耳朵、下頜大并前突、鞏膜呈淡藍色，青春期后發(fā)育成大睪丸。,脆性X發(fā)病機制,近年已發(fā)現(xiàn)X染色體的脆性位點XQ273存在致病基因FMR1，全長38KB。該基因5‘端的不翻譯區(qū)有一段不穩(wěn)定的（CGG）重復序列，正常個體，重復序列約30個拷貝，患者拷貝高達230。CGG重復序列上游250BP處的CPG島被甲基化，引起FMR1及相鄰基因關閉，稱為全突變。前突變CGG拷貝數(shù)50160，未甲基化，癥狀輕微。前突變?yōu)?30～150，全突變?yōu)?30～750。,DNA堿基上添入甲基基團的化學修飾現(xiàn)象。高等生物中的甲基化主要是多核苷酸鏈的CPG島上胞嘧啶的5位碳原子，生成M5CPG。DNA的不同甲基化狀態(tài)過甲基化與去甲基化與基因的活性和功能有關。,,,甲基化可導致基因轉錄被抑制,,422Y連鎖遺傳,Y連鎖遺傳只在男性個體中表現(xiàn)，又稱為限雄遺傳。該類遺傳病僅有10多種，例如外耳道多毛癥。,,了解,423鳥類的伴性遺傳,雞的蘆花羽毛顏色的遺傳，其規(guī)律與果蠅的眼色遺傳相同，不同的是鳥類雌性為異配性別（ZW），雄性為同配性別（ZZ）。,,了解,424植物的伴性遺傳,少數(shù)植物有異形性染色體的分化。例如女婁菜（P80）。,,了解,425從性遺傳和限性遺傳,從性遺傳控制性狀的基因位于常染色體上，在表型上受性別影響而出現(xiàn)男女分布比例或表現(xiàn)程度上的差異的遺傳方式。例如遺傳性早禿常染色體遺傳病，從頭頂中心向周圍擴展的進行性對稱脫發(fā)，一般35歲左右開始，男性顯著多于女性。男性雜合子（BB）即出現(xiàn)早禿。女性雜合子不早禿，純合子（BB）才出現(xiàn)早禿。禿頂基因是否表達還受到雄性激素的影響，若女性帶有禿頂基因，體內雄激素水平又較高，則表現(xiàn)為禿頂。,,限性遺傳一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別中得以表現(xiàn)，在另一種性別中完全不體現(xiàn)，但這些基因均可向后代傳遞的遺傳方式。例如子宮陰道積水由常染色體隱性基因決定，女性純合子表現(xiàn)癥狀，男性有這種基因但并不能表現(xiàn)該性狀。,43性別分化,431劑量補償效應432果蠅的性別分化433哺乳動物的性別分化434環(huán)境條件與性別分化,431劑量補償效應,劑量補償效應，英文名是DOSAGECOMPENSATION。使細胞核中具有兩份或兩份以上基因的個體和只有一份基因的個體出現(xiàn)相同表型的遺傳效應。一個細胞核中某一基因的數(shù)目稱為基因劑量。在以性染色體決定性別的動物中，常染色體上的基因劑量并無差別，因為雌雄兩性動物的常染色體的形態(tài)和數(shù)目都相同。但是對于性染色體來講，包括人類在內的哺乳動物雌性個體的每一體細胞中有兩條X染色體，所以在X染色體上的基因劑量有兩份，而雄性個體只有一條X染色體，基因劑量只有一份。人類中隨機失活的那條X染色體，凝縮為X染色質，稱為巴氏小體。,,劑量補償效應廣泛存在于生物界，其現(xiàn)象復雜,機制各異。而且當兩個X染色體中有一個失活時，也并不是全部基因都失活。例如XG血型基因和類固醇硫酸酯酶基因雖是X連鎖基因,但并不失活。目前認為失活是從一個失活中心開始的，其位置很可能在X染色體長臂鄰近著絲粒部位。有袋類動物的雌性個體細胞中，來自雌性親本的X染色體有一個敏感區(qū),它產(chǎn)生少許起控制作用的物質，這物質和同一條X染色體上的毗鄰的受體相結合，能使該條X染色體不發(fā)生異固縮,保持不失活狀態(tài)。但來源于雄性親本的X染色體的相應部位沒有,因而總是它發(fā)生異固縮而失活。有胎盤的哺乳動物和有袋類不同，敏感區(qū)不在X染色體上而是在常染色體上。敏感區(qū)產(chǎn)生的控制物質隨機地和雄性或雌性親本來源的X染色體上的受體結合，使相應的X染色體保持不失活狀態(tài)。,432果蠅的性別分化,XA的比值是決定果蠅性別的第一步。這里涉及一系列基因和基因間的“級聯(lián)”反應。XA高比值時，雌性化基因SXL基因在卵受精后最初2H內被激活，使胚胎啟動朝向雌性發(fā)育的途徑；XX胚胎中如果SXL基因失去功能，則胚胎出現(xiàn)雄性表型。,,果蠅SXL性別決定開關,,XA低比值時（＝05），在胚胎發(fā)育早期SXL基因是失活的。雄性胚胎由于發(fā)育早期時SXL基因失活，所以沒有SXL蛋白質，于是后期轉錄后新合成的SXL轉錄物被加工處理成雄性胚胎的SXLMRNA。不同性別胚胎的SXLMRNA是不同的。SXL蛋白質可與SXLMRNA的前體結合，將其剪接成雌性胚胎的SXLMRNA。,,性別決定的“級聯(lián)”反應中SXL基因的下游還有其他基因如TRA、DSX等。如果XA的比值為1，則SXL基因生成雌性專一的轉錄物，使TRA基因的轉錄物也剪接成雌性專一的，它的蛋白質產(chǎn)物與TRA2相互作用，使DSX的MRNA前體剪接成雌性專一的MRNA。如果DSAX轉錄物不按這種方式剪接，就產(chǎn)生另一種雄性專一的MRNA。,,,,,,,,,,,,,,EXON2,EXON1,EXON3,EXON4,EXON5,DSAX轉錄物的可變性剪接,,,,,,,,,,拼接形式2（剪去外顯子4）發(fā)育為雄性,拼接形式1（保留外顯子4）發(fā)育為雌性,成熟MRNA,成熟MRNA,5’,3’,胚胎發(fā)育早期未分化的性腺是中性的。,,性腺,,外部皮質,,內部髓質,,,發(fā)育為雄性生殖腺（睪丸）,XY染色體,,,發(fā)育為雌性生殖腺（卵巢）,XX染色體,XXY型染色體，皮質、髓質同時發(fā)育。,,,433哺乳動物的性別分化,第12周,,雄性生殖腺分泌雄性激素，調節(jié)性別分化，形成男性外生殖器和第二性征。雌性生殖腺分泌雌性激素，同上。,,Y染色體的睪丸決定基因Y染色體短臂上的睪丸決定因子TDF在性別分化中起關鍵作用。凡有Y染色體短臂而沒有Y染色體長臂的個體是男性；反之，如有Y染色體長臂而缺失短臂的個體是女性。,哺乳類性別決定基因,,,,,,人們一直在努力控尋TDF/TDY基因的候選者，直到80年代末PALMERMS等（1989）從真兩性畸形中發(fā)現(xiàn)，他們的基因組中具有35KB的Y特異DNA序列的存在。1990年GOODFELOW等進一步克隆了這一片段，并鑒別出一個開放閱讀框，稱SRY（SEXDETERMININGREGIONY），以下的證據(jù)有力地支持SRY就是TDF。,（1）通過分子雜交發(fā)現(xiàn)在其它的哺乳動物中SRY僅在雄性中存在，且位于Y染色體上；（2）小鼠SRY表達的時空性符合TDY對睪丸的決定作用，即SRY僅在受精后10212天DAYSPOSTCOITUS,DPC短期特異性表達，此期正值性嵴開始向雄性性腺分化之時，在雌性胎鼠性嵴細胞中無SRY的表達；（3）小鼠SRY基因定位于Y染色體上，小鼠TDY突變體發(fā)育為XY雌性，用SRY為探針進行DNA雜交，發(fā)現(xiàn)這種XY雌鼠缺失了SRY序列。相反XY性反轉小鼠可能是由于Y染色體片斷易位到X染色體上所致，經(jīng)分子雜交證實易位片段上確實具有SRY序列存在；,（4）在46XY女性的SRY編碼序列中曾發(fā)現(xiàn)過錯義，無義和移碼突變，除一種以外其余都發(fā)生在HMG的DNA結合區(qū)。例外的突變位點發(fā)生在HMGBOX的終止密碼上，也有的是SRY側翼基因序列發(fā)生突變所致；（5）最有力的證據(jù)是KOOPMAN等將一段含有SRY的14KBDNA片斷作為轉基因導入XY雌性胎鼠中，結果部分轉基因鼠產(chǎn)生了性反轉、睪丸發(fā)育。,434環(huán)境條件與性別分化,1外界條件對性別分化的影響例如蜜蜂的受精卵可以發(fā)育成正常的雌蜂（蜂王），也可以發(fā)育成不育的雌蜂（工蜂）。個別的幼蟲采食蜂王漿的時間長，生殖系統(tǒng)發(fā)育正常，體型大，發(fā)育為蜂王。多數(shù)幼蟲生殖系統(tǒng)萎縮成為工蜂。,,了解,,2激素對性別分化的影響人、牛、雞中均有例子（P83）。,,了解,要點小結,1性染色體決定性別的三種類型，每種類型可舉例說明。2什么是性指數(shù)給你一個性指數(shù)的值可以判斷出果蠅的性別。3染色體組的倍性決定性別的例子（蜜蜂、螞蟻）4環(huán)境決定性別中環(huán)境因子的類型卵周圍的溫度、濕度、PH、激素等。不同溫度下龜鱉卵的孵化性別。5闡述溫度決定性別的利弊。6后螠的位置決定性別是什么物質在起作用（激素）7伴性遺傳例題分析（重要）。8脆性X染色體綜合征發(fā)病機制（重要）。9從性遺傳與限性遺傳的概念，遺傳性早禿屬于哪種遺傳類型。10劑量補償效應、巴氏小體的概念（重要）。11果蠅性別分化中的基因級聯(lián)反應。12哺乳底物的性別決定因子是什么（SRY）,第四章思考題2,例5基因型BB的貓毛色是黑色，BB是黃色，BB是玳瑁色。已知這對基因位于X染色體上，，一個玳瑁雌貓和一個黑色雄貓交配，預期子代表型如何如果出現(xiàn)玳瑁雄貓如何解釋,玳瑁雌貓XBXB,黑色雄貓XBY,,,黑色雌貓XBXB,玳瑁雌貓XBXB,黑色雄貓XBY,黃色雄貓XBY,玳瑁雄貓XBXBY,性染色體不分離,例6通過生殖腺移植試驗獲得一只性反轉雄性蠑螈，把這只蠑螈與正常雌蠑螈交配，得到雄性與雌性后代，根據(jù)蠑螈的性決定方式加以解釋。題解蠑螈屬于爬行動物，性染色體為ZW型。正常雌性ZW，正常雄性ZZ。通過性腺移植性反轉的蠑螈，說明它的基因型是雌性ZW型，通過性腺移植變?yōu)樾坌裕蛐筒粫淖?。該ZW與正常雌性ZW的后代ZZ與ZW雌雄21。,第四章思考題3,例7人類的色盲和血友病均為X連鎖隱性性狀，兩基因的重組值約為10％，問下列系譜中，個體III4和III5的兒子患血友病的概率（黑色符號表示該個體有血友病，叉號表示該個體有色盲癥，色盲基因用ＢB，血友病基因用ＨH表示。）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ｉ,II,III,題解世代II1的表型是色盲無血友病，其基因型為XBHY，標明BH連鎖，BH連鎖。,12345,1,2,3,1,2,根據(jù)世代III1，2，3個體的表現(xiàn)型推測出其基因型1,3均為XBHY，2為XBHY，，因此母親為雙雜合子，其后代的兒子中XBHY較多，推測II2的基因型為XBHXBH。,第四章思考題4,,,H,B,B,H,,B,H,,生殖細胞,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,親型配子,重組配子,45％45％5％5％,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,,B,H,,B,H,,B,H,,B,H,,,,正常女性,女性色盲,正常女性,女性色盲,生殖細胞,,,親本,母親,父親,血友男性,正常男性,色盲血友男,色盲男性,重組值為10％，所以兩重組型配子均為5％,4號為正常女基因型有兩種，其兒子患血友病的概率分別為5％50％＝25％和0,5號為色盲女基因型有兩種，其兒子患血友病的概率分別為45％50％＝225％和0,45％45％5％5％,例8人類的褐眼（B）對藍眼（B）顯性，一個父親為色盲的藍眼女人與一個母親為藍眼的褐眼男人婚配，其后代中藍眼且色盲的兒子的比例題解從題干中父親無藍眼性狀，女兒為雙隱性藍眼，說明該基因位于常染色體上。色盲基因用AA表示。推測出女人的基因型BBXAXA推測出男人的基因型BBXAY故其子代中藍眼的概率為1/2兒子的概率1/2兒子中色盲的概率1/2要求三種性狀同時發(fā)生故概率為1/8,第四章思考題5,THANKYOU,

簡介：醫(yī)學遺傳學設計實驗,,實驗設計方案,6．參考文獻,,一、實驗名稱,二、總體設計思路,三、具體設計方案,1．實驗目的,,2．實驗原理,3．實驗材料、試劑及器材,4．實驗方法及注意事項,5．實驗預期結果及遺傳指導,一、實驗名稱,從孕婦外周血中提取胎兒DNA進行A地貧的產(chǎn)前診斷,二、總體設計思路,抽取孕婦外周血→提取胎兒DNA→利用PCR技術進行胎兒DNA擴增→利用SOUTHERN分子印跡雜交法檢測出限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）進行基因診斷【用DNA限制酶處理擴增產(chǎn)物→瓊脂糖凝膠電泳→轉膜→探針標記→預雜交→SOUTHERN雜交→洗膜→放射性自顯影檢測】,三、具體設計方案,1．實驗目的利用孕婦外周血中游離的胎兒DNA進行A地貧的產(chǎn)前診斷，從而進行遺傳指導。2．實驗原理地中海貧血的分布遍及全世界，我國南方省區(qū)的發(fā)病率也較高，如廣西壯族自治區(qū)可高達146，其次為廣東、海南、云南等。在遺傳咨詢的基礎上，對高風險的胎兒進行產(chǎn)前診斷和選擇性終止妊娠是防止遺傳病、先天畸形患兒出生的最有效而可行的方法，對于減少群體中致病基因頻率和提高人口素質具有十分重要的意義。,傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷方法一般采用羊膜腔穿刺、絨毛膜取樣和臍靜脈穿刺等，它們都具有創(chuàng)傷性，可能對孕婦及胎兒造成一定危害，如宮內感染、出血甚至流產(chǎn)、死胎等。利用孕婦外周血中游離的胎兒DNA進行產(chǎn)前診斷是一項非創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷技術，易于被孕婦接受。孕婦外周血中游離的胎兒DNA含量相對高，提取及分析過程簡單，易于發(fā)展為可應用于臨床的大樣本高通量的檢測方法。另外胎兒DNA在孕早期就可檢測到，且分娩后很快被清除，不會受前次妊娠的影響。,PCR技術能在體外快速簡便地擴增特異的DNA片段，為基因診斷分析提供了方便，被廣泛運用于遺傳病和腫瘤的基因診斷。若PCR產(chǎn)物的片段中包含有RFLP的切點，則可將PCR擴增產(chǎn)物用相應的限制酶處理，經(jīng)電泳后檢測其多態(tài)性，結合系譜進行分析，可進行基因診斷。,SOUTHERN分子印跡雜交是將酶解后的DNA片段經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳分離，然后經(jīng)堿變性，TRIS緩沖液中和，高鹽下通過吸附作用將DNA從凝膠中轉印至硝酸纖維素濾膜上，附著在濾膜上的DNA與32P標記的探針雜交，利用放射自顯影技術確定探針互補的每條DNA帶的位置，從而可以確定在眾多酶解產(chǎn)物中含某一特定序列的DNA片段的位置和大小。此法可檢測出限制性片段長度多態(tài)性（RFLP），從而進行基因診斷。,3．實驗材料、試劑及器材31材料孕婦的新鮮外周血5ML、瓊脂糖凝膠（新制備）、硝酸纖維素濾膜（NC膜）、透明膠帶、防護眼鏡、塑料瓶、塑料袋、保鮮膜、濾紙、X光底片32試劑EDTA（乙二胺四乙酸）鹽抗凝劑，0．12ML10的中性BUFFER溶液含4的甲醛，QIAAMPDNA提取試劑盒QIAGEN；TAQ酶TAKARA，雙蒸水，PCR緩沖液，DNTPPROMEGA，AMPF1STR擴增試劑盒ABI；BAMHI內切酶，DNA上樣緩沖液，放射性物質（32P），變性液，預雜交液，2SSC（50甲酰胺），X光片沖洗液。,33主要儀器離心機，冰箱，基因擴增儀、微量移液槍20ΜL，電泳儀，紫外透射儀，封口器，SOUTHERN印跡雜交實驗儀器，水浴鍋（0℃，42℃，100℃），瓊脂糖平板電泳裝置，放射性檢測儀，暗盒（加雙側增感屏）,4．實驗方法及注意事項41方法步驟411血漿制備抽取孕婦外周血5ML，加入EDTA抗凝劑，0．12ML10的中性BUFFER溶液含4的甲醛進行預處理。412提取胎兒游離DNA（1）離心第一次離心經(jīng)預處理后的血漿以1600G的速度離心10MIN，離心后取上清液置一20℃保存?zhèn)溆茫?第二次離心將第一次離心后的上清液以1300016000G的速度高速離心10MIN，離心后取上清液置一20℃保存?zhèn)溆谩＃?）提取胎兒游離DNA取出上清液按照血樣DNA提取試劑盒QIAAMPDNABLOODMINI,QIA2GEN說明書中血液DNA的提取方案提取DNA。,413利用PCR技術進行胎兒DNA擴增采用15BP的隨機引物，反應體系為L0PCR緩沖液5ΜL，TAQ酶5U，25MMOL／LMGC125ΜL，25MMOL／LDNTP4ΜL，200MMOL／L15BP隨機引物5ΜL，加雙蒸水至50ΜL，置于基因擴增儀上。反應條件為94℃預變性4MIN后，開始循環(huán)94℃1MIN，37℃2MIN，55℃4MIN，循環(huán)30次，最后72℃延伸5MIN，4℃保存。,414利用SOUTHERN分子印跡雜交法檢測出限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）進行基因診斷1．用BAMHI內切酶酶處理擴增產(chǎn)物，反應體系如下待酶切DNA1ΜG雙蒸水適量10XBUFFERBAMHI2ΜLBAMHI051ΜL總體積20ΜL37℃孵育1小時或更長時間結果可能獲得10KB、14KB兩種長度的含A珠蛋白基因簇的DNA片段。,2．瓊脂糖凝膠電泳（1）加樣取18ΜL胎兒DNA酶處理液與2ΜL的DNA上樣緩沖液混勻，用微量移液槍小心加入樣品槽中。（2）電泳加完樣后，插上導線，打開電源，按照需要調節(jié)電壓至120V，電泳開始，觀察電泳槽中負極的鉑金絲處是否有氣泡出現(xiàn)。（3）當溴酚藍條帶移動到距凝膠前沿約1CM時，將電壓回零，關閉電源，停止電泳。（4）取出凝膠，在波長為302NM的紫外燈下觀察染色后的電泳膠板。DNA存在處顯示出肉眼可辨的桔紅色熒光條帶。,3．轉膜將凝膠中的單鏈DNA片段轉移到硝酸纖維素濾膜上。4．探針標記將純化的DNA片段用放射性物質（32P）標記。5．預雜交（PREHYBRIDIZAFION）（1）把預雜交液放在滅菌的塑料瓶中，在水浴中預熱至雜交溫度（42℃）。（2）將表面帶有目的DNA的硝酸纖維素濾膜放入一個稍寬于濾膜的塑料袋，用510ML2SSC浸濕濾膜。,（3）將胎兒DNA置沸水浴中10MIN，迅速置冰上冷卻12MIN，使DNA變性。（4）從塑料袋中除凈2SSC，加入預雜交液，按每平方濾膜加02ML。（5）加入變性的胎兒DNA至終濃度200ΜG/ML。（6）盡可能除凈袋中的空氣，用熱封口器封住袋口，上下顛倒數(shù)次以使其混勻，置于42℃水浴中溫育4H6．SOUTHERN雜交（1）將標記的DNA探針置沸水浴10MIN，迅速置冰上冷卻12MIN，使DNA變性。（2）從水浴中取出含有濾膜和預雜交液的塑料袋，剪開一角，將變性的DNA探針加到預雜交液中。,（3）盡可能除去袋中的空氣，封住袋口，滯留在袋中的氣泡要盡可能地少，為避免同位素污染水浴，將封好的雜交袋再封入另一個未污染的塑料袋內。（4）置42℃水浴溫育過夜（至少18H）。7．洗膜取出NC膜，在2XSSC溶液中漂洗5MIN，然后按下列條件洗膜2SSC，42℃，10MIN；1SCC，42℃，10MIN；05SCC，42℃，10MIN；02SSC，56℃，10MIN；01SSC，56℃，10MIN。邊洗邊用放射性檢測儀檢測放射強度，當放射強度指示數(shù)值較環(huán)境背景高12倍時，即停止洗膜。洗完的膜浸入2SSC中2MIN，取出膜，用濾紙吸干膜表面的水分，并用保鮮膜包裹。,8．放射性自顯影檢測（1）將濾膜正面向上，放入暗盒中（加雙側增感屏）。（2）在暗室內，將2張X光底片放入曝光暗盒，并用透明膠帶固定，合上暗盒。將暗盒置70℃低溫冰箱中使濾膜對X光底片曝光（根據(jù)信號強弱決定曝光時間，一般在13天）。（3）從冰箱中取出暗盒，置室溫12H，使其溫度上升至室溫，然后沖洗X光底片（洗片時先洗一張，若感光偏弱，則在多加兩天曝光時間，再洗第二張片子）。,42注意事項1．胎兒游離DNA提取時應盡量減少血樣放置時間，以減少細胞壞死和溶解，提高胎兒游離DNA的檢出率。2．PCR擴增時，其最關鍵的是引物的設計①長度為1530核苷酸，②GC含量50③TM值處于56℃62℃之間，④3末端必須嚴格與模板DNA配對，其構成DNA延伸的起始點。3．PCR擴增時，反應的退火溫度應慎重選擇，溫度高可提高特異性，但敏感性降低，溫度低則反之。4．印跡時，兩塊玻璃板之間灌的膠一定要早并且要防止膠漏。5．應確保每孔上樣量一致，不致使帶跑得比窄。,6．倒膠的時候，用1ML的槍沿一側緩緩加，不要打到頭，以免帶入氣泡。7．轉膜過程中注意降溫，要防止微量進樣器被堵。8．內切酶使用時宜存放在冰盒內或冰浴上，使用完畢后宜立即放置于20℃保存。9．把BUFFER和水等充分混勻后再加入內切酶，加入內切酶后可以用槍吹打或輕輕VORTEX混勻。10．加樣時小心操作,避免損壞凝膠或將樣品槽底部凝膠刺穿。,11．紫光燈下觀察時應戴上防護眼鏡或有機玻璃面罩,以免損傷眼睛。12．因為能結合DNA片段的膜同樣能夠結合探針DNA。因此，在進行雜交前，必須將膜上所有能與DNA結合的位點全部封閉，13．轉膜必需充分，要保證DNA已轉到膜上。14．若用到有毒物質，必需注意環(huán)保及安全。15．在洗膜過程中，要不斷振蕩，不斷用放射性檢測儀探測膜上的放射強度。洗膜不充分會導致背景太深，洗膜過度又可能導致假陰性。16．保鮮膜與硝酸纖維素濾膜之間不能有氣泡。,5．實驗預期結果及遺傳指導,預期結果123410KB14KB,______________________________________________,,（1）出現(xiàn)結果1（AA/AA），正常，建議生育；（2）出現(xiàn)結果2AA/A，靜止型A地中海貧血，患者無任何臨床癥狀和異常血象，僅在出生時的臍血中檢出15的HBBART’S。視情況建議生育；（3）出現(xiàn)結果3（AA/），輕型A地中海貧血，臨床上無明顯的臨床癥狀，個別人表現(xiàn)為輕度低色素小細胞性貧血，出生時有515的HBBART’S。紅細胞有輕度形態(tài)和滲透性改變，可查到少量的HBH包涵體。建議不生育；（5）出現(xiàn)結果4（A/），HBH病，建議不生育；,6．參考文獻1王文博、張毅、孫樹漢。孕婦外周血中胎兒游離DNA在產(chǎn)前診斷中的應用，第二軍醫(yī)大學學報2009年4月第30卷第4期。2王修海、姜曉靜、紀向虹。孕婦血漿胎兒DNA檢測及其在產(chǎn)前診斷中的應用，青島大學醫(yī)學院學報，2007年2月第43卷第1期。3龍興江、龍桂芳、林偉雄。利用孕婦外周血漿中小片段游離胎兒DNA進行A地中海貧血無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，中國優(yōu)生與遺傳雜志，2008年第16卷第10期。,4羅娟、周國華。利用孕婦血漿中胎兒DNA進行無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷的研究進展，藥學與臨床研究雜志，2007年第15卷第4期。5劉敬忠、王立榮、黃莉嘉、肖白、周艷。A地中海貧血的基因診斷及產(chǎn)前診斷研究，中華血液學雜志，2005年2月第26卷第2期。6李芳秋、郝秀芳、吳元赭。檢測孕婦血循環(huán)中胎兒DNA進行無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的研究進展，中華婦產(chǎn)科雜志，2004年3月第39卷第3期。7稅青林主編。（案例版）醫(yī)學遺傳學，科學出版社2012年1月第二版。,謝謝觀看,

簡介：優(yōu)生優(yōu)育的遺傳學診斷,研究所分子組/遺傳咨詢組吳彤華20171130,,,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,產(chǎn)前篩查,產(chǎn)前篩查,概念是指通過簡便、經(jīng)濟和無創(chuàng)的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天性缺陷和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進一步明確診斷。指征（1）危害嚴重（2）發(fā)病率較高，人群分布明確（3）篩查陽性有進一步明確診斷的方法（4）篩查方法較簡易（5）篩查費用明顯低于治療費用,產(chǎn)前篩查不是診斷所有高風險胎兒必須產(chǎn)前診斷,檢測手段（1）影像學（超聲）（2）血清學（生化免疫等）（3）分子生物學（NGS）目標疾?。?）染色體異常（2）異常表型,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,胎兒頸項透明度（FETALNUCHALTRANSLUCENCY,NT）,孕1114W時胎兒頸部皮下的無回聲帶的測量；早孕期最常用的染色體異常超聲標記；不宜過早A11W前不宜絨毛取樣；B很多嚴重畸形11周前不易診斷；不宜過晚A嚴重畸形可選擇早孕期中止妊娠；B染色體異常的胎兒出現(xiàn)異常頸積水在1418W間發(fā)生率較14周前低；C14周后胎兒會轉動姿勢，量度難度增加；,NT＜25MM為正常；NT≥25MM為異常；,,NT測量值中位數(shù)二倍體20MM；21三體34MM；13三體40MM；18三體55MM；45，X92MM。,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,血清學篩查,對象孕913周、1520周所有非高危孕婦；直接做產(chǎn)前診斷的高危孕婦（1）孕婦年齡≥35周歲；（2）曾經(jīng)生育過染色體病患兒；（3）產(chǎn)前B超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常的；（4）夫婦一方有染色體異常攜帶者的；（5）醫(yī)師認為有必要直接做產(chǎn)前診斷的其他情形的。,血清篩查方案的選擇,孕早期篩查（9周13周）PAPPA、FREEΒHCG孕中期篩查（15周20周）AFP、FREEΒHCG、UE3、抑制素ACUTOFF值21三體1270；18三體1350,MOM值（MULTIPLEOFTHEUNAFFECTEDPOPULATIONMEDIAN）,中位數(shù)倍數(shù)（MOM）由于各個實驗室報告的數(shù)值不同，且產(chǎn)前篩查標志物的水平隨孕周的增加會有很大的變化，所以所有實驗室必須以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)作為檢驗結果的標準，便于臨床判斷。實際測定值MOM該孕周正常妊娠人群測定中位數(shù)值,似然比（LIKELIHOODRATIO，LR）,概念患者人群試驗呈陽性的概率與非患者人群試驗呈陽性的概率之比；總風險率母親年齡特異性風險X各標志物的似然比；如果孕婦的總風險率≥年齡35歲孕16周的DS年齡特異性風險度（1/270）則稱為“篩查陽性”。,母血清指標在胎兒各類缺陷中的濃度狀況,早產(chǎn)、自然流產(chǎn)增加；小于胎齡兒；妊高癥；,胎盤慢性灌注不足、胎盤早剝；FGR；新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸,PAPPA、FREEΒHCG、AFP或UE3下降可能發(fā)生不良妊娠結局（排除染色體?。?,,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,,,正常母體胎兒共10條；異常母體胎兒共11條；,,,,,DOI101073/PNAS0810641105,,,容忍FPR以免FNR,NIPT假陽性原因（1）CPM；（2）母親嵌合；（3）母體CNV；（4）雙胎之一胚停；NIPT假陰性原因（1）胎兒游離DNA濃度低；（2）胎兒低比例嵌合未被檢出；（3）胎兒、胎盤染色體結構不一致；（4）胎盤嵌合、胎兒嵌合,NIPT的指征,,適用孕周120周226周,NIPT質量控制指標要求,,NIPTVS血清學,,,DOI101056/NEJMOA1407349,,,DOI101056/NEJMOA1407349,DOI101056/NEJMOA1407349,NIPT檢測失敗率257（488/18955）,13例染色體異常（266）21三體3例18三體1例13三體2例三倍體4例16三體嵌合1例11P缺失1例染色體結構異常1例,9例為非整倍體（469）,,,DOI101002/UOG14792,,,,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,產(chǎn)前篩查,產(chǎn)前診斷,概念是指在妊娠的早中期，對胎兒（材料）進行觀察（分析），確定是否有患致殘、致死性出生缺陷或遺傳性疾病的線索，幫助夫婦了解胎兒狀況，以便作出相應選擇，降低妊娠風險。檢測手段影像學、生物化學、細胞遺傳學和分子遺傳學等；目標疾病（1）嚴重致死致殘；（2）沒有治療手段；（3）治療尚不可及（費用昂貴、國外有藥國內無）；（4）發(fā)病年齡是否有限制,細胞遺傳學產(chǎn)前診斷指征,單胎年齡≥35歲；曾生育過染色體病患兒；產(chǎn)前篩查高風險；產(chǎn)前B超檢查懷疑胎兒可能有染色體異常；夫婦一方為染色體異常攜帶者；醫(yī)師認為有必要進行產(chǎn)前診斷的其他情況。,雙胎年齡≥31歲；有不良孕產(chǎn)史；ICSI。,選擇合適的取材方式和時間,選擇合適的遺傳學方法,,,,,美國婦產(chǎn)科學會母胎醫(yī)學協(xié)會推薦,,美國婦產(chǎn)科學會母胎醫(yī)學協(xié)會推薦,,評估胎兒患何種遺傳病,評估胎兒患何種遺傳病,評估胎兒患何種遺傳病,,,,,,,,,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,產(chǎn)前篩查,植入前胚胎遺傳學檢測（PGT）,植入前遺傳學診斷（PGD）（1）染色體疾??；（2）單基因?。唬?）檢測癌癥易感基因；（4）HLA分型植入前遺傳學篩查（PGS）至少2次胎兒染色體異常的不良孕產(chǎn)史（我院）,選擇合適的取材方式和時間,,選擇合適的遺傳學診斷方法,FISHPGD診斷只要有合適探針的都可以需預實驗；經(jīng)濟條件不好；年輕患者；易位涉及染色體四個片段有兩個小于4MB。,,選擇合適的遺傳學診斷方法,,1、可識別LOH和UPD2、可進行PGH,目錄,,產(chǎn)前診斷,植入前遺傳學診斷,流產(chǎn)物遺傳學分析,產(chǎn)前篩查,流產(chǎn)物染色體數(shù)目異常檢測,,,1、MLPA2、CMA（ACGH、SNPARRAY）3、NGS4、其他（QFPCR）,絨毛培養(yǎng)染色體核型分析,,優(yōu)點經(jīng)典方法；成本低；能檢測平衡的染色體結構異常；,,,缺點細胞培養(yǎng)時間長；分辨率低510MB；細胞培養(yǎng)失敗的風險（1040）；,,熒光原位雜交（FISH）,,優(yōu)點簡單，快速；直觀，可知嵌合比例；準確率高；,缺點自動化程度低；信號判斷需要經(jīng)驗；無法診斷未知的結構異常；檢測24條染色體成本高；,,多重連接依賴探針擴增技術（MLPA）,,優(yōu)點快速24H；靈敏度高20NGDNA，3000CELLS；特異性強；操作簡單；自動化程度高，高通量檢測；成本相對較低；絨毛DNA標本可保存并用于其他核酸項目檢測；,缺點標本種類或處理方法不同時結果不可比；檢測位點少；對多倍體標本的檢測存在方法學缺陷；無法診斷絕大部分的染色體結構異常；對嵌合比例低的標本不敏感；結果是一個比例值，影響因素較多；PCR的缺點污染等；,,,染色體芯片分析（CMA）,,,優(yōu)點全基因組掃描，可微缺失/微重復；SNPARRAY可檢測LOH和UPD；分辨率高，平均分辨率30KB；不需細胞培養(yǎng)，出報告時間短；自動化程度高，降低人為干擾；,缺點產(chǎn)生信息量大，需要配合專業(yè)的軟件和數(shù)據(jù)庫才能分析結果；不能檢測低多倍體、比例的嵌合體和平衡的染色體結構異常；費用高昂，臨床普及難度高；,,,多,新一代測序技術（NGS）,,優(yōu)點全基因組掃描；既可微缺失/微重復，又可基因突變；可檢測低比例嵌合體和平衡的染色體結構異常不需細胞培養(yǎng)，出報告時間短；自動化程度高，降低人為干擾；,缺點產(chǎn)生信息量大，需要配合專業(yè)的軟件和數(shù)據(jù)庫才能分析結果；不能檢測低多倍體；費用高昂，臨床普及難度高；,總結,,,,

簡介：遺傳流行病學,沛縣人口和家庭公共服務中心,我是家族賜予的面龐肉體消逝，而我依在任時光荏苒地域輪轉我獨有的特性和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼的特征藐視生的禁限代代相傳這就是我人之永恒全然不顧死神的召喚,遺傳,引言,種瓜得瓜,種豆得豆,種瓜得豆種豆得瓜,引言,目錄,第一節(jié)概述第二節(jié)研究方法第三節(jié)遺傳性疾病的預防,第一節(jié)概述,遺傳流行病學的概念疾病病因中遺傳與環(huán)境相對意義遺傳流行病學的研究對象與內容,一、遺傳流行病學的概念研究與遺傳有關的疾病在人群中分布、病因、以及制訂預防和控制對策的學科著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用及其方式、后果和預防控制方法與傳統(tǒng)流行病學、醫(yī)學遺傳學、群體遺傳學有主要區(qū)別,,第一節(jié)概述,二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義由遺傳因素決定的疾病血友病A、白化病基本上由遺傳因素決定的疾病蠶豆病多因子遺傳病高血壓、冠心病基本上由環(huán)境因素決定的疾病中毒,第一節(jié)概述,研究對象研究內容,第一節(jié)概述,三、遺傳流行病學的研究對象與內容,研究對象,單基因遺傳病多基因（因子）遺傳病染色體病線粒體遺傳病等,第一節(jié)概述,第一節(jié)概述,孟德爾遺傳方式分類,常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X伴性顯性遺傳病X伴性隱性遺傳病Y伴性遺傳病等,研究內容家族聚集性家族聚集性產(chǎn)生原因疾病在家系中傳遞方式提出疾病預防策略和措施,第一節(jié)概述,第二節(jié)研究方法,資料來源與收集分析方法,一、資料來源與收集,第二節(jié)研究方法,資料來源資料收集,資料來源家系調查一般群體調查特殊群體調查常規(guī)記錄資料,第二節(jié)研究方法,資料收集結合流行病學及醫(yī)學遺傳學的方法進行訪問臨床檢查實驗室分析嚴格標準注意點要用到遺傳學特有的各種參數(shù)家系調查可能涉及隱私,第二節(jié)研究方法,第二節(jié)研究方法,二、分析方法,家族聚集性分析雙生子分析養(yǎng)子和半同胞分析系譜分析分離分析與遺傳平衡定律的應用遺傳度及其估計遺傳與環(huán)境的交互作用分析其它分析方法,家族聚集性分析比較患病率或發(fā)病率患者親屬一般人群患者親屬對照親屬隨親緣系數(shù)而比較某些數(shù)量性狀（血壓水平等）親屬對之間的相關非親屬對,第二節(jié)研究方法,,,雙生子分析,通過比較在相似或不同環(huán)境中成長起來的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因素的作用。,第二節(jié)研究方法,相似環(huán)境下成長的雙生子性狀差別同卵雙生子環(huán)境因素異卵雙生子遺傳、環(huán)境因素二者所致不同環(huán)境下成長的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致環(huán)境因素,,第二節(jié)研究方法,,,同病率指雙生子中某疾?。ɑ蛐誀睿┑囊恢滦?第二節(jié)研究方法,共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所研究性狀的雙生子對子數(shù),雙方表現(xiàn)不一致的雙生子對子數(shù),表171幾種疾病雙生子的同病率,第二節(jié)研究方法,養(yǎng)子和半同胞分析通過比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某疾病或性狀的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父母的相似性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素相對作用的大小。半同胞（HALFSIBLING）指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。根據(jù)半同胞中所研究疾病的患病情況，分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。,第二節(jié)研究方法,系譜分析目的通過系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病分析方法將家系調查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖（PEDIGREECHART），根據(jù)發(fā)病情況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型結果符合孟德爾遺傳方式，提示屬單基因遺傳??；不符合孟德爾遺傳方式，但與遺傳因素密切相關，可能為多基因遺傳病,第二節(jié)研究方法,第二節(jié)研究方法,圖171系譜圖,核心家系系譜分析中僅包括父母及其子代的小家系指示者在一個家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者一個核心家系加上三位指示者，即組成一個系譜分析單位附有指示者的核心家系是對多基因遺傳病進行系譜分析的理想單位,第二節(jié)研究方法,分離分析與遺傳平衡定律的應用,分離分析（SEGREGATIONANALYSIS）遺傳平衡定律的應用,第二節(jié)研究方法,分離分析檢驗實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式?jīng)Q定的理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式分離比指患者在同胞總數(shù)中的比值分析基礎假設患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發(fā)病，以上方法可造成較大偏差。,第二節(jié)研究方法,實例一疑為軟骨發(fā)育不全的100個家庭父母一方患病的家庭共有子女235人其中127人患?。ㄓ^察值）試求證本病是常染色體顯性遺傳,第二節(jié)研究方法,未見觀察值與理論值差異有顯著性表明該病符合常染色體顯性遺傳,第二節(jié)研究方法,根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點此婚配型子女發(fā)病的概率約為05，預期為235/21175,Χ21536DF1P005,表172分離分析Χ2檢驗整理表,遺傳平衡定律的應用遺傳平衡定律（HARDYWEINBERG定律）在一個大的、隨機婚配的群體中，如果沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體。,第二節(jié)研究方法,設一對等位基因A和A（A為顯性基因，A為隱性基因）群體中的頻率各為P與Q，PQ1基因型頻率的分布為PAQA2,第二節(jié)研究方法,,,,表173隨機婚配子代基因型及其頻率,實例二黑酸尿癥發(fā)病率為1/100萬該病為常染色體隱性遺傳病基因型均為純合子AAQ2根據(jù)HARDYWEINBERG定律∵XQ20000001，Q正常顯性基因頻率P1Q100010999≈1雜合子頻率2PQ2100010002該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬,在群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達1/500,第二節(jié)研究方法,遺傳度及其估計,易患性與遺傳度遺傳度估計方法,第二節(jié)研究方法,易患性與遺傳度易患性（LIABILITY）在多因子遺傳病中，遺傳基礎和環(huán)境因素的共同作用決定了個體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量閾值模型（THRESHOLDMODEL）患者親屬中的現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近閾值,第二節(jié)研究方法,圖172一般人群和患者親屬易患性分布圖,G一般人群；R患者親屬；T閾值；XG一般人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差；XRA患者親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；A患者易患性平均值；AG一般人群易患性均值與患者易患性均值的正態(tài)離差；QG一般人群患病率；QRA患者親屬患病率。,第二節(jié)研究方法,一般人群,患者親屬,G,G,R,T,QM,A,遺傳度及其估計遺傳度（HERITABILITY，H2）指在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度。,第二節(jié)研究方法,表174一些常見多因子遺傳病的發(fā)病率和遺傳度,第二節(jié)研究方法,遺傳度估計方法,FALCONER法現(xiàn)況研究資料病例對照研究資料雙生子法,第二節(jié)研究方法,現(xiàn)況研究資料假定A樣本中患者人數(shù)，N樣本含量Q患病率A/N，P1QX人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差A患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差B先證者與親屬之間的回歸系數(shù)VB的方差，并令WP/A2A，則B（XGXRA）/AGH2B/R根據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個頻率Q，就可以測定X及A，查表B的方差VH2的標準誤R,第二節(jié)研究方法,R為親緣系數(shù)一級親屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/8各級親屬計算的遺傳度（）H2的加權均值H2加權均值的標準誤,第二節(jié)研究方法,實例三先天性髖關節(jié)脫位患者各級親屬患病的頻率群體頻率QG01查表XG3090、AG3367一級親屬1777人中35人患病QRA197，則XRA2060，ARA2426,第二節(jié)研究方法,根據(jù)公式計算得B（XGXRA）/AG（30902060）/33670306H22B612VSH22004141本例一級親屬的遺傳度為612±41也可計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤，分別為456±98和464±263,,,,,,V,第二節(jié)研究方法,一、二、三級親屬的加權平均遺傳度為（586±37）,H2的加權均值H2加權均值的標準誤,第二節(jié)研究方法,病例對照研究資料通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組,進行病例對照研究時，可用以下方法估計遺傳度式中PC為對照組親屬的不發(fā)病概率，PC1QCQC為對照組親屬的發(fā)病率；XC為對照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；AC為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。,第二節(jié)研究方法,實例四謝宗孟等調查克汀病時發(fā)現(xiàn)患者一級親屬1217人中有49人發(fā)病，QRA00400對照組一級親屬45076人中有263人發(fā)病QC00058由QRA得XRA1751,ARA2154,PRA1QRA09600由QC得XC2524,AC2845,PC1QC09942R1/2,代入公式得因此，地方性克汀病的遺傳度為54±454。,第二節(jié)研究方法,雙生子法對質量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計。,第二節(jié)研究方法,同卵雙生子對子數(shù),異卵雙生子對子數(shù),異卵雙生子的同病率,,同卵雙生子的同病率,實例五303對雙生子中同卵雙生子201對中近視一致者156對異卵雙生子102對中近視一致者47對本例近視的遺傳度為59±657,00657,第二節(jié)研究方法,（七）遺傳與環(huán)境的交互作用分析分析基因（基因型）與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用（INTERACTION）可揭示某易感基因與某環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用方式及其強度對病例對照研究設計二分變量的資料可整理,第二節(jié)研究方法,表175病例對照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表,1暴露0非暴露,第二節(jié)研究方法,,實例六HWANG等以病例對照研究分析了母親吸煙與Α轉化生長因子（TGF?。┗蜻z傳變異的相互作用與腭裂的關系發(fā)現(xiàn)單易感基因型陽性母親的OR10母親吸煙但基因型正常母親的OR09既吸煙又易感基因型陽性母親的OR達55（95CI21146）表明母親吸煙與該易感基因型對腭裂的發(fā)生具有明顯的協(xié)同效應,第二節(jié)研究方法,表176母親吸煙、TGFΑ多態(tài)性相互作用與腭裂關系的病例對照分析,（八）其它分析方法綜合分離分析（COMPLEXSEGREGATIONANALYSIS）綜合研究人類的某些質量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞方式，以及分離檢驗多基因中主基因的作用的一種方法連鎖分析（LINKAGEANALYSIS）通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的分析方法連鎖不平衡分析（LINKAGEDISEQUILIBRIUM）用于對易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關的特定等位基因等,第二節(jié)研究方法,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,篩檢遺傳咨詢與再發(fā)風險估計監(jiān)測,一、篩檢遺傳病篩檢致病基因攜帶者篩檢,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,遺傳病篩檢,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療遺傳病患者減少發(fā)病防止導致嚴重危害的有效方法,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,致病基因攜帶者篩檢,致病基因攜帶者表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質，能傳遞給后代使其發(fā)病者意義1婚姻和生育指導,減少此類疾病發(fā)生2預先控制發(fā)病誘因,防止疾病發(fā)展3有助于確診疾病,進行遺傳咨詢,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,二、遺傳咨詢與再發(fā)風險估計,遺傳咨詢的概念再發(fā)風險估計,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,應用遺傳學與臨床醫(yī)學的基本原理與技術解答遺傳病患者及其親屬或有關人員提出的有關疾病病因、遺傳方式、診斷、防治、預后等問題，估計患者親屬特別是子女中某病的再發(fā)風險，并對婚姻、生育及遺傳監(jiān)護等予以指導,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,遺傳咨詢的概念,單基因遺傳病多因子遺傳病發(fā)病規(guī)律,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,再發(fā)風險估計,單基因遺傳病,孟德爾定律BAYES逆概率定理,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,多因子遺傳病發(fā)病規(guī)律,患者一級親屬發(fā)病率與遺傳度和一般群體發(fā)病率有一定關系受親屬親緣關系影響，親屬中親緣關系越近，發(fā)病率再發(fā)風險受病情的影響，病情重者，再發(fā)風險率在一個家庭中，罹患成員越多，再發(fā)風險再發(fā)風險與疾病的性別比率有關,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,,,,遺傳性疾病監(jiān)測內容人群環(huán)境、遺傳素質、疾病人類群體遺傳素質監(jiān)測內容遺傳性突變、生殖細胞突變、體細胞突變監(jiān)測的主要指標突變率,監(jiān)測,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,在美國南北戰(zhàn)爭時期，馬丁與一低能女子發(fā)生性關系并生一子，隨后子孫繁衍達480人，在調查到的189人中，143人為低能或犯罪者，僅46人正常。戰(zhàn)爭結束后，馬丁又與一正常女子結婚，該系子孫達496人，均屬正常。,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,典型的馬丁家系,

簡介：第十七章遺傳流行病學GENETICEPIDEMIOLOGY,1、概述2、研究方法3、遺傳性疾病的預防,第一節(jié)概述,一、概念遺傳流行病學是研究與遺傳有關的疾病在人群中的分布、發(fā)生的原因、以及制訂預防或控制對策的學科。其著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用、作用方式和疾病的控制方法。研究對象與遺傳有關的疾病研究目的預防或控制與遺傳有關的疾病與流行病學的區(qū)別考慮遺傳因素及家庭相似性；與醫(yī)學遺傳學區(qū)別以人群為著眼點與群體遺傳學區(qū)別人類；群體遺傳學研究群體中基因頻率及其影響基因頻率因素,表常見的遺傳流行病學定義,二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義區(qū)分遺傳因素與環(huán)境因素對某一疾病的病因作用是不容易的。苯丙酮尿癥，過去認為是常染色體隱性遺傳的純遺傳病，但可通過食用無苯丙氨酸的食物來控制除極少數(shù)疾病之外，絕大多數(shù)疾病都是機體的遺傳背景與環(huán)境因素相互作用的結果。傳染性疾病白喉敏感性基因在5號染色體長臂脊灰敏感性基因在19號染色體長臂乙肝疫苗無應答者的HLADR3和HLADR7攜帶率較高遺傳因素與環(huán)境因素在不同疾病發(fā)生中的相互作用與相對關系猶如連續(xù)的光譜,人類疾病病因分類1．由遺傳因素決定的疾病單基因遺傳病及染色體異常引起的疾病，種類多，發(fā)病率低，如血友病、白化病、色盲2基本上由遺傳因素決定的疾病遺傳為決定因素，但需要環(huán)境誘因才能發(fā)病。如苯丙酮尿癥、蠶豆病、半乳糖血病等。3．多因子遺傳病“高遺傳度”多因子疾病，以遺傳因素為主者為，如唇腭裂等?！暗瓦z傳度”多因子疾病，以環(huán)境因素為主者為，如冠心病、消化性潰瘍及腫瘤等。4．基本上由環(huán)境因素決定的疾病傳染性疾病，白喉敏感性基因定位于5號染色體長臂，小兒麻痹病毒敏感性基因定位在19號染色體長臂；由明確的環(huán)境因素引起的疾病，化學物質、放射、物理作用、以及外傷所致,三、研究內容研究對象一切與遺傳有關的人類疾病研究范圍有關這些疾病群體水平的問題傳染病的比重減少烈性傳染病、寄生蟲病逐漸被控制，有的已被消滅。遺傳病及與遺傳有關的非傳染性、慢性疾病對人類的危害越來越突出單基因遺傳病已達6500種，且以每年約100余種的速度增加；人類染色體數(shù)目異?；蚪Y構畸變病約500種；多因子遺傳病病種較少，但為常見病、多發(fā)病，患病率高。我國約有35的人受單基因遺傳病所累；約1520的人受多因子遺傳病所累；染色體病約100種，近1000萬患者。,第二節(jié)研究方法,一、資料來源與收集1家系調查即對先證者（PROBAND）及其親屬進行調查先證者家庭成員中第一個被確定為患遺傳性疾病者2一般群體調查如對一個地區(qū)、一個民族或一個種族進行調查。3特殊群體調查如暴露于某種公害或有害環(huán)境的人群、雙生子、同胞對等。4常規(guī)記錄資料包括臨床診療記錄、疾病報告、死亡報告以及疾病監(jiān)測、出生缺陷監(jiān)測、環(huán)境監(jiān)測等資料。,（二）資料收集注意以下二點1關于頻率指標要用到遺傳學特有的各種參數(shù)。如關于疾病的分布遺傳流行病學重視以出生數(shù)為基數(shù)的各種頻率。2進行家系調查時要盡量取得調查對象的密切合作，特別是當涉及個人或家族的隱私時，應注意采取適當?shù)姆椒?，以獲取可靠的資料。,二、分析方法（一）分布特征的描述與分析以描述流行病學研究方法，如普查、抽樣調查、篩檢等，對所研究疾病的地區(qū)分布、時間分布以及人群不同特征的分布特點、規(guī)律予以描述，并對影響分布的因素予以分析。圍繞“家系”或“親緣”關系（二）家族聚集性分析1、原理某病的發(fā)生若與遺傳有關，則可表現(xiàn)為家族（或種族）高發(fā)現(xiàn)象；反之，若無家族聚集現(xiàn)象，則可能與遺傳無關。2、資料現(xiàn)況研究、病例對照研究或隊列研究設計資料,3、方法（1）比較患者親屬與一般群體所研究疾病的患病率或發(fā)病率，若前者高于后者，則提示該病有家族聚集性。（2）比較患者親屬與對照親屬中研究疾病的患病率或發(fā)病率，若前者高于后者，則存在家族聚集性。（3）患者親屬所研究疾病的患病率或發(fā)病率若隨親緣級數(shù)的降低而降低，如I級親屬II級親屬III級親屬，則表明該病存在家族聚集性。（4）某些數(shù)量性狀如血壓水平等，若親屬對之間的相關大于非親屬對，則提示該性狀存在家族聚集性。4、注意家族聚集性的原因遺傳、環(huán)境、教養(yǎng),（三）雙生子分析1、原理雙生子研究主要用于研究多因子遺傳病，通過比較同卵雙生子及異卵雙生子中所研究疾病或性狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的相對作用。同卵雙生（MONOZYGOTICTWIN,MZ）也稱單卵雙生，是由同一個受精卵分裂而來，其所帶基因100相同。異卵雙生（DIZYGOTICTWIN,DZ）也稱雙卵雙生，是由兩個卵接受不同精子受精發(fā)育而成，在遺傳特點方面相當于兩次妊娠，僅有50的基因相同。因此，同卵雙生子疾病或性狀的差別可認為是由環(huán)境因素造成的；而異卵雙生子疾病或性狀的差別可認為是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結果。可通過計算遺傳度來確定遺傳因素在疾病發(fā)病中所占的比重。,2、分析方法具有質量性狀的疾病可計算同病率進而推算遺傳度。同病率（CONCORDENCERATE，C）雙生子中出現(xiàn)某疾病或性狀一致的對子數(shù)占所有被調查的雙生子對子數(shù)的百分比稱為同病率或一致率（CONCORDENCERATE，C）。所謂的“一致”，是指雙生子中一個具有某種性狀或發(fā)生某種疾病時，另一個也具有相同的性狀或發(fā)生相同的疾病。同病率的計算有成對同病率和先證者同病率。成對同病率（PAIRWISECONCORDANCERATE，CW）計算公式式中C指共同罹患所研究疾病或性狀的雙生子對子數(shù)；D指雙方研究疾病或性狀表現(xiàn)不一致的雙生子對子數(shù)。,3、雙生子研究的局限性1、雙生子是一個特殊群體，同卵雙生子的出生率全世界約為34‰；異卵雙生子在西歐為69‰，而東方僅為西歐的一半，因此雙生子研究很難應用于罕見疾病。例如，DRAPER等收集了1953年至1974年間全英國的兒童腫瘤患病資料，其中約一半患者是白血病，但其雙生子資料仍不足以計算同病率。2、雙生子研究的一個重要問題是卵性判斷，即判斷一對雙生子是同卵雙生還是異卵雙生。無論采取什么方法，除皮膚移植外，任何方法都不能絕對地確定一對雙生子是單卵雙生，只能說他們是單卵雙生的概率較大。少數(shù)單卵雙生子也可能由于受精卵畸變、在子宮內的位置或胎盤血循環(huán)的差別而造成某些性狀的差異，使卵性判斷出現(xiàn)偏倚。3、雙生子研究在計算上尚有一定問題和爭議，因此最好結合其它研究方法或其它指標進行綜合分析。,4、養(yǎng)子和半同胞分析1、原理養(yǎng)子（ADOPTEDCHILDREN）是一些夫婦因婚后不育等原因領養(yǎng)的子女。養(yǎng)子研究（ADOPTIONSTUDIES）是通過比較分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或父母的相似性，研究遺傳與環(huán)境因素在某種疾病或性狀發(fā)生中的作用。因為養(yǎng)子與其領養(yǎng)父母及領養(yǎng)父母的親子之間不存在血緣關系，但由于他們共同生活在一起，形成了生活環(huán)境相同而遺傳背景不同的特殊情況，2、方法常用的研究設計有隊列研究、病例對照研究和交叉分析。,表152精神分裂癥母親寄養(yǎng)子女與對照組精神疾患發(fā)病情況半同胞（HALFSIBLING）是指同父異母或同母異父的兄弟姐妹，根據(jù)研究疾病的患病情況，可分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。歷史上馬丁家系便是一個典型的例子。在美國南北戰(zhàn)爭時期，馬丁與一名低能女子生下一子，隨后其子孫繁衍480人，其中在調查到的189人中，143人為低能或犯罪者，正常者僅46人。戰(zhàn)后馬丁又與一正常女子婚配，該系子孫達496人，均正常。,（五）系譜分析PEDIGREEANALYSIS1、原理通過系譜，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型，可初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病。若結果符合孟德爾遺傳方式，則提示該病屬單基因遺傳病，進而可了解可能屬于何種單基因遺傳病若為單基因遺傳病，可能是常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳還是性連鎖遺傳。若不符合孟德爾遺傳方式，但又顯示與遺傳因素密切相關，則提示該病可能為多基因遺傳病。2、分析方法將家系調查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖。系譜圖可全面、清晰地展示患者家庭成員研究疾病的發(fā)病情況。核心家系NUCLEARFAMILY系譜分析中若僅包括父母及其子代的小家系，稱為核心家系。一個核心家系加上三位指示者，即組成一個系譜分析單位。指示者INDICATOR是指在一個家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者。,（六）單基因遺傳病分析1、分離分析（SEGREGATIONANALYSIS）（1）原理通過檢驗單基因遺傳疾病中實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式所決定的理論分離比之間是否存在顯著性差異，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式。如果觀察值與理論值之間無顯著性差異，則可認為所研究的疾病符合這種遺傳方式。分離比，是指患者在同胞總數(shù)中所占的比例。（2）常染色體顯性遺傳分析常染色體顯性遺傳的遺傳性狀或致病基因位于常染色體上，且在雜合狀態(tài)下表現(xiàn)出相應的性狀或疾病。分離比為05。,例如，有學者對疑為軟骨發(fā)育不全的100個家庭調查發(fā)現(xiàn)，父母一方患病而配偶無此病的家庭共有子女235人，其中127人患?。ㄓ^察值）。試求證本病是否為常染色體顯性遺傳。根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點，此婚配型子女發(fā)病的概率約為05，預期應是235/21175人發(fā)病（理論值）。作Χ2檢驗，結果如表153，未見觀察值與理論值有顯著性差異，表明該病符合常染色體顯性遺傳。表153Χ2檢驗整理表Χ21536DF1P005,（3）常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳的遺傳性狀或致病基因位于常染色體上，在雜合狀態(tài)下不表現(xiàn)出相應的性狀或疾病，只有隱性基因純合體性狀才表現(xiàn)出來，同胞中約有1/4的個體發(fā)病。常染色體隱性遺傳方式比顯性遺傳方式復雜，顯性遺傳病人不易被遺漏。隱性遺傳不同，有時即使雙親均為攜帶者，但因家庭較小，子女數(shù)少，子女中可能無發(fā)病者，這樣的家庭往往被遺漏。若可將每個家庭都確認時稱為完全確認，不能都確認時稱為不完全確認，一般調查研究中多屬后者。,1）完全確認（COMPLETEASCERTAINMENT）采用LIMANTELGART法進行分析，其公式為式中，P為觀察的分離比；R為全部同胞中患者總數(shù)；T為同胞總數(shù)；J為僅有1例先證者的家庭數(shù)；SE為標準誤。,例如，對原發(fā)性肝癌遺傳性研究的資料顯示，703個家庭觀察到的同胞總數(shù)（T）為3301人；同胞中的患者總數(shù)（R）為938人；僅有1例先證者的同胞數(shù)（J）為537人。代入上式得分離比95CIP±196SE01451?196?000670131901587常染色體隱性遺傳病的理論分離比為25，本例理論值不在觀察到的分離比95的可信區(qū)間內，提示本病不是常染色體隱性遺傳病。,2）不完全確認可采用修正的WEINBERG先證者法進行分析式中，P觀察的分離率；R全部同胞中患者總數(shù)；T同胞總數(shù)；J僅有1例先證者的同胞組數(shù)；Q有2個先證者的同胞組數(shù)。,例如，10個家庭苯丙酮尿癥的觀察結果為觀察到的同胞總數(shù)（T）為36人；同胞中的患者總數(shù)（R）為16人；僅有1例先證者的同胞數(shù)（J）為8人；有2例先證者的同胞數(shù)（Q）為2人。P值95可信區(qū)間P±196SE0286±196010090482本例觀察到的分離比與理論值無明顯差異，提示本病可能系常染色體隱性遺傳病。,2、遺傳平衡定律及其應用（1）HARDYWEINBERG平衡在一個大的、隨機婚配的群體中，若沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率亦將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體，此即遺傳平衡定律LAWOFGENETICEQUILIBRIUM，也稱HARDYWEINBERG平衡。,（2）應用如設一對等位基因A和A（A為顯性基因，A為隱性基因），群體中的頻率各為P與Q，PQ1，隨機婚配時子代基因型及其頻率為精子APAQ卵APAAAAPPPQ子AQAAAAPQQQ基因型頻率的分布為P2AA2PQAAQ2AA，即PAQA2的展開式。如果以后各代群體為個體間隨機婚配的話，代代基因與基因型頻率的關系均可用PAQA2的展開式來表示。,例以常染色體隱性遺傳病為例。根據(jù)群體調查資料，黑酸尿癥的發(fā)病率（X）為1/100萬，由于該病為常染色體隱性遺傳病，發(fā)病者的基因型均為純合子AAQ2。根據(jù)HARDYWEINBERG定律XQ20000001，Q正常顯性基因頻率P1Q100010999≈1雜合子頻率2PQ2100010002由此可見，該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬，但在群體中隱性基因攜帶者即雜合子的頻率達1/500。,（七）多因子遺傳病的分析1、易患性與發(fā)病閾值易患性（LIABILITY）對于多因子遺傳病，遺傳基礎和環(huán)境因素的共同作用決定了一個個體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量稱為易患性。發(fā)病閾值（THRESHOLD）人類易患性的變異在群體中呈正態(tài)分布，當易患性超過一定值時即出現(xiàn)疾病或性狀，該值稱為閾值。閾值模型（THRESHOLDMODEL）患者親屬中易患性的分布也呈正態(tài)分布。其現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近于閾值。此即所謂的閾值模型。,2、遺傳度及其估計（1）遺傳度（HERITABILITY，H2）在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的程度稱為遺傳度?？捎孟率奖硎具z傳度越高，說明遺傳在某病發(fā)病中的作用越重要。因此，對某種疾病的遺傳度進行估計，可較好地區(qū)分在疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素的相對作用。,（2）遺傳度的估計1）現(xiàn)況研究資料假定A樣本中患者人數(shù)，N樣本量，Q患病率A/N，P1Q，X人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差，A患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差，B先證者與親屬之間的回歸系數(shù)，VB的方差，并令WP/A2A，則回歸系數(shù)BXGXRA/AGX及A值，可根據(jù)現(xiàn)患率Q查“X及A值表”獲得；下標G和RA分別表示一般人群和患者親屬。遺傳度H2B/RR為親緣系數(shù)，一級親屬1/2，二級親屬1/4，三級親屬1/8B的方差,H2的標準誤SH22一級親屬SH24二級親屬SH28三級親屬根據(jù)各級親屬計算的遺傳度（），計算H2的加權均值H2的加權均值H2加權均值的標準誤,例對先天性髖關節(jié)脫位的遺傳度研究發(fā)現(xiàn)，群體患病頻率QG01，查表XG、AG分別為3090、3367；一級親屬1777人中35人患病，QRA197，查表XRA2060，ARA2426。代入以上公式計算BXGXRA/AG（30902060）/33670306H22B0612612VSH22004141即一級親屬的遺傳度為612±41。同樣可以計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤。,根據(jù)各級親屬計算的遺傳度（），計算H2的加權均值H2的加權均值H2加權均值的標準誤本例一、二、三級親屬的加權平均遺傳度為586±37。,2）病例對照研究資料在研究中若通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組如同性別、同年齡等，利用先證者和其對照者親屬的現(xiàn)患率推算遺傳度及其標準誤式中PC為對照組親屬不發(fā)病的概率，PC1QC；QC為對照組親屬的患病率；XC為對照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；AC為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。,例原發(fā)性肝癌調查資料顯示，肝癌患者一級親屬6591人中有359人發(fā)?。ˋ359，QRA00545，PRA1QRA0949），對照組一級親屬5227人中有54人發(fā)?。≦C00103，PC1QC09897），由QRA查表得XRA1603，ARA2207；由QC查表得XC2315，AC2655；本例R1/2，代入公式得因此，原發(fā)性肝癌的遺傳度為5308174。,3）雙生子研究資料A、質量性狀的多因子疾病CMZ和CDZ分別為同卵雙生子和異卵雙生子的同病率，N1和N2分別為同卵雙生子和異卵雙生子的對子數(shù)。,例據(jù)雙生子近視患病調查資料，201對同卵雙生子中近視患病一致者156對；102對異卵雙生子中近視患病一致者47對，H2及標準誤計算如下00657故本例近視的遺傳度為59±657。,2．具有數(shù)量性狀的疾病,式中A和B為一對雙生子的兩個測量值，N為雙生子對數(shù)，D為每對雙生子的相對偏差，為每組平均相對偏差，F(xiàn)為D值的頻數(shù)，X為D值的組中值，S為標準差，其余同前。,例如下表為73對異卵雙生子和208對同卵雙生子身高相對偏差值的頻數(shù)表，欲估計身高的遺傳度。先計算每對雙生子身高的相對偏差D，如同卵雙生子第一對兩個個體的身高分別為87厘米和84厘米，則其余類推。將兩組的D值分別制作頻數(shù)表。,因此，本例身高的遺傳度為6800312。,281對雙生子MZ組與DZ組D值的頻數(shù),八遺傳與環(huán)境的相互作用分析表149病例對照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表1暴露0非暴露以攜帶非易感基因型又未暴露于環(huán)境危險因素者為對照，可以計算所有其它各組的比值比（OR）。根據(jù)各OR值可以判斷易感基因型與環(huán)境危險因素間的相互作用方式。（也可僅以病組計算OR值予以分析，此時，,,HWANG等以病例對照研究方法，研究母親吸煙與轉化生長因子（TGF?。┗蜻z傳變異（多態(tài)性）對子女腭裂發(fā)生的相互作用母親吸煙、TGFΑ多態(tài)性相互作用與腭裂關系的病例對照分析,病例－病例研究（CASEONLYSTUDIES）僅用病例作為研究對象來評估所研究的環(huán)境因素與易感基因型的相互作用。其設計原理是以是否暴露與環(huán)境致病因素和易感基因型為標準將資料整理成22表計算公式為ORCAA11A00/A10A01無對照病例研究資料整理表1暴露0非暴露A病例例數(shù),（九）其它分析方法通徑分析（PATHANALYSIS）是通過分析變量對間的相關結構來定量地研究或解釋變量對間因果關系或相協(xié)關系的一種方法，它可把有親緣關系的個體之間表型性狀（質量或數(shù)量性狀）的相關，分解為遺傳和環(huán)境分量兩部分進行分析。綜合分離分析是綜合研究人類的某些質量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞，以及分離檢驗多基因中主基因作用的一種方法。連鎖分析（LINKAGEANALYSIS）是通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的一種分析方法。,第三節(jié)遺傳性疾病的預防,一、遺傳病篩檢二、檢出致病基因攜帶者三、婚姻、生育中的遺傳預防四、遺傳咨詢（GENETICCOUNSELING）（一）定義應用醫(yī)學遺傳學與臨床醫(yī)學的基本原理與技術解答遺傳病患者及其親屬或有關人員提出的某種疾病病因、遺傳方式、診斷、治療、預后、預防等問題，估計患者親屬特別是子女中該病的再發(fā)危險率，并對咨詢者的婚姻、生育及遺傳監(jiān)護等予以指導。,（二）分類1、前瞻性咨詢是指攜有致病基因但尚未在家庭中表現(xiàn)出來時進行的咨詢。這些攜帶致病基因，可將疾病傳給后代但表現(xiàn)型正常的人稱為致病基因攜帶者。2）回顧性咨詢如果家庭中已經(jīng)出現(xiàn)了患病成員，對未來子女再現(xiàn)這種疾病的可能性進行咨詢，稱回顧性咨詢。通過患病成員來鑒定患者本人和其他家庭成員的基因型，推算出未來再發(fā)生同樣疾病危險的概率，即再發(fā)危險率。如果再發(fā)危險率較高，應忠告咨詢者采取必要的措施，預防疾病再發(fā)。,（三）內容1．對疾病做出正確診斷詳細地了解家庭所有患病成員和子女病史，觀察病情發(fā)展過程和各成員表現(xiàn)型的差異，進行嚴格的體格檢查和臨床檢查，采集有關標本做實驗室檢驗。然后，根據(jù)收集到的材料對疾病做出正確的診斷。2．繪出完整、準確的譜系圖通過盡可能詳細的調查，收集咨詢者的家族史資料。至少要調查到男女雙方三級以內親屬，特別要注意那些發(fā)生所咨詢疾病的患者以及生育該病患者的雙親情況，記錄他們的疾病史、婚育年齡、流產(chǎn)死產(chǎn)史及死亡成員的確切死因；應明確家族內各對婚配之間是否有遺傳上的關系，是否近親婚姻，如果是近親結婚，應搞清其親緣關系；了解有缺陷的孩子之母親妊娠期間情況，包括妊娠的各個時期受到的輻射、創(chuàng)傷、服用過的藥物以及營養(yǎng)情況；記錄先證者及家族內該病患者已做過的臨床和實驗室檢查以及診斷方法。根據(jù)收集到的資料繪制成譜系圖，根據(jù)疾病的診斷和譜系圖對所咨詢的疾病進行分析，確定是否為遺傳性疾病，明確其遺傳方式。,3．計算遺傳病的再發(fā)危險率單基因遺傳病再發(fā)危險率容易推算，外顯率完全的常染色體顯性病的再發(fā)危險率在大多數(shù)家庭中是子女總數(shù)的1/2；常染色體隱性病為1/4；伴性隱性病為男性后代總數(shù)的1/2。遺傳方式越復雜、越模糊則再發(fā)危險率越小。多基因遺傳病再發(fā)危險率的估計較復雜。4．提出預防、治療對策和措施，對咨詢者及其子女的婚育進行指導通過遺傳咨詢，既可以在群體水平提出遺傳病的預防治療策略，也可以針對不同個體提出指導性建議。預防策略包括對遺傳病的群體篩檢、制定優(yōu)生優(yōu)育政策、對人群中遺傳病以及環(huán)境致畸因素進行監(jiān)測等。針對咨詢者個體，可告知其疾病的再發(fā)危險率，如危險率很小，可請咨詢者自己決定是否婚育；如危險率很大，應忠告未婚者不要結婚，對已婚者應提出適當?shù)拇胧?，例如采用避孕方法、進行產(chǎn)前診斷、實行人工流產(chǎn)等。,（四）再發(fā)危險率估計1、單基因遺傳病對于單基因遺傳病再發(fā)危險率（RECURRENTRISKRATE）的估計，由于夫婦雙方的基因型可由其本身發(fā)病情況和父母或子女患病情況來推斷，可根據(jù)孟德爾定律直接對不同遺傳方式的疾病進行子代再發(fā)危險率的估計。如果根據(jù)家系提供的信息，夫婦雙方或一方的基因型不能推定，可根據(jù)BAYES逆概率定理計算子代的再發(fā)危險率。,2、多基因遺傳病1受群體患病率影響表現(xiàn)為常見病的親屬患病率較高，少見病的親屬患病率較低。2受親屬等級的影響親屬關系越密切，患病率越高。一級親屬（父母、子女、同胞）高于二級親屬（祖父母、外祖父母、伯、叔、舅、姨、姑等），二級親屬又高于三級親屬（堂表兄弟姐妹）。3受患者性別影響多種基因病的兩性患病率不等。當一種多基因病在不同性別有明顯差異時，表明發(fā)病率高的性別閾值低，其后代中發(fā)病危險將較低；發(fā)病率低的性別閾值高，如果他們已發(fā)病就表明他們已帶有相當多的易患性基因，其后代中的發(fā)病危險將較高。如先天性幽門狹窄患者，男性發(fā)病率是女性的5倍（男0005，女0001）。如為男性患者，其兒子發(fā)病危險為55％，女兒發(fā)病危險為24％；相反，如為女性患者，其兒子的發(fā)病危險為194，女兒發(fā)病危險為73。,4受家庭中已患病人數(shù)的影響一個家庭中患病人數(shù)越多，意味著再發(fā)危險越高，如一對夫婦已有一個唇裂患兒，再次生育再發(fā)危險為4％，若又生出一個唇裂患兒，再次生育的再發(fā)危險則約10％。5受病情嚴重程度影響疾病越嚴重，所攜帶致病基因的數(shù)量越多，其親屬患病率越高。如單側唇裂患者同胞的再顯危險為246，單側唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再顯危險為421，而雙側唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再顯危險高達574。,主要多基因病遺傳咨詢簡表（表內數(shù)字為再發(fā)危險率）,父母之一患病父母正常，已有父母之一患病，并過一個患病子女已有一個患病子女無腦兒、脊柱裂（低發(fā)地區(qū)）2％26高發(fā)地區(qū)6％515唇裂±腭裂3％310單純腭裂2％27先天性馬蹄內翻足1％15先天性心臟病2％4％251015先天性髖關節(jié)脫位4％410先天性幽門狹窄男4％213女17％1038精神分裂癥3％53510，雙親均患病子代再發(fā)危險率為2030躁狂憂郁癥3％3雙親均患病子代再發(fā)危險率為38原發(fā)性癲癇5％510共轉性外斜4％411冠心病8％718原發(fā)性閉角性青光眼6％513糖尿?。ǚ且葝u素依賴型）2％25支氣管哮喘6％514原發(fā)性高血壓16％1227,,,

簡介：包括分子病MOLECULARDISEASE和先天性代謝缺陷INBORNERROROFMETABOLISM1949年PAULING等發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細胞貧血病，1956年INGRAM測定了血紅蛋白的氨基酸取代。由此引出對血紅蛋白分子結構的精細研究。1948年GIBSON發(fā)現(xiàn)了第一例先天性代謝缺陷高鐵血紅蛋白血癥。生化遺傳病絕大多數(shù)屬于常染色體隱性遺傳，少部分為X連鎖隱性遺傳，極少部分為常染色體顯性遺傳。分子病血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉運蛋白病等。先天性代謝缺陷又稱為遺傳性酶病，主要指代謝過程中酶缺陷所導致的疾病。,生化遺傳病,第十一章單基因遺傳病,分子病和先天性代謝差錯的概念,分子病由于結構基因突變而造成的蛋白質分子的結構或合成量的異常所引起的疾病。,先天性代謝差錯是由于基因突變使某種酶蛋白不能合成，或合成數(shù)量與結構異常而引起代謝紊亂而發(fā)生的疾病。,一、血紅蛋白病的分子遺傳學,1血紅蛋白病是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成異常所致的疾病。2血紅蛋白疾病可以分兩類（1）異常血紅蛋白（HBS,HBC等）珠蛋白基因異常（2）地中海貧血綜合征珠蛋白基因異常,,珠蛋白結構和功能發(fā)生異常,,珠蛋白合成速率降低，量減少或缺如,第一節(jié)血紅蛋白病,一、血紅蛋白的分子結構極其遺傳控制,ΑALFAΒBETAΓGAMAΔDELTAΕEPSILONΖZITAΨPUSAIΘTHETA,HB是一種結合蛋白質，由珠蛋白與血紅素結合而成。,四個亞單位構成的四聚體,血紅蛋白的分子結構1HB是一種結合蛋白質，由珠蛋白與血紅素結合而成。2HB是由四個亞單位構成的四聚體。3構成HB的珠蛋白肽鏈有7種。ΑΒGΓAΓΣΕΖ4絕大多數(shù)的血紅蛋白都是由一對Α鏈和一對非Α鏈組成,2、珠蛋白基因的結構及表達,（一）珠蛋白基因的結構Α珠蛋白基因簇，包括Ζ基因和Α基因Β珠蛋白基因簇，包括Ε基因、?；颍℅ΓAΓ）、Β基因和Δ基因。,類Α基因簇，16PTER→P133,,,ΒLCR（Β位點控制區(qū)）,,,,,,,ΕGΓAΓΨΒΔΒ,類Β基因簇，11PTER→P155,,Α基因結構,1313299100141,Β基因結構,13031104105146,（1）Α鏈由141個氨基酸組成（2）非Α鏈（Β、GΓAΓ、Σ）由146個氨基酸組成。（3）Ζ相當于原始的Α鏈，Ε相當于原始的Β鏈。,1HBGOWER1、HBGOWER2和HBPORLAND僅見胚胎期。2胎兒HB主要是HBF。3成人有三種HBHBA95,HBA23、HBF（2）,（二）HB的發(fā)育演變,在人體發(fā)育的不同階段，各種血紅蛋白呈現(xiàn)嚴格的消長過程。,二、血紅蛋白病都是珠蛋白基因突變類型,常見的產(chǎn)生原因P1431單個堿基替換（1）錯義突變例如鐮形紅細胞貧血癥（HBS、HBCHBMSASKATOON等,鐮形紅細胞貧血,DDEICTNAGNA,T,C,ORGCTGAG,,,CTGTG,2移碼突變/3密碼子的插入和缺失例如HBWAYNEHBGRADY,,缺失C,,,4無義突變例如HBMCKEESROCK,,5終止密碼突變例如HBCONSTANTSPRING,,插入AC,,,7融合基因P144,三常見血紅蛋白病臨床疾病舉例1、HBS鐮形紅細胞貧血癥，Β6谷→纈），純合子病情嚴重，雜合子低氧分壓下，紅細胞鐮變。2、HBCΒ6谷→賴），純合子輕度溶血性貧血，雜合子無癥狀。HBS和HBC之間的突變位點相同，因此為真等位基因，同一基因突變位點不同則位異等位基因。3、HBM高鐵血紅蛋白血癥，（AD，Α58組→酪等，F(xiàn)E原子呈高鐵狀態(tài)，喪失了血紅素與氧的結合能力，導致組織缺氧。4、HBBRISTOLΒ67纈→天冬），血紅蛋白不穩(wěn)定，易變形沉淀而形成HEINZ小體。,,HBS和瘧疾感染,DDEICTNAGNA,T,C,ORGCTGAG,,,CTGTG,3、地中海貧血概念珠蛋白鏈合成速率降低，使一些肽鏈缺乏或過多，數(shù)量不平衡導致溶血性貧血。,包括Α地中海貧血Α珠蛋白鏈合成減缺Β地中海貧血Β珠蛋白鏈合成減缺,,Α地貧1,Α地貧2,,Β0地貧,Β地貧,1Α地中海貧血的分子機制Α地貧2（1）只缺失Α2基因，僅見于亞洲人。（2）缺失了Α2基因的3’端和Α1基因5’端，在地中海、美國黑人及亞洲人中發(fā)現(xiàn)。,Α地貧1（3）缺失區(qū)域包括Ζ、ΨΖ、ΨΑ1、Α2及Α1基因5’端部分的片段，殘余的Α1基因無功能，是地中海地區(qū)常見的缺失型。（4）缺失涉及ΨΖ、ΨΑ1、Α2及Α1基因，為東南亞人常見的缺失型。（5）缺失涉及ΨΑ1、Α2及Α1基因，見于地中海人。（6）缺失涉及Α2及Α1基因5’端部分，見于希臘人,非缺失型Α地貧例如意大利非缺失型HBH病的Α2第一內含子5’剪接點處有5個核苷酸（TGACG）缺失，使Α基因轉錄物MRNA前體不能正常剪接，因而不能形成成熟MRNA,2Α地貧的臨床類型,按照缺失的Α基因數(shù)目不同分為4種1、BART胎兒水腫癥（/大部分珠蛋白為Γ4，對氧親和力很高，致使組織嚴重缺氧，胎兒水腫。一般為流產(chǎn)或出生不久死亡。2、HBH?。?）患者發(fā)育早期部分珠蛋白為Γ4，晚期部分為Β4，中度貧血。3、標準型Α地中海貧血（/）（/）輕度貧血。如果（/）X（/）將有可能生出BART胎兒水腫癥患兒。4、靜止型Α地中海貧血（/）無臨床癥狀。,,,BART胎兒水腫癥患兒,2Β地中海貧血P146,Β0地貧完全不能合成Β鏈Β地貧能合成部分Β鏈,Β地貧患兒的地中海面容和肝脾腫大,4Β地中海貧血的分子機制,Β地中海貧血多數(shù)是基因的突變引起轉錄翻譯障礙或轉錄加工缺陷所致。而Α地貧多是由于大片段的基因缺失所致。,（1）無功能MRNA突變型例如，在中國人發(fā)現(xiàn)密碼子18由AAG突變形成TAG。（2）RNA加工障礙突變型例如，有的病人是由于Β鏈的內含子1的GT突變?yōu)锳T，失去一個剪接信號，產(chǎn)生大于正常的MRNA,很不穩(wěn)定。,（3）轉錄調控區(qū)突變型例如，中國人Β地中海貧血28位A變成了G，破壞了TATA框，造成了Β地貧。（4）RNA裂解信號突變型,二、血漿蛋白病,一、血友病AXR1臨床表現(xiàn)反復自發(fā)性或是在輕微損傷后不止。體表、體內任何部分均可出血，可以涉及皮膚、黏膜、肌肉、器官內。2病因AHG基因缺陷導致AHG遺傳性缺陷。（AHG抗血友病球蛋白即Ⅷ因子）Ⅷ因子,,FⅧAHG凝血成分抗血友病球蛋白,FⅧAGN載體蛋白,,ⅧVWF穩(wěn)定AHG作用，促進血小板黏附,3分子機制AHG位于XQ28，186KB，26個外顯子，編碼332個氨基酸?；蛲蛔冃问街饕獮楹塑账崛〈?，缺失，倒位、插入和移碼突變。,二、血友病BXR臨床癥狀血友病A相似。病因凝血因子IX功能喪失，編碼基因為PTC基因。3分子機制位于XQ271Q272。有8個外顯子，編碼415個氨基酸基因突變形式主要為核苷酸取代，缺失，插入和移碼突變。大部分為核苷酸取代。,第二節(jié)先天性代謝缺陷,又稱為遺傳性酶病或先天性代謝差錯原因1、編碼酶蛋白的結構基因突變，酶蛋白結構異常2、基因的調控系統(tǒng)發(fā)生異常，合成酶量變化而代謝紊亂。一、先天性代謝缺陷具有一定的共同規(guī)律1、酶缺陷與酶活性2、底物堆積和產(chǎn)物缺乏3、底物分子的大小與性質決定了病理損害的范圍4、臨床表型與酶缺陷,第四章突變基因的分子細胞生物學效應,,第一節(jié)基因突變導致蛋白質功能改變,基因突變改變了蛋白質①生物合成－如Α珠蛋白合成不足Α地中海貧血。②功能效應－如Β珠蛋白突變鐮型細胞貧血。③細胞定位－如甘露糖6磷酸激酶缺陷，導致酸性水解酶不能進入溶酶體I型細胞病。④聚合反應－如PROΑ1和PROΑ2突變，使I型膠原聚合困難。⑤與輔助因子結合或去除－如脫硫醚合成酶與磷酸吡哆醛不能結合而失去酶活性。⑥穩(wěn)定性－蛋白質迅速降解。,突變改變了蛋白質氨基酸序列－原發(fā)性損害PRIMARYABNORMALITIES突變干擾了蛋白質合成過程－繼發(fā)性損害SECONDARYABNORMALITIES,導致的蛋白質的功能效應,功能丟失功能加強形成新的功能,第二節(jié)基因突變與代謝功能的改變,基因、酶與代謝的關系,先天性代謝缺陷病,酶缺陷的形成,結構基因的突變引起酶結構改變調節(jié)基因突變引起酶合成速度下降,1．中間產(chǎn)物堆積當酶2缺乏時，中間產(chǎn)物B在血和尿中的濃度增加，如半乳糖血癥。2．底物堆積當一系列生化反應可逆時，一處的阻斷常導致代謝底物（A）貯積。如糖原貯積癥。3．終產(chǎn)物缺乏這是一類由酶3缺乏，致所有產(chǎn)物包括終產(chǎn)物D缺乏引起的疾病。白化病就是實例。4．旁路產(chǎn)物增多當主要代謝途徑受阻斷時,過量的C通過另一旁路代謝引起某些副產(chǎn)物的堆積，引起疾病。,按代謝過程異常進行代謝缺陷病分類,5．反饋抑制減弱某種酶的遺傳性缺陷，使代謝產(chǎn)物減少，致反饋調節(jié)功能失調。如自毀容貌綜合征。維生素依賴性遺傳病這是由于基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受損。這類輔酶多數(shù)為維生素，故稱為維生素反應性遺傳病（VITAMINRESPONSIVEHEREDITARYDISORDERS）。多種酶缺陷引起的疾病例如楓糖尿癥（MAPLESYRUPURINEDISEASE），病人體內則同時缺乏纈氨酸脫羧酶、亮氨酸脫羧酶和異亮氨酸脫羧酶。酶活性增高基因突變可使個別酶活性增高，其代謝產(chǎn)物增多從而可引起疾病。這類疾病稱為產(chǎn)物過剩?。∣VERPRODUCTIONDISEASE）。,基因突變引起非酶蛋白分子的缺陷而導致分子病的發(fā)生P48,二、常見的糖代謝缺陷,1、半乳糖血癥1/50000常染色體隱性遺傳9P13,,9P13,17Q24,1P3536,白內障,黃疸,半乳糖血癥,腦損傷,腎損傷,肝大,GAUCHERDISEASE,LESCHNYHANSYNDROME,三、氨基酸代謝?。ㄒ唬┍奖虬YPKU（AR）1934年首次發(fā)現(xiàn)，1/1650012Q241。雜合子頻率為1/501/70。主要癥狀智力發(fā)育障礙，易激動，好動，肌張力高，共濟失調，小便和汗液有特殊氣味,毛發(fā)和膚色較淺等癥狀發(fā)生機制經(jīng)典苯丙酮尿癥是苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏引起的,非典型苯丙酮尿癥二氫生物喋呤還原酶缺乏,PKU的檢查和防治1A新鮮尿液可與氯化鐵發(fā)生顏色反應，形成綠色環(huán)，但陽性率低。B應該應用高效液相色譜法進行血液苯丙氨酸濃度檢查。2早期確診后，應給予低苯丙氨酸飲食，并維持終生。,NOBOTTLEFEED,（二）白化?。ˋR）1臨床表現(xiàn)皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈淺蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易生皮膚癌。I型酪氨酸酶陰性。由于酪氨酸酶缺乏引起。II型酪氨酸酶陽性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。,眼皮膚白化病,兩個白化病人婚配可能生出正常兒，因為一個是I型，另一個為II型AABBAABB→AABB（三）尿黑酸尿癥AR1尿黑酸氧化酶缺乏2臨床表現(xiàn),五、Α1抗胰蛋白病酶缺乏癥,Α1–AT血漿蛋白酶抑制劑14Q321突變S、Z型單堿基改變,Α1抗胰蛋白病酶缺乏癥Α1–AT基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。肺氣腫歐洲,第五節(jié)膠原蛋白病,1、成骨不全ADⅠⅡ型2、EDS綜合癥1/5000,

簡介：,CAUCHERDISEASE,,醫(yī)學遺傳學學習討論成果展示,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,有個叫琪琪的小女孩，她快3歲了，有個簡單的愿望讓爸爸背一下?？墒牵獫M足這個愿望有點難祺祺的肚子腫脹得像懷孕七八個月的孕婦，腰椎都被擠壓得變形了，真背的話，恐怕她會很難受。,,,,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,臨床體征與分型,病因及發(fā)病機制,戈謝病的治療,戈謝病的診斷,,戈謝病的研究前景,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,病因及發(fā)病機制,常染色體隱形遺傳病（1P21的GBA基因點發(fā)生了突變），屬于溶酶體儲存癥。正常情況下當細胞死亡后由巨噬細胞吞噬而降解。由于患者第一常染色體上編碼葡萄糖腦苷脂酶GLUCOCEREBROSIDASE的基因發(fā)生突變，此酶失去正常功能，即巨噬細胞吞噬壞死細胞后不能完全降解掉。這些壞死細胞膜結構的脂肪聚集在巨噬細胞溶酶體中，稱為GAUCHER’SCELL,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,AUTOSOMALRECESSIVEINHERITEDDISEASE,,,12,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,NORMALPLASMAMEMBRANESTRUCTURE,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,臨床體征與分型,GAUCHER病于任何年齡自出生至80歲均可發(fā)病，但以少年兒童多發(fā)，7歲以下更多?？煞譃槿?點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,Ⅰ型（非神經(jīng)病變型）,為最常見亞型（在歐美達90，東北亞患者中占比例略低），無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，約2/3患者在兒童期發(fā)病。一般來說，發(fā)病越早，癥狀越重。臟器受累主要表現(xiàn)肝脾腫大，尤以脾腫大顯著血小板減少和貧血多有骨骼受侵部分有肺部受累,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型）,Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期，進展較快，病死率高。有迅速進展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，精神運動發(fā)育落后，24歲前死亡。一些重度患者會出現(xiàn)關節(jié)攣縮。,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運動障礙，并有共濟失調、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育遲緩、智力落后。Ⅲ型可分為三種亞型以較快進展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（眼球運動障礙、小腦共濟失調、痙攣、肌陣攣及癡呆）及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的ⅢA型；以肝脾腫大及骨骼癥狀為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的ⅢB型；其他癥狀較輕，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的ⅢC型。,Ⅲ型（慢性或亞急性神經(jīng)病變型）,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,戈謝病三型總結,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,戈謝病的診斷,葡萄糖腦苷脂酶活性檢測骨髓形態(tài)學檢查基因檢測影像學診斷,3,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,1葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷的金標準。當其外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低至正常值低限的30以下時，即可確診戈謝病。外周血白細胞葡萄糖腦苷脂酶活性檢測需采集新鮮全血樣本，并在短時間內分離白細胞。,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,2大多數(shù)戈謝病患者骨髓形態(tài)學檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細胞即“戈謝細胞”，該細胞體積，細胞核小，部份胞質可見空泡。但該檢查存在假陰性及假陽性的情況。當骨髓中查見“戈謝細胞”時，應高度懷疑戈謝病，但并不能確診戈謝病，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時，進一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定。,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,3如果已通過酶學檢測確診戈謝病，可進行基因分子檢測，以預測患慢性神經(jīng)性戈謝病的風險，以及確定合理的治療、隨訪方案。,4骨骼受累是戈謝病的主要臨床特征之一。理論基礎是含有葡糖腦普脂的戈謝細胞在骨內沉積，破壞并取代正常骨組織，同時骨內滋養(yǎng)血管受壓，局部組織缺血壞死。磁共振成像不僅可以顯示病變縱向累及范圍,而且對骨髓內病變極為敏感。戈謝病早期骨骼外側無改變,骨破壞不明顯時，即能顯示髓內的異常信號。選用T1,T2WI及脂肪抑制技術可準確顯示髓內受累程度，是戈謝病骨骼病變診斷和治療評價的最佳方法。,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,由于戈謝病誤診、漏診率較高，白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海貧血等疾病臨床表現(xiàn)與戈謝病相似，需注意鑒別診斷。最后往往進行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測以確診。,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,戈謝病的治療,骨髓移植出現(xiàn)在酶替代治療之前，通過骨髓移植提供有功能的來自捐贈者的巨噬細胞以改善患者的系統(tǒng)性病變，之后便以ERT為主。酶替代治療ENZYMEREPLACEMENTTHERAPY,ERT最早用于戈謝氏病治療的酶是阿糖苷酶，其后的伊米苷酶如同阿糖苷酶一樣，本品適用于確診為I型的患者，是利用重組DNA技術結合中國倉鼠卵巢細胞培養(yǎng)技術獲得。缺點ERT的主要缺點是經(jīng)靜脈給藥，其無法通過血腦屏障以及淋巴結，對神經(jīng)相關的癥狀無法緩解并且花費較高，但其仍是目前最主要的治療方法。,4,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,治療效果,本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,底物抑制劑治療SUBSTRATEREDUCTIONTHERAPY,SRT通過葡糖腦苷脂合成抑制劑減少葡糖腦苷脂的合成而減少戈謝細胞的生成，其產(chǎn)品N丁基1脫氧野尻（KāO）霉素用于成人輕癥戈謝病患者，但是尚未應用于兒童。口服制劑，應用相對方便，脫氧野尻（KāO）霉素的衍生物即神經(jīng)酰胺的類似物已經(jīng)完成I期臨床試驗，初步結果令人滿意。缺點不良反應為腹瀉、感覺異常、輕微震顫以及輕微嘔吐等消化道癥狀，一般通過調整飲食能加以控制。藥理性分子伴侶治療PHARMACOLOGICALCHAPERONETHERAPY,PCT對于神經(jīng)性戈謝氏病更具有應用前景。PCT是一種新的正在探索的治療途徑，分子伴侶通過穩(wěn)定促進酶的正確折疊，使酶不被分解而順利轉運行使功能。缺點戈謝氏病還在基礎研究階段。基因治療應用造血祖細胞，成肌細胞移植，將GBA基因導入患者體內，并通過其增生特性在體內獲得大量含有GBA基因的細胞，產(chǎn)生具有生物活性的Β葡糖腦苷脂酶，起到持久治療作用。,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,預后,戈謝?、裥瓦M展緩慢，脾切除后可長期存活，智力正常，但生長發(fā)育落后。對葡糖腦苷脂酶制劑替代治療反應顯著，預后最好。戈謝病Ⅱ型多于發(fā)病后1年內死于繼發(fā)性感染，少數(shù)患者可存活2年以上。戈謝?、笮投嘤捎谏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀較重，死于并發(fā)癥。,護理糾正貧血骨折的護理避免外傷病情觀察加強心理護理,,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,2014年8月19日美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準CERDELGAELIGLUSTAT為長期治療藥CERDELGA是一種硬明膠膠囊含ELIGLUSTAT被口服。在有戈謝病1型病人中，該藥物顯示通過抑制形成脂肪物質代謝過程慢下脂肪物質的生成，對1型患者癥狀有一定的改善。在CERDELGA臨床試驗中最常觀察到的副作用是疲乏，頭痛，惡心，腹瀉，背痛，四肢痛，和上腹痛。,78,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,最新研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病和戈謝病有一定的相關性，GBA基因突變的人很可能患帕金森病，而伴有戈謝病的帕金森病人癥狀和對藥物的敏感性有所不同。NCATS研究人員發(fā)現(xiàn)了一個有希望的分子NCGC607。在患者的干細胞衍生出來的神經(jīng)元中，NCGC607可逆轉脂質積累，并降低Α突觸核蛋白數(shù)量，表明這是一種治療帕金森病的可能策略。下一步研究人員將測試一種新的分子以觀察能否將其研發(fā)成一種用于治療戈謝病和帕金森病的適當?shù)脑退幬铩?點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,1ROBERTJHOOKERGENETICSANALYSISANDPRINCIPAL4THEDITION20122AABHANAGRAL2014”GAUCHER’SDISEASE”JOURNALOFCLINICALANDEXPERIMENTALHEPATOLOGY3李金,汪海源,邵華,于曉會。戈謝病的研究進展。中國醫(yī)科大學第二臨床學院,遼寧,沈陽110004,200205284劉林玉，2杜司晨，3張進，4馬端戈謝氏病致病機制及治療方法遺傳HEREDITASBEIJING2015年6月,3765105165宋穎，田宇，柳琳琳，等戈謝病合并巨脾圍手術期護理J吉林醫(yī)學，2013,34（33）710071016尚餅英，劉曉麗，等1例戈謝病合并直腸息肉脫落出血病人的護理J護理研究，2010,（23）215921607LUKINAE，NOＲAWATMAN，DＲAGOSKYM，ETAL．ELIGLUSTAT，ANINVESTIGATIONALORALTHERAPYFORGAUCHERDISEASETYPE1PHASE2TRIALRESULTSAFTER4YEARSOFTREATMENT［J］．BLOODCELLMOLDIS，2014，534274－276．8ANEWGLUCOCEREBROSIDASECHAPERONEREDUCESΑSYNUCLEINANDGLYCOLIPIDLEVELSINIPSCDERIVEDDOPAMINERGICNEURONSFROMPATIENTSWITHGAUCHERDISEASEANDPARKINSONISM,ELMAAFLAKI,DANIELKBORGER,NIMAMOAVEN,BARBARAKSTUBBLEFIELD,STEVENAROGERS,SAMARJITPATNAIK,FRANKJSCHOENEN,WENDYWESTBROEK,WEIZHENG,PATRICIASULLIVAN,HIDEJIFUJIWARA,ROHINISIDHU,ZAYDMKHALIQ,GRISELLOPEZ,DAVIDSGOLDSTEIN,DANIELSORY,JUANMARUGAN,ANDELLENSIDRANSKY,THEJOURNALOFNEUROSCIENCE,PUBLISHED12JULY2016,參考文獻,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,,108小組成立109確定學習課題GAUCERDISEASE1011確定小組分工組長丁佳涵報告員劉小娜記錄員侯亞信聯(lián)絡員崔天然材料搜集病因和發(fā)病機制黃戴成、王森臨床體征阿夏米古力診斷和護理丁佳涵、朱淼研究前景繆穎杰材料整理、初期匯總崔天然、侯亞信PPT制作朱夢煒、魏丹,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,點擊添加文本,,,,謝謝,

簡介：第四章多基因遺傳病,DISEASEOFPOLYGENICINHERITANCE,一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎不是一個主基因，而是多對基因。每對基因彼此之間沒有顯性與隱性之分，而是共顯性。這些基因對遺傳性狀形成的作用是微小的，所以也稱為微效基因MINORGENE。但是，多對基因累加起來，就可以形成一個明顯的表型效應，即累積效應。上述遺傳性狀的形成，除受微效基因的影響外，也受環(huán)境因素的作用。這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳。由這種遺傳方式傳遞的疾病稱為多基因遺傳病。近幾年的研究表明，在多基因病的遺傳基礎中，除微效基因外，還有一些主基因的參與，而且與環(huán)境因素相互作用，所以這類疾病又稱為復雜疾病。,第一節(jié)多基因遺傳的特點質量性狀QUALITATIVETRAIT單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。,數(shù)量性狀QUANTITATIVETRAIT多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質的不同。,,數(shù)量性狀,數(shù)量性狀,親代極高個體極矮個體AABBA’A’B’B’,子1代中等身高AA’BB’,子2代,,,AABB,AAB’B’,A’A’BB,A’A’B’B’,AABB’,A’A’BB’,AA’BB,AA’B’B’,AA’BB’,,數(shù)量性狀,親代極高個體極矮個體AABBCCA’A’B’B’C’C’,,子1代中等身高AA’BB’CC’,子2代,,多基因遺傳的特點,①兩個純種的個體雜交后，子1代都是中間類型。但也有一定范圍的變異，這是環(huán)境因素影響的結果。②兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分也是中間類型，但是，子2代的變異范圍要比子1代更為廣泛,有時，會出現(xiàn)一些接近極端變異的個體。除去環(huán)境因素的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產(chǎn)生，也有一定效應。③在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個體接近中間類型，極端變異的個體很少。在這些變異的產(chǎn)生上，多基因的遺傳基礎和環(huán)境因素都起作用。,第二節(jié)多基因遺傳病一些常見的畸形或疾病，它們的發(fā)病率大多超過01，這些病的發(fā)病有一定的遺傳基礎，常表現(xiàn)有家族傾向。但是，并不象單基因遺傳病那樣，同胞的發(fā)病率較高1/2或1/4等。而是遠比這個發(fā)病率低，大約只有L～10。過去臨床醫(yī)生常常說這些病的發(fā)病有遺傳因素或某種素質。近年來的研究工作表明，這些病就是多基因遺傳病。由于除遺傳因素外，環(huán)境因素在這類疾病中往往起著重要作用，故又稱多因子遺傳病。人類的高血壓、糖尿病、冠狀動脈病、精神分裂癥、哮喘以及某些先天畸形唇裂、腭裂、脊柱裂等均屬于多基因遺傳病。多基因病目前巳知的雖僅有100余種，但是，每一種病的發(fā)病率卻很高，例如原發(fā)性高血壓的發(fā)病率為4～8，哮喘的發(fā)病率為4，冠心病的發(fā)病率為25。所以總的估計15～20的人受多基因病所累。,多基因遺傳病的遺傳特點（1）包括一些常見病和常見的先天畸形，發(fā)病率大多超過1/1000。（2）發(fā)病有家族傾向?；颊哂H屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率，即同胞中的患病率遠比1/2或1/4低，大約只有1％～10％。（3）發(fā)病率有種族或民族差異如日本脊柱裂的發(fā)病率是0003，美國則是0002。日本唇裂±腭裂是00017，美國則是0001。（4）近親婚配，子女發(fā)病風險增高，但不如AR顯著。（5）患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風險相同。（6）隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降。,由兩對以上（或多對）基因控制的遺傳病叫多基因遺傳病。每個基因的作用很微小，所以，當致病基因很少時，不會發(fā)病，當致病基因累積到一定數(shù)量時，就會發(fā)病。多基因遺傳病不僅受基因的控制，環(huán)境因素也起一定作用。一、易患性與發(fā)病閾值二、遺傳率三、多基因病例四、多基因遺傳病復發(fā)風險的估計,一、易患性與發(fā)病閾值,1、易患性易感性在多基因遺傳病中，若干作用微小但有累積效應的致病基因構成了個體具有患某種病的遺傳因素。這種由遺傳因素決定患病的風險稱為易感性。由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個個體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性LIABILITY。2、發(fā)病閾值THRESHOLD當一個個體的易患性高達一定水平，即達到一個限度時，即將患病。這個限度值就叫發(fā)病閾值。閾值代表在一定環(huán)境條件下，發(fā)病所必需的、最低的易患性基因數(shù)量。,閾值THRESHOLD,低高易患性,,平均值,易患性估計,一種多基因遺傳病閾值與平均值相距越近，其群體易患性平均值越高，閾值越低，而群體發(fā)病率也越高。反之，兩者相距越遠，群體易患性平均值越低，群體發(fā)病率越低。,二、遺傳率H2,多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率HERITABILITY。一般用百分率來表示。遺傳率高表明遺傳基礎在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小遺傳率低表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎的作用較小,根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。,發(fā)病一致率CONCORDANCE指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。,例如對精神分裂癥的調查表明，在25對一卵雙生子中，共同患病的有20對，在20對二卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算一卵雙生子的患病一致率為80，二卵雙生子的患病一致率為10。代入下列公式,8010,＝78,多基因病中，遺傳率高的可高達7080，低的僅為3040。人類某些性狀的遺傳率分別為語言能力68，計算能力12，拼音能力53比奈智商68。,,,,常見多基因遺傳病的患病率和遺傳率,病名群體發(fā)病率患者一級親屬發(fā)病率遺傳率,唇裂±腭裂017476,哮喘401280,精神分裂癥0510101580,冠心病25765,糖尿病（青少年型）022575,成年型）2～335,脊柱裂03460,無腦兒05460,先天性幽門狹窄03男性先證者275,,女性先證者10,,,三、多基因病例,1唇裂2精神分裂癥3神經(jīng)管缺陷,唇裂,單側或雙側發(fā)病?？煞滞耆曰虿煌耆?。完全性的唇裂常伴有腭裂。從遺傳角度來看，唇裂伴有腭裂者與單純腭裂是不同的兩種疾病。,,精神分裂癥,主證分裂樣性格，思維散漫和妄想，伴有情感障礙和知覺障礙。其它好發(fā)于青少年，病情遷延，進展緩慢，少有自發(fā)性緩解者。遺傳方式未定論，已報道有AD、AR、多基因遺傳。我國人群發(fā)病率為475／1000基因定位于5Q112Q133,,神經(jīng)管缺陷,因胚胎發(fā)育早期,神經(jīng)管閉合缺陷而產(chǎn)生。由于神經(jīng)管的關閉過程自頸下段開始，分別向頭、尾兩端同時進行，因此關閉較晚的部位如枕部及腰骶部發(fā)生畸形的機會較多。神經(jīng)管缺陷包括（1）顱骨裂產(chǎn)生的腦膜的膨出，無腦畸形，露腦畸形等。（2）脊柱裂產(chǎn)生的脊膜膨出，脊髓脊膜膨出，隱性脊柱裂等。,脊柱裂,無腦兒,,,1、發(fā)病風險與遺傳率和群體發(fā)病率的關系,相當多的多基因病的群體發(fā)病率為01～1，遺傳率為70％～80％。這時可用EDWARD公式估計發(fā)病風險，即F＝P，F(xiàn)為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。,四、多基因病發(fā)病風險的估計,多基因遺傳病的復發(fā)風險與該病遺傳率和一般群體的發(fā)病率的高低有密切關系。當某種病的一般群體發(fā)病率為01～1，遺傳率為70～80時，可應用EDWARD公式F√P求出患者一級親屬的發(fā)病率。F代表患者一級親屬發(fā)病率，P代表一般群體發(fā)病率。例如，唇裂在我國人群中的發(fā)病率為17/1000，遺傳率為76，患者一級親屬的復發(fā)率為4，近于√17/100041。如果其遺傳率為100，患者一級親屬的復發(fā)率將近于9，如果其遺傳率為50，則患者一級親屬的復發(fā)率將低于2。,,,3、發(fā)病風險與患病人數(shù)的關系即家庭中有兩個患者比有一個患者的患病危險率高。例如，唇腭裂群體患病率為017％，遺傳率是76％，人群中一對表型正常的人婚配，他們第一胎罹患唇腭裂的風險是群體患病率即017％。如已生有一個此病患兒，第二胎再生唇腭裂患兒的風險上升到約4％。如已生有二胎此病的患兒，第三胎再生的風險就上升到約10％。表明患兒的雙親產(chǎn)生此種畸形的基因數(shù)較多，然而在單基因遺傳病中，因父母親的基因型已定，不論已生出幾個患兒，發(fā)病風險率都是1/2或1/4。,2、多基因病有家族聚集傾向患者親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率，即同胞中的患病率遠比1/2或1/4低，大約只有1％～10％。,4、發(fā)病風險與病情嚴重程度的關系病情嚴重的患者，其親屬發(fā)病風險增高。以唇裂為例，如果患者僅為一側唇裂，則其一級親屬復發(fā)風險為246，如果患者是一側唇裂并發(fā)腭裂，則復發(fā)風險為421；如果患者是雙側唇裂并發(fā)腭裂，則復發(fā)風險可達574。患兒的病情越嚴重，表明雙親帶有更多的致病基因。,5、發(fā)病風險與發(fā)病率的性別差異發(fā)病率低的性別患者的親屬復發(fā)風險高。這是因為在這種情況下，不同性別的閾值高低不同，發(fā)病率低的性別閾值較高，如果一旦發(fā)病，他她的易患性一定很高，表明他她攜帶有更多的該病的致病基因，因而他的親屬發(fā)病風險增高。例如，先天性幽門狹窄男性發(fā)病率為05，女性發(fā)病率為01，男性患者的兒子發(fā)病風險為5，女性患者的兒子發(fā)病風險則為20。,閾值,先天性幽門狹窄,5、發(fā)病風險與發(fā)病率的性別差異CARTER效應,CARTER效應,閾值,先天性髖關節(jié)脫位,6、復發(fā)風險與近親婚配的關系近親婚配夫婦的后代中多基因病的發(fā)病風險將會增加，但不如常染色體隱性遺傳病那樣明顯。據(jù)世界衛(wèi)生組織在埃及進行的一項調查顯示，無腦兒和脊柱裂的發(fā)病率在近親婚配夫婦的后代中可高達246，而隨機婚配后代的發(fā)病率僅為05。在估計多基因病的發(fā)病風險時，必須全面考慮上述各項條件，進行綜合判斷，才能作出切合實際的結論。,

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