簡(jiǎn)介：質(zhì)譜技術(shù)在微生物鑒定和生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,306醫(yī)院檢驗(yàn)科易勇201603,島津（梅里埃）MALDITOF產(chǎn)品系列,LINEARONLYMALDITOF,LINEARANDREFLECTRONMALDITOFPSDCAPABILITY,LINEARANDREFLECTRONMALDITOF/TOFPSDHPLCMICROTOFQ）,當(dāng)設(shè)置誤差范圍5PPM時(shí),,,,171個(gè)可能的分子式,GENERATEMOLECULARFORMULA,,,16個(gè)可能的分子式,當(dāng)設(shè)置誤差范圍3PPM時(shí),GENERATEMOLECULARFORMULA,,C55H93O25,,用SIGMATM參數(shù)比較同位素峰形匹配，選擇SIGMA值最小的分子式，即該化合物的分子式為,GENERATEMOLECULARFORMULA,SIGMATM參數(shù)用于比較同位素峰形匹配,,,,,,,,115360114,115460456,115560742,115661021,C55H93O25,115360,,,,,,,,115359527,115459868,115560170,115660459,C62H89O20,115359,,0,,,,,,500,,,,,,1000,,,,,,1500,,,,,,2000,,,,,,2500,,,,,,INTENS,,0,,,,,,500,,,,,,1000,,,,,,1500,,,,,,2000,,,,,,2500,,,,,,,,,,1153,,,,,,1154,,,,,,1155,,,,,,1156,,,,,,1157,,,,,,1158,,,,,,1159,,,,,M/Z,C55H93O25,C62H89O20,SIGMATM00171,SIGMATM00540,,,,,未知多肽測(cè)序測(cè)定GLUFIBMS/MSOFM/Z78582,動(dòng)態(tài)范圍的實(shí)際意義,高質(zhì)量準(zhǔn)確度測(cè)定與液質(zhì)聯(lián)用,常規(guī)高分辨質(zhì)譜儀在液質(zhì)聯(lián)用時(shí)面臨的挑戰(zhàn),,LC/MS高質(zhì)量準(zhǔn)確度測(cè)定在法醫(yī)藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用DEPTOFFORENSICMEDICINEUNIVERSITYOFHELSINKI,FINLAND,RAPIDCOMMUNMASSSPECTRUM20062011611167,尿樣–法醫(yī)毒理分析,總離子流色譜圖TIC,準(zhǔn)確質(zhì)量動(dòng)態(tài)范圍FORENSICSCREENINGPOSITIVEHITS,ERROR298PPMSIGMA00165,ERROR019PPMSIGMA00084,SIGNALINTENSITY8X103,SIGNALINTENSITY2X106,布魯克集團(tuán)公司,AFFILIATEDCOMPANIES,,,,,豐收土地、種子、氣候質(zhì)譜儀細(xì)菌鑒定細(xì)菌純培養(yǎng)、完善的數(shù)據(jù)庫(kù)（耐藥性檢測(cè)、混合菌檢測(cè)）科研科研設(shè)計(jì)、大量典型的樣品種類型號(hào)眾多的質(zhì)譜儀，每種有其特定的用途。,

簡(jiǎn)介：作用于呼吸系統(tǒng)的藥物,,,概述,咳、痰、喘是呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀，三者往往同時(shí)存在，互為因果?？人詫?duì)呼吸道是機(jī)械刺激，引起粘膜充血，分泌物增多，也可引起支氣管痙攣而誘發(fā)哮喘痰刺激呼吸道感受器引起咳嗽，阻塞細(xì)支氣管誘發(fā)哮喘支氣管痙攣主要引起哮喘，同時(shí)因呼吸阻力增加使肺泡膨脹，刺激牽張感受器引起咳嗽,呼吸系統(tǒng)疾病常用對(duì)癥治療藥,咳痰喘,鎮(zhèn)咳藥抑制咳嗽反射，緩解咳嗽癥狀祛痰藥降低痰液粘稠度，使痰液易于咳出平喘藥擴(kuò)張支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣,第1節(jié)鎮(zhèn)咳藥,咳嗽是呼吸道受刺激時(shí)產(chǎn)生的一種保護(hù)性的反射活動(dòng)，有利于痰液和異物排出。輕度咳嗽，一般不必用鎮(zhèn)咳藥。嚴(yán)重咳嗽，特別是劇烈的干咳（無(wú)痰或少痰咳嗽），不僅增加病人痛苦和能量消耗，而且影響休息、睡眠和正常工作，甚至加重病情或引起并發(fā)癥，因此，應(yīng)在對(duì)因治療同時(shí)，及時(shí)給予鎮(zhèn)咳藥。鎮(zhèn)咳藥根據(jù)其作用部位不同，可分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥二類。,感受器（化學(xué)、牽張）（咽喉、氣管、支氣管、效應(yīng)器－咳嗽肺、胸膜）受刺激傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)（迷走神經(jīng)）咳嗽中樞,,,,,中樞性鎮(zhèn)咳藥,外周性鎮(zhèn)咳藥,,,,,代表藥可待因CODEINE右美沙芬DEXTROMETHORPHAN噴托維林（PENTOXYVERINE咳必清）苯丙哌林BENPROPERINE作用機(jī)制抑制延髓的咳嗽中樞,一、中樞性鎮(zhèn)咳藥,可待因噴托維林右美沙芬鎮(zhèn)咳強(qiáng)度＋＋＋＋＋＋＋成癮性＋其他作用鎮(zhèn)痛阿托品樣作用輕度收縮支氣管局部麻醉作用臨床應(yīng)用各種原因引起的上呼吸道炎癥干咳劇烈干咳引起的干咳不良反應(yīng)抑制呼吸中樞頭昏、口干中樞興奮便秘慎用哮喘性咳嗽青光眼痰多、粘稠痰多、粘稠痰多、粘稠,,,,,,,,,,,,,,代表藥苯佐那酯BENZONATATE,退嗽露苯丙哌林BENPROPERINE,二、外周性鎮(zhèn)咳藥,外周性鎮(zhèn)咳藥作用機(jī)制,1局部麻醉（苯佐那酯）對(duì)呼吸道局部感受器和神經(jīng)末梢有麻醉作用消除或減弱局部刺激作用2解除支氣管痙攣支氣管痙攣↓－呼氣阻力↓肺泡充氣↓－刺激肺牽張感受器↓－咳嗽↓3保護(hù)咽部黏膜（甘草流浸膏）覆蓋在咽部黏膜，減弱對(duì)咽部刺激,苯佐那酯苯丙哌林鎮(zhèn)咳機(jī)制局部麻醉解除支氣管痙攣抑制肺牽張感受器阻斷肺－胸膜感受器阻斷迷走神經(jīng)反射抑制肺迷走神經(jīng)反射鎮(zhèn)咳強(qiáng)度＋＋＋＋＋＋臨床應(yīng)用呼吸系統(tǒng)疾患引起的多種原因引起的咳嗽咳嗽、支氣管鏡檢前預(yù)防咳嗽,,第2節(jié)祛痰藥,祛痰藥是指能稀釋痰液、溶解粘痰或調(diào)節(jié)粘液的粘滯性，使痰液易于咳出的藥物。痰液的咳出，可減輕或消除痰液對(duì)支氣管粘膜的刺激和對(duì)小氣道的阻塞的作用，從而發(fā)揮緩解咳嗽和減輕喘息的作用。常用祛痰藥可分為三類①痰液稀釋藥；②粘痰溶解藥；③酶制劑；④表面活性劑。,一、痰液稀釋藥,口服刺激胃黏膜迷走神經(jīng)末梢興奮延腦嘔吐中樞輕度惡心支氣管腺體分泌增加（1）痰液變稀易于咳出（2）分泌物覆蓋在支氣管黏膜表面減少刺激,代表藥氯化銨強(qiáng)酸弱堿鹽對(duì)胃黏膜有刺激性,,,,,,1祛痰作用本品口服后刺激胃粘膜，引起輕度惡心，反射性增加呼吸道的分泌，使痰液變稀。同時(shí)，少量氯化銨被吸收后，部分可經(jīng)呼吸道粘膜排出，因鹽類的滲透壓作用而帶出水分，從而進(jìn)一步稀釋痰液，易于咳痰。2酸化血液和尿液氯化銨為酸性無(wú)機(jī)鹽，吸收后能使HCO3轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2，從而減少血中的HCO3的含量，是一種有效的酸化藥。,氯化銨（AMMONIUMCHLORIDE）,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】1本品很少單獨(dú)用，常與其它藥配成復(fù)方制劑，用于痰粘稠而不易咳出的呼吸道炎癥患者。2可用于治療堿血癥或作酸化尿液用。氯化銨能使腎小管內(nèi)CL濃度升高，而增加鈉和水的排出?！静涣挤磻?yīng)】大劑量服用可引起惡心、嘔吐、胃痛等胃刺激癥狀、宜餐后服。潰瘍病及肝、腎功能不全者慎用。,二、粘痰溶解藥,粘痰溶解藥又稱粘痰液化藥，是一類能分解痰液中的粘性成分粘多糖或粘蛋白，使粘痰液化而易于咳出的藥物。,乙酰半胱氨酸（ACETYLCYSTEINE,痰易凈）,【藥理作用】本品分子中所含巰基（SH），能使痰液中粘蛋白多肽鏈中的二巰鍵（SS）斷裂，將粘蛋白變成小分子肽鏈，從而降低痰液粘滯性。也能裂解膿性痰液中的DNA纖維，故無(wú)論對(duì)白色粘痰或膿性粘痰均有作用，使之液化后易于咳出。,乙酰半胱氨酸（ACETYLCYSTEINE,痰易凈）,【臨床用途】適用于大量粘痰阻塞氣道而咳出困難者，包括手術(shù)后、急性和慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫等引起的大量粘痰難以咳出者。本品在非應(yīng)急情況下，以噴霧吸入給藥，急救時(shí)可氣管滴入或注入給藥。氣管滴注時(shí)應(yīng)作好吸痰準(zhǔn)備，以免大量稀痰阻塞氣道。,乙酰半胱氨酸（ACETYLCYSTEINE,痰易凈）,【不良反應(yīng)】1此藥有特殊的蒜臭味，易致惡心、嘔吐。2對(duì)呼吸道有刺激性，可致嗆咳或支氣管痙攣，常與異丙腎上腺素合用以提高療效，減少副作用?！窘勺C】支氣管哮喘患慎用或禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩坎灰伺c青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素合用，以免降低抗菌活性。,溴己新（BROMHEXINE,溴己銨）,【藥理作用】本品的粘痰溶解作用弱，主要作用于氣管、支氣管腺體的粘液細(xì)胞，促進(jìn)粘滯性較低的小分子粘蛋白分泌，從而降低痰液的粘滯性，使之易于咳出。此外，本藥兼有惡心性祛痰作用和促進(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)作用，均有利于粘痰排出。,溴己新（BROMHEXINE,溴己銨）,【臨床用途】用于急、慢性支氣管炎及支氣管擴(kuò)張等痰液粘稠而難以咳出者。對(duì)咳膿痰者，應(yīng)加用抗生素?！静涣挤磻?yīng)】偶見(jiàn)惡心、胃部不適及血清轉(zhuǎn)氨酶升高等。潰瘍病、肝功能不全者慎用。,羧甲司坦（CARBOCISTEINE,羧甲半胱氨酸）,本品能直接作用于支氣管腺體，促進(jìn)低粘度的唾液粘蛋白分泌，減少高粘度的巖藻粘蛋白產(chǎn)生，且使粘蛋白中的二巰鍵斷裂，從而降低痰液粘滯性，使痰液容易咳出。起效迅速，口服4小時(shí)后可見(jiàn)明顯療效。適用于各種呼吸道疾病引起的痰粘稠而咳出困難者，亦可用手術(shù)后咳痰困難者。不良反應(yīng)有輕度頭暈、惡心、胃部不適、腹瀉、胃腸出血及皮疹等。有出血傾向的消化性潰瘍病人慎用。,三、酶制劑,脫氧核糖核酸酶,可分解痰液中的大分子脫氧核糖核酸，繼而溶解粘痰蛋白，使痰液粘稠度降低。用于有大量膿痰的呼吸道感染者。,四、表面活性劑,泰洛沙泊,可降低痰液表面張力，從而降低痰液粘度。水溶液霧化吸入適用于各種呼吸道疾病痰液不易咳出者。,第3節(jié)平喘藥,支氣管哮喘（ASTHMA,哮喘）是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)炎癥性疾病。特點(diǎn)反復(fù)發(fā)作性喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶或咳嗽，常于夜間和（或）清晨發(fā)作、加重，經(jīng)治療或自行緩解。,第3節(jié)平喘藥,治療哮喘一方面應(yīng)用擴(kuò)張支氣管的藥物，另一方面應(yīng)用抗炎藥控制炎癥、應(yīng)用抗過(guò)敏藥預(yù)防。目前臨床上使用的平喘藥按作用機(jī)制分類1腎上腺素受體激動(dòng)藥2茶堿類3糖皮質(zhì)激素4M膽堿受體阻斷藥5肥大細(xì)胞穩(wěn)定藥6抗白三烯類藥,,哮喘發(fā)病機(jī)制示意圖,炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的相互作用,遺傳因素,環(huán)境因素,神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡以及氣道平滑肌功能異常,氣道炎癥,氣道高反應(yīng)性,支氣管哮喘,,,,,,,,,,,平滑肌痙攣,,一、支氣管擴(kuò)張藥,作用機(jī)制激動(dòng)Β2受AC↑CAMP↑平滑肌松弛抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)抑制毛細(xì)血管通透性增高,長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性,一、腎上腺素受體激動(dòng)藥,作用機(jī)制激動(dòng)Β2受體AC↑CAMP↑平滑肌松弛抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)抑制毛細(xì)血管通透性增高,缺點(diǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性,迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、5HT）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,Β受體興奮藥,,,,,,,－,腎上腺素,激動(dòng)Β2受體舒張支氣管平滑肌過(guò)敏介質(zhì)釋放減少激動(dòng)Α1受體收縮支氣管黏膜血管，減輕水腫,皮下注射支氣管哮喘急性發(fā)作心動(dòng)過(guò)速、心律失常、高血壓等心血管系統(tǒng)疾病慎用,沙丁胺醇（舒喘靈）作用機(jī)制選擇性激動(dòng)Β2受體－－擴(kuò)張支氣管平滑肌對(duì)Β1受體基本無(wú)作用心臟反應(yīng)較少見(jiàn)臨床應(yīng)用控制慢性哮喘癥狀或預(yù)防發(fā)作（起效快）缺點(diǎn)對(duì)炎癥過(guò)程無(wú)影響不能根治哮喘,二、茶堿類氨茶堿,藥理作用1擴(kuò)張支氣管平滑?。?）PDE↓CAMP↑2促進(jìn)CA釋放間接激動(dòng)Β受體CAMP↑（3）阻斷腺苷受體2抗炎作用抑制炎癥細(xì)胞功能3增強(qiáng)呼吸肌收縮力，促進(jìn)氣道纖毛運(yùn)動(dòng),迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、腺苷）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,茶堿類,,,,,,,,,－,臨床應(yīng)用急、慢性支氣管哮喘喘息型慢性支氣管炎心源性哮喘注意安全范圍小靜脈注射過(guò)快心律失常、血壓驟降、驚厥嚴(yán)格掌握用藥量及給藥速度,三、糖皮質(zhì)激素,藥理作用1抑制炎癥及免疫細(xì)胞2抑制細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生3增強(qiáng)支氣管及血管平滑肌對(duì)CA的敏感性4抑制氣道高反應(yīng)性,臨床應(yīng)用其他藥物無(wú)效的哮喘持續(xù)狀態(tài)或重癥哮喘,迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、5HT）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,皮質(zhì)激素,,,,,,特點(diǎn)局部作用強(qiáng)，全身作用輕微起效慢，不能用于急性發(fā)作哮喘。不良反應(yīng)口腔真菌感染全身反應(yīng)少,倍氯米松,四、M膽堿受體阻斷藥,作用機(jī)制1阻斷支氣管平滑肌上M受體CGMP↓－支氣管平滑肌松弛2降低迷走神經(jīng)張力阿托品選擇性低異丙托溴銨（對(duì)支氣管平滑肌有高度選擇性）起效較慢喘息型慢性支氣管炎,,,迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、5HT）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,抗膽堿藥,,,,＋,藥理作用1抑制抗原引起的肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)2抑制非特異性支氣管痙攣,但1不能阻止抗原與抗體結(jié)合2不能對(duì)抗過(guò)敏介質(zhì)的作用3不能舒張支氣管平滑肌,哮喘預(yù)防藥物（接觸哮喘誘因前710天用藥）,五、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥,白三烯受體拮抗劑扎魯司特（安可來(lái)）白三烯合成酶（5脂氧酶）抑制劑齊流通,六、炎癥介質(zhì)的抑制劑,迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、5HT）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,Β受體興奮藥,,茶堿類,,,皮質(zhì)激素,,,,,,抗過(guò)敏藥,,抗膽堿藥,,平喘藥的臨床應(yīng)用,一、消除病因避免或消除引起哮喘發(fā)作的變應(yīng)原和其他非特異性刺激，去除各種誘發(fā)因素。,二、哮喘發(fā)作時(shí)應(yīng)兼顧抗炎和解痙保持呼吸道通暢，防止繼發(fā)感染。,同時(shí)對(duì)因治療聯(lián)合用藥,迷走神經(jīng)興奮ACHM受體CGMP支氣管收縮抗過(guò)敏過(guò)敏介質(zhì)喘原反應(yīng)（組胺、5HT）毛細(xì)血管擴(kuò)張ATPCAMP5’AMPΒ受體ANA↑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,PDE,Β受體興奮藥,,茶堿類,,,皮質(zhì)激素,,,,,,抗過(guò)敏藥,,抗膽堿藥,,鎮(zhèn)咳藥中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因外周性鎮(zhèn)咳藥苯佐那酯祛痰藥惡心性祛痰藥氯化銨黏痰溶解藥溴己新,

簡(jiǎn)介：磁共振（MR）讀片指導(dǎo),骨關(guān)節(jié)2,致謝二軍大長(zhǎng)征醫(yī)院,一般病變MRI,T1WI低信號(hào),T2WI高信號(hào),膿腫本身信號(hào),膿腫周圍骨硬化帶信號(hào),疤痕組織低信號(hào),T1WI略低信號(hào),T2WI稍高信號(hào),T1WI和T2WI信號(hào)特點(diǎn)比較,T1WI低信號(hào)周圍高信號(hào)環(huán)為特點(diǎn),低信號(hào)特征,T1WI信號(hào)表現(xiàn),T1WI和T2WI信號(hào)比較,創(chuàng)傷MRI,T1WI和T2WI箭頭標(biāo)示,,矢狀位所見(jiàn),骨折線周圍骨髓水腫像,骨折線增寬骨痂生長(zhǎng)、水腫減退,椎體凹陷變扁變形,可見(jiàn)條狀脂肪沉著線,T1WI像出血高信號(hào)、水腫低信號(hào),T2WI像均高信號(hào),,,箭頭所示T1WI清晰可見(jiàn),T2WI骨髓水腫明顯,如箭頭所示局限點(diǎn)片狀高信號(hào),如箭頭所示條片狀高信號(hào),高信號(hào)達(dá)到并通過(guò)半月板邊緣,,,謝謝,待續(xù),

簡(jiǎn)介：脊柱骨折,湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院脊柱骨科趙宙,第一節(jié)脊柱骨折,解剖概要椎骨分成椎體和附件穩(wěn)定部和活動(dòng)部交界處活動(dòng)度大，易損傷椎骨相連成椎管，脊髓終于第一腰椎下緣三條韌帶前縱韌帶，后縱韌帶，棘上棘間韌帶,三個(gè)柱前柱椎體的前2/3，前半纖維環(huán)，前縱韌帶中柱椎體后1/3，纖維環(huán)的后半部，后縱韌帶后柱后關(guān)節(jié)囊，黃韌帶，附件，關(guān)節(jié)突，棘上及棘間韌帶,病因暴力的方向縱向（Y軸）壓縮、牽拉、旋轉(zhuǎn)側(cè)向（X軸）側(cè)方、屈伸前后向（Z軸）前后、側(cè)屈多為間接暴力垂直分力（壓縮骨折），水平分力（移位及脫位）少數(shù)為直接暴力,分類屈曲型損傷最常見(jiàn)，椎體前方壓縮，棘上韌帶斷裂伸直型損傷少見(jiàn)，前縱韌帶斷裂屈曲旋轉(zhuǎn)型損傷椎間小關(guān)節(jié)脫位垂直壓縮型壓縮骨折,胸腰椎骨折的分類單純性楔形壓縮性骨折穩(wěn)定性爆破型骨折不穩(wěn)定性爆破型骨折CHANCE骨折屈曲－牽拉型損傷脊柱骨折－脫位,頸椎骨折的分類屈曲型損傷前方半脫位（過(guò)屈型扭傷）前柱壓縮，后柱牽張損傷雙側(cè)脊椎間關(guān)節(jié)脫位過(guò)度屈曲關(guān)節(jié)突交鎖。椎體脫位，大多合并脊髓損傷。單純性楔形（壓縮性）骨折,垂直壓縮損傷高空墜落，無(wú)過(guò)屈、過(guò)伸第一頸椎雙側(cè)性前、后弓骨折（JEFFERSONFRACTURE（難以發(fā)現(xiàn)，靠CT）爆破型骨折截癱發(fā)生率高,過(guò)伸損傷過(guò)伸性脫位急剎車或撞車，額面部有外傷痕跡損傷性樞椎椎弓骨折（HUNGMANFRACTURE縊死者骨折,齒狀突骨折有或無(wú)齒突骨折的環(huán)椎向前脫位，脊髓損傷,臨床表現(xiàn)、檢查和診斷嚴(yán)重外傷史，局部疼痛，翻身困難，腹脹注意全身情況，棘突壓痛，脊髓損傷線檢查及CT、MRI急救搬運(yùn)身體平直不扭轉(zhuǎn)，保護(hù)頸部,治療胸腰椎骨折的治療單純性壓縮性骨折椎體壓縮不到1／5者、或年老體弱者保持脊柱過(guò)伸（仰臥硬板床，局部墊枕，背肌鍛煉量力而行）椎體壓縮超過(guò)1／5者、或青壯年兩桌法過(guò)伸復(fù)位,石膏背心,爆破型骨折的治療無(wú)骨塊壓迫者雙踝懸吊法復(fù)位有骨塊突入伴神經(jīng)癥狀手術(shù)治療（解除壓迫，植骨，內(nèi)固定）,CHANCE骨折，屈曲牽拉型損傷，脊柱骨折脫位,不穩(wěn)定切開(kāi)復(fù)位植骨,頸椎骨折的治療頸椎半脫位早期石膏頸圍固定3個(gè)月（預(yù)防遲發(fā)性并發(fā)癥）晚期頸椎不穩(wěn)與畸形手術(shù)穩(wěn)定型頸椎骨折壓縮或移位較輕者頜枕吊帶牽引→頭頸胸石膏固定3個(gè)月明顯壓縮或脫位顱骨牽引→頭頸胸石膏固定3個(gè)月四肢癱瘓及牽引失敗手術(shù)內(nèi)固定,單側(cè)小關(guān)節(jié)脫位快速牽引8小時(shí)，失敗時(shí)手術(shù)爆裂型骨折有神經(jīng)癥狀者病情穩(wěn)定后早期手術(shù)，有風(fēng)險(xiǎn)過(guò)伸型損傷無(wú)移位者牽引后換石膏有移位及脊髓受壓者，穩(wěn)定后手術(shù)齒狀突骨折沒(méi)移位Ⅱ型骨折、Ⅰ型、Ⅲ型骨折，牽引后改石膏Ⅱ型骨折移位超過(guò)4MM手術(shù),第二節(jié)脊髓損傷,概念截癱脊柱骨折，移位的椎體或突入椎管的骨片，壓迫脊髓或馬尾，受傷平面以下，雙側(cè)對(duì)稱性感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、反射、括約肌功能喪失，完全性截癱或不完全性截癱。四癱頸段脊髓損傷后，除雙下肢外，雙上肢也有功能障礙。,病理脊髓震蕩脊髓遭受強(qiáng)烈震蕩后，暫時(shí)性功能抑制，立即發(fā)生完全性遲緩性癱瘓，常在數(shù)小時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)完全恢復(fù)脊髓挫傷與出血脊髓實(shí)質(zhì)性破壞，愈后差別較大脊髓斷裂無(wú)恢復(fù)希望，不完全斷裂稱挫裂傷脊髓受壓骨折脫位的移位、小骨折片、突出的椎間盤、黃韌帶、硬膜外血腫等壓迫脊髓，軟癱，及時(shí)解除壓迫可部分或全部恢復(fù)馬尾神經(jīng)損傷第2腰椎以下骨折脫位,臨床表現(xiàn)脊髓損傷脊髓休克期間遲緩性癱瘓2－4周后痙攣性癱瘓上神經(jīng)元損傷為痙攣性，外周為遲緩性）BROWNSEQUARD征（半切）平面以下同側(cè)運(yùn)動(dòng)及深感覺(jué)消失（薄束、楔束、皮質(zhì)脊髓束），對(duì)側(cè)痛溫覺(jué)消失（脊髓丘腦束白質(zhì)前聯(lián)合交叉）脊髓前綜合征脊髓前方受損，灰質(zhì)前角（皮質(zhì)脊髓束、紅核脊髓束、前庭脊髓束）中央管綜合征上肢重于下肢。,,脊髓圓錐損傷第1腰椎骨折，括約肌功能障礙，雙下肢可正常馬尾神經(jīng)損傷第2腰椎以下骨折，遲緩性癱瘓，病理征陰性截癱指數(shù)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、括約肌功能0正常，1部分異常，2完全喪失,截癱指數(shù)法（1974）天津醫(yī)院運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、括約肌功能0正常，1部分異常，2完全喪失FRANKELA無(wú)感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)功能。大小便失控。B感覺(jué)功能不完全喪失，無(wú)運(yùn)動(dòng)功能。C感覺(jué)功能不完全喪失，無(wú)有用運(yùn)動(dòng)功能。肌力1～3級(jí)，上肢不能持物，下肢不能承重。D感覺(jué)功能不完全喪失，有有用運(yùn)動(dòng)功能。肌力3～5級(jí)，上肢能持物，下肢能扶拐行走。E正常功能，可能有痙攣狀態(tài)。運(yùn)動(dòng)感覺(jué)基本正常。美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)ASIA損傷分級(jí)（1992）檢查身體兩側(cè)各28個(gè)皮區(qū)的關(guān)健點(diǎn)（KEYSENSORYPOINT）及兩側(cè)各10個(gè)肌節(jié)的關(guān)健?。↘EYMUSCLE）。感覺(jué)檢查的關(guān)健點(diǎn)（雙側(cè)）評(píng)分表０為缺失；１為障礙；２為正常。,并發(fā)癥呼吸衰竭與呼吸道感染頸4膈肌，分泌物排出不暢泌尿系感染和結(jié)石尿潴留褥瘡皮膚知覺(jué)喪失體溫失調(diào)自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，不能出汗,治療原則固定頜枕吊帶牽引，顱骨牽引,減輕脊髓水腫地塞米松靜脈1周，后改口服2周。甘露醇250ML，日2次，用1周。甲潑尼龍傷后8小時(shí)內(nèi)用藥，快速給藥。高壓氧傷后幾小時(shí)內(nèi)應(yīng)用。,手術(shù)治療目的解除壓迫，恢復(fù)脊柱穩(wěn)定，脊髓功能恢復(fù)困難手術(shù)指征關(guān)節(jié)突交鎖骨片突入椎管壓迫脊髓截癱平面不斷上升復(fù)位不滿意，脊柱不穩(wěn),,,,,,謝謝THANKYOU大家,THANKYOU,

簡(jiǎn)介：醫(yī)源性急性肢體缺血武漢協(xié)和醫(yī)院血管外科金畢,醫(yī)源性急性肢體缺血臨床上并不罕見(jiàn)它包括在醫(yī)療過(guò)程中導(dǎo)致的急性肢體缺血（外科手術(shù)、腔內(nèi)治療、放射治療、藥物注射、穿刺插管等）,,時(shí)間2000年5月至2014年6月總數(shù)97例平均年齡386歲（22天～72歲性別男性65例女性32例,臨床資料,,V靜脈穿刺導(dǎo)致動(dòng)脈缺血1,局部封閉治療后急性肢體缺血,,局部封閉治療后急性肢體缺血,腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)后阻塞,,,,股動(dòng)脈穿刺壓迫導(dǎo)致血栓形成,,,動(dòng)脈損傷重建術(shù)后血栓形成,大隱靜脈抽剝術(shù)誤抽股動(dòng)脈,動(dòng)脈取栓拉斷小腿動(dòng)脈,,動(dòng)脈重建術(shù)后堵塞,,疝術(shù)后造影股動(dòng)脈中斷,,,疝術(shù)后下肢壞死,,靜脈插管導(dǎo)致深靜脈血栓壓迫動(dòng)脈出現(xiàn)急性肢體缺血,動(dòng)脈插管導(dǎo)致肢體缺血,,97例中截肢包括截指26例死亡3例高度警惕,,THANKYOU,

簡(jiǎn)介：遺傳病的診斷與防治DIAGNOSIS,THERAPYANDPREVENTIONOFGENETICDISORDERS,課本P221251講義P74,,遺傳病的診斷、治療與預(yù)防,隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，許多傳染性疾病已逐漸得到控制，從而使得遺傳病在人類疾病中的比例呈上升趨勢(shì)。因此，要求臨床醫(yī)生都應(yīng)具備遺傳病診斷和防治必要的基礎(chǔ)知識(shí)。,,第一節(jié)遺傳病的診斷,,遺傳病診斷的主要內(nèi)容,1、病史采集2、癥狀與體征3、家系分析4、臨床實(shí)驗(yàn)室診斷,,一、病史采集,個(gè)人病史家族病史婚育史,為什么遺傳病的診斷強(qiáng)調(diào)病史的采集,,病史采集利于正確診斷,先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動(dòng)脈疾?。?0歲時(shí)心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診斷再次被錯(cuò)過(guò)。,家族性高膽固醇血癥系譜,病例1,,病史采集利于正確診斷,先癥者是一位白人廣告商。如果醫(yī)生獲得他的父親和叔叔有早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病的家族史，他應(yīng)該被診斷為患有家族性高膽固醇血癥，并早期進(jìn)行治療。因遺傳病史的確定，他的三個(gè)孩子被檢出都有嚴(yán)重的高膽固醇血癥，但得到及時(shí)治療。,,病例2乳腺癌,,病史采集利于正確診斷,某女26歲因胸部腫塊就診。醫(yī)生因她太年輕而沒(méi)有考慮乳腺癌發(fā)生的可能性，建議她半年后復(fù)診。4個(gè)月后她發(fā)生嚴(yán)重背痛，被診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。如果了解她的家族史，就不會(huì)忽略病情了。,,病史采集利于正確預(yù)后,先癥者曾因運(yùn)動(dòng)異常被診斷為疑似舞蹈癥。家系調(diào)查，證實(shí)該家系中患者僅有運(yùn)動(dòng)異常癥狀，而無(wú)任何智力低下和短壽現(xiàn)象。,一個(gè)良性舞蹈癥家系系譜,,,病史采集利于預(yù)防,通過(guò)先癥者了解家族病史，并對(duì)她的女兒進(jìn)行了及時(shí)檢查和手術(shù)，防止了結(jié)腸癌的發(fā)生。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,66,44,25,23,19,家族性結(jié)腸多發(fā)息肉家系系譜,,,病史采集利于預(yù)防,先癥者的子女得到及時(shí)檢查和治療,家族性高膽固醇血癥系譜,,病史采集利于預(yù)防,安吉麗娜朱莉,二、癥狀與體征,注意遺傳病的特殊性征候群例1染色體病的共同特征智力低下，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形。,DOWNSYNDROME,,例2MARFAN’SSYNDROME,,,三、家系分析,（一）通過(guò)調(diào)查繪制系譜注意完整性和準(zhǔn)確性（二）確定單基因病或多基因?。ㄈ┐_定單基因病的遺傳方式,,四、臨床實(shí)驗(yàn)室診斷,（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查（二）生化檢查（三）分子診斷,,（一）細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體）檢查,方法染色體核型分析染色體原位雜交,,熒光原位雜交技術(shù)（FLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION），簡(jiǎn)稱FISH,1、染色體檢查的指征,（1）明顯的生長(zhǎng)發(fā)育異常、多發(fā)畸形、智力低下；（2）不明原因的流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡及畸胎史的夫婦及其親屬；（3）先天性不孕、不育者及其配偶；,,染色體檢查的指征,（4）兩性畸形者、性征發(fā)育不全者（5）家族中有染色體異常或先天畸形者（6）長(zhǎng)期接受X線、電離輻射的人員（7）身材高大、性情暴躁的男性等,,2、染色體檢查的材料來(lái)源,血液（外周血、臍帶血）羊水細(xì)胞骨髓胸腹水病理組織,,（二）生化檢查,根據(jù)不同遺傳病的缺陷特點(diǎn)，生化檢查主要是針對(duì)酶和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能活性、反應(yīng)底物、中間產(chǎn)物、終產(chǎn)物等的質(zhì)和量的變化的檢測(cè)。例通過(guò)檢測(cè)尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸診斷苯丙酮尿癥,,（三）分子診斷基因診斷,分子診斷是應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)患者的基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平變化的技術(shù)。檢測(cè)材料包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)。DNA檢測(cè)可查明基因結(jié)構(gòu)變化情況，RNA和蛋白質(zhì)檢測(cè)可反映基因的表達(dá)水平。,,例地中海貧血檢測(cè)報(bào)告,血液學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告（MCV↓和MCH↓肽鏈分析報(bào)告ΖΑΒGΓAΓ其他Α地貧基因分析報(bào)告1、東南亞缺失型Α地貧12、Α37缺失型地貧23、Α42缺失型地貧24、HBCONSTANTSPRING突變,MCV≦80FLMCH≦27PG,1、分子診斷的基本技術(shù)核酸分子雜交,（1）斑點(diǎn)印記雜交（2）原位雜交（3）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（4）基因芯片技術(shù),,2、基因診斷技術(shù)的應(yīng)用,遺傳病的診斷腫瘤的診斷,,例1鐮狀細(xì)胞貧血癥的檢驗(yàn),,第二節(jié)遺傳病的治療,遺傳病具有與生俱來(lái)或早發(fā)病、終生性和難以治愈的特點(diǎn)。治療的目的矯正畸形、調(diào)節(jié)機(jī)能、改善癥狀，提高患者的生命質(zhì)量。,,一、遺傳病的傳統(tǒng)治療方法,傳統(tǒng)上，對(duì)遺傳病的治療通常采取對(duì)癥治療的策略，包括手術(shù)治療藥物治療飲食治療,,SURGERYTREATMENT手術(shù)治療,,MARFAN’SSYNDROME,,藥物治療和飲食治療原則,藥物治療和飲食治療主要是針對(duì)遺傳病的代謝異常而實(shí)施的，其治療原則是禁其所忌去其所余補(bǔ)其所缺,,禁其所忌,例1苯丙酮尿癥（PKU）,體征與癥狀（1）患兒帶有“鼠臭味”；（2）智力發(fā)育遲緩；（3）皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,,苯丙酮尿癥病因,苯丙氨酸羥化酶缺乏,飲食療法限制苯丙氨酸的攝入，避免神經(jīng)損傷。,,,例1對(duì)患有半乳糖血癥嬰兒禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會(huì)得到正常發(fā)育。G6PD缺乏者禁服用抗瘧疾藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、呋喃類藥、磺胺類藥等以及禁食蠶豆。,,去其所余,對(duì)于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過(guò)多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過(guò)多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。,,去其所余的方法,螯合劑促排泄劑法代謝抑制劑平衡清除法血漿置換法,,例1青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃?肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙性疾病。給患者服用青霉胺（一種螯合劑），可除去患者體內(nèi)堆積的銅離子。,,,CASE2THALASSEMIA,DEFETOXAMINE（去鐵胺）CANELIMINATETHEACCUMULATIONOFIRONINPATIENTSWITHTHALASSEMIA,CHELATINGAGENT（螯合劑法）,,CASE3FAMILIALHYPERCHOLESTEROLEMIA（家族性高膽固醇血癥）,CHOLESTYRAMINE（消膽胺）FACILITATECHOLESTEROLEXCRETINGFROMTHEBODY,FACILITATIVEEGESTING（促排泄法）,,病史采集利于正確診斷,先癥者25歲出現(xiàn)心絞痛，因年輕被排除冠狀動(dòng)脈疾?。?0歲時(shí)心臟病發(fā)作，再次因年輕被排除心臟病。診斷再次被錯(cuò)過(guò)。,家族性高膽固醇血癥系譜,病例1,,例消膽胺治療家族性高膽固醇血癥,消膽胺（一種促排泄劑）可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。,,家族性高膽固醇血癥患者手背上的因膽固醇堆積而生成的黃留,,CASE3FAMILIALHYPERCHOLESTEROLEMIA,EXCHANGETRANSFUSIONANDPLASMAPHERESIS（血漿置換法）ELIMINATETHEACCUMULATIONOFCHOLESTEROL,,血漿置換或血漿過(guò)濾,用血漿置換方法除去大量含有毒物的血液。用血漿過(guò)濾方法除去血液中大量有害物例如應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。,,利用代謝抑制劑,例如用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自殘綜合征。,,平衡清除法,對(duì)于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動(dòng)態(tài)平衡。如果把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進(jìn)入血液而被清除。,,補(bǔ)其所缺,例1對(duì)于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補(bǔ)充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格發(fā)育。例2糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療效。,,補(bǔ)其所缺（SUPPLEMENTATION）,某些遺傳病可通過(guò)直接補(bǔ)充病人所缺乏的物質(zhì)得以改善。,,SUPPLEMENTATION（補(bǔ)其所缺）,,二、遺傳病的基因治療,基因治療是將DNA或RNA轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以治療疾病的方法。,,（一）基因治療的途徑,體細(xì)胞基因治療生殖細(xì)胞基因治療目前針對(duì)人類遺傳病基因治療都采用體細(xì)胞基因治療途徑。,,（二）基因治療的策略,基因異常是遺傳病發(fā)生的根源，基因治療就是通過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA片段，去替代突變基因、修復(fù)突變基因、去抑制或調(diào)節(jié)基因使基因能正常表達(dá)，以達(dá)到治療的目的。,,（二）基因治療的策略,,基因修正（CORRECTION）基因替換（REPLACEMENT）基因增強(qiáng)（AUGMENTATION）基因干擾（INTERFERENCE）,怎樣對(duì)付突變基因,,1、基因修正（GENECORRECTION）,基因修正是指在缺陷基因的突變點(diǎn)上直接進(jìn)行修復(fù)，使其在質(zhì)和量上正常表達(dá)的方法。,,2、基因替換（GENEREPLACEMENT）,基因替換是指將特定的外源正常基因?qū)胩囟?xì)胞，通過(guò)定位重組，原位替換缺陷基因的方法。,,3、基因增強(qiáng)（GENEAUGMENTATION）,基因增強(qiáng)是將正常外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物可以補(bǔ)償缺陷細(xì)胞在功能上的不足，或是使原有的功能得到加強(qiáng)。目前，遺傳病的基因治療多采用此策略。,,4、基因干預(yù)（GENEINTERFERENCE）,基因干預(yù)是通過(guò)導(dǎo)入DNA或RNA抑制某個(gè)基因或破壞某個(gè)基因，以達(dá)到治療疾病的目的。,,（三）基因治療的基本方法,基因治療是要把外源基因通過(guò)特定的方式轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，并讓外源基因在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。因此，外源基因的轉(zhuǎn)移和靶細(xì)胞的選擇是非常重要的。,,（三）基因治療的基本方法,關(guān)鍵1轉(zhuǎn)移基因的方法2靶細(xì)胞的選擇,,1．目的基因轉(zhuǎn)移,基因轉(zhuǎn)移是將外源性基因?qū)爰?xì)胞的過(guò)程，所采用的方法主要有物理方法化學(xué)方法膜融合方法受體載體轉(zhuǎn)移法病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法,,目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法,1物理方法顯微注射法電擊穿孔法微粒轟擊法,,目的基因轉(zhuǎn)移的主要方法,2化學(xué)方法磷酸鈣沉淀法3膜融合方法,,,,,,RECEPTORVECTORTRANSFER,受體載體轉(zhuǎn)移法,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VIRALMEDIATEDGENETRANSFER,病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法,,2．靶細(xì)胞的選擇,靶細(xì)胞是接受外源基因并用于治療的細(xì)胞。靶細(xì)胞應(yīng)具有的特性具有潛在的增殖能力或較長(zhǎng)的壽命；易于體外生產(chǎn)繁殖；能接受并表達(dá)導(dǎo)入的基因。常用的靶細(xì)胞有骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。,,（四）基因治療的臨床應(yīng)用,1、應(yīng)用目前約20種遺傳病被列為基因治療的研究對(duì)象，其中部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?；蛑委熞矐?yīng)用于免疫缺陷、腫瘤、艾滋病乙肝等的治療。,,例1囊性纖維化的基因治療（體內(nèi)基因治療）,病毒裝載的基因以氣霧劑形式進(jìn)入肺，治療肺氣腫。,病毒裝載的基因通過(guò)血管送入肝，治療肝硬化。,,例2治療腺苷脫氨酶（ADENYLATEDEAMINASE，ADA）缺乏癥,ADA缺乏，脫氨腺苷增多，損傷T淋巴細(xì)胞，引起反復(fù)感染。,,,分離病人外周血T淋巴細(xì)胞→→體外培養(yǎng)→→IL2等促細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)→→T淋巴細(xì)胞分裂→→含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞→→回輸病人,,例3治療血友病B,患者缺乏因子Ⅸ,體外培養(yǎng)病人的皮膚成纖維細(xì)胞,用轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子Ⅸ基因,,成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白,回植入病人皮內(nèi),,,2、轉(zhuǎn)基因治療存在的問(wèn)題與安全性,（1）導(dǎo)入基因還不能持續(xù)表達(dá)（2）導(dǎo)入基因的表達(dá)率不高（3）基因治療的安全性問(wèn)題,,基因治療的安全性問(wèn)題,1病毒感染2基因的隨機(jī)整合會(huì)不會(huì)引起新的有害的遺傳變異、重要基因的失活、激活癌基因誘發(fā)癌變等問(wèn)題。3生殖細(xì)胞的基因治療將可能改變?nèi)祟惖倪z傳結(jié)構(gòu)，帶來(lái)潛在的危險(xiǎn)性。,,第三節(jié)遺傳病的預(yù)防,遺傳病預(yù)防三大措施遺傳篩查遺傳咨詢產(chǎn)前診斷以降低遺傳病的發(fā)病，提高生育質(zhì)量。,,一、遺傳病的篩查,用簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)的方法對(duì)特定人群進(jìn)行普查，從中篩選出疑似患病者或攜帶者，再做進(jìn)一步檢查，確定其基因型。,,例地中海貧血（攜帶者）篩查,血液學(xué)檢驗(yàn)（MCV↓和MCH↓肽鏈分析Ζ↑Α地貧?！⒌刎毜刎毣蚍治鰣?bào)告,MCV≦80FLMCH≦27PG,,,,以使他們?cè)谖闯霈F(xiàn)明顯癥狀時(shí)就能確診并開(kāi)始治療，把疾病對(duì)人的損害減少到最小程度。,,遺傳篩查的類型,出生前篩查例唐氏篩查新生兒篩查例PKU、先天性甲狀腺功能低下、G6PD缺乏癥篩查攜帶者篩查例地貧攜帶者篩查,,遺傳病的篩查的類型,一出生前篩查利用產(chǎn)前診斷的各種技術(shù)對(duì)有高患病風(fēng)險(xiǎn)的妊娠進(jìn)行篩查，檢出異常胚胎，并進(jìn)行診斷，采取選擇性流產(chǎn)預(yù)防遺傳病患兒出生。,,例唐氏篩查,檢查母體血清中甲胎蛋白AFP、絨毛促性腺激素（HCG）濃度，結(jié)合孕婦年齡和孕周等因素，篩選出高危個(gè)體，再進(jìn)行下一步的診斷性檢查。篩查的最佳時(shí)期懷孕第1520周。,,二新生兒篩查,,是對(duì)新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。目前我國(guó)主要是對(duì)苯丙酮尿癥PKU、先天性甲狀腺功能低下和G6PD缺乏癥（南方）患兒的篩查。,,三攜帶者篩查,對(duì)于人群中發(fā)病率不高，但攜帶者比例較高的隱性遺傳病以及發(fā)病率高的遺傳病，應(yīng)在群體中進(jìn)行攜帶者篩查；對(duì)發(fā)病率很低的遺傳病，僅對(duì)患者親屬及其對(duì)象進(jìn)行篩查。,,例地貧攜帶者篩查,在我國(guó)南方，地中海貧血的發(fā)病率特別高共占人群的812，有必要進(jìn)行地貧雜合子的篩查，并實(shí)施婚姻及生育指導(dǎo)，配合產(chǎn)前診斷，就可以從第一胎起防止重型患兒出生。,,,世界范圍主要遺傳病攜帶者篩查,北歐猶太人→臺(tái)薩氏綜合征攜帶者地中海人群→Β地貧攜帶者亞洲人→Α地貧攜帶者黑人群體→鐮刀狀細(xì)胞貧血攜帶者白人→囊性纖維化攜帶者,,二、遺傳咨詢,遺傳咨詢是通過(guò)咨詢醫(yī)生與咨詢者共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問(wèn)題和在醫(yī)生指導(dǎo)幫助下合理解決這些問(wèn)題的全過(guò)程。,是一種醫(yī)學(xué)服務(wù)過(guò)程。,,遺傳咨詢要解決什么問(wèn)題,有關(guān)病因、遺傳方式、診斷、預(yù)防、治療、預(yù)后等問(wèn)題。估計(jì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（率）或患病風(fēng)險(xiǎn)。提出可以選擇的各種處理方案，供咨詢者作決策的參考。遺傳咨詢是在一個(gè)家庭范圍內(nèi)預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生最有效的程序。,,（一）遺傳咨詢種類,1．婚前咨詢2．生育咨詢3．一般咨詢,,婚前咨詢,本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N遺傳病對(duì)婚姻的影響及后代健康估測(cè)；男、女雙方有一定的親屬關(guān)系，能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對(duì)后代的影響有多大；雙方中有一方患某種疾病，能否結(jié)婚，若結(jié)婚后是否傳給后代。,,產(chǎn)前咨詢,雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育子女是否會(huì)得病，得病機(jī)會(huì)大??；曾生育過(guò)遺傳病患兒，再妊娠是否會(huì)生育同樣患兒；雙方之一有致畸因素接觸史，會(huì)不會(huì)影響胎兒健康。,,一般咨詢,本人有遺傳病家族史，這種病是否會(huì)累及本人或子女；習(xí)慣性流產(chǎn)是否有遺傳方面原因，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)；有致畸因素接觸史，是否會(huì)影響后代；某些畸形是否與遺傳有關(guān)；已診斷的遺傳病能否治療等等。,,（二）遺傳咨詢的主要步驟,1．準(zhǔn)確診斷2．確定遺傳方式3．再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)4、提出對(duì)策和措施5、隨訪和擴(kuò)大咨詢,,三、產(chǎn)前診斷,出生前宮內(nèi)診斷稱為產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷實(shí)際上是一種遺傳病的預(yù)防措施，當(dāng)估計(jì)胎兒有可能患有某種遺傳病時(shí)，應(yīng)作產(chǎn)前診斷。,,產(chǎn)前診斷內(nèi)容包括,1、遺傳學(xué)診斷染色體檢查、分子診斷。2、生化檢查3、物理診斷B超、X射線、胎兒鏡等,,產(chǎn)前診斷的取材方法,1、羊膜穿刺法,,產(chǎn)前診斷的取材方法,2、絨毛取樣法,,產(chǎn)前診斷的取材方法,3、臍帶穿刺4、胎兒鏡檢查5、孕婦外周血胎兒細(xì)胞富集,,遺傳服務(wù)應(yīng)遵循醫(yī)學(xué)倫理的一般原則尊重、有利、無(wú)害、公正,尊重自主權(quán)、知情同意權(quán)、隱私權(quán)、保密權(quán)有利與無(wú)害利益最大化，風(fēng)險(xiǎn)最小化公正,,,THANKYOUFORYOURLISTENINGANDSLEEPING,

簡(jiǎn)介：研究生課程醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)展,朱寶生昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心,第一章緒論遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)第一節(jié)學(xué)科簡(jiǎn)介,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是什么在這門課里學(xué)什么怎么學(xué)好這門課,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)簡(jiǎn)介,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGENETICS）是運(yùn)用遺傳學(xué)的原理和方法研究人類疾病的病因、病理、診斷、治療和預(yù)防的一門學(xué)科，是遺傳學(xué)的一個(gè)重要分支。學(xué)科發(fā)展史有100余年，也是近年來(lái)基礎(chǔ)科學(xué)向臨床各分支學(xué)科深度滲透的一個(gè)代表。研究對(duì)象是遺傳病，與其它臨床學(xué)科類似，是以病人為中心，注重臨床實(shí)踐，在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)規(guī)律，用科學(xué)指導(dǎo)實(shí)踐，服務(wù)人類健康事業(yè)，同時(shí)又促進(jìn)學(xué)科的發(fā)展。,碩士生階段的教學(xué)特點(diǎn),與本科生醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)強(qiáng)調(diào)基本概念、基礎(chǔ)理論、基本技能的要求相比，研究生課程更注重知識(shí)系統(tǒng)的完整性和新進(jìn)展，是研究生進(jìn)一步認(rèn)識(shí)人類遺傳病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，是對(duì)本科階段所學(xué)相關(guān)知識(shí)的進(jìn)一步深化，更注重于全面培養(yǎng)研究生的科研工作及遺傳病的診斷識(shí)別能力。課時(shí)安排理論教學(xué)54學(xué)時(shí)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)學(xué)習(xí)2次和醫(yī)院實(shí)習(xí)觀摩16學(xué)時(shí),教學(xué)團(tuán)隊(duì),課程內(nèi)容（大綱）,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)展的教學(xué)目的,面向臨床醫(yī)學(xué)、生物學(xué)及其相關(guān)專業(yè)碩士生授課，本學(xué)科是目前生命科學(xué)發(fā)展的前沿之一，又是醫(yī)學(xué)生的必備基礎(chǔ)知識(shí)、核心課程之一。目的是使研究生進(jìn)一步認(rèn)識(shí)人類遺傳病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，是對(duì)本科階段所學(xué)相關(guān)知識(shí)的進(jìn)一步深化，更注重于全面培養(yǎng)研究生的科研工作及遺傳病的診斷和識(shí)別能力。,教材選擇和教學(xué)內(nèi)容安排,參考陳竺院士主編的研究生教材醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第二版），適當(dāng)增加新進(jìn)展，即國(guó)內(nèi)外近5年的重要研究成果。以46學(xué)時(shí)的理論教學(xué)為主，輔以16學(xué)時(shí)的實(shí)驗(yàn)和臨床觀摩，務(wù)必牢固掌握本學(xué)科基礎(chǔ)理論和基本分析技能。我校附屬醫(yī)院的遺傳病真實(shí)病例和家系的分析，圍繞本近百年的學(xué)科發(fā)展主線開(kāi)展教學(xué)，從典型病例分析中掌握家系分析方法和遺傳規(guī)律判斷。,熒光顯微鏡與自動(dòng)掃描人類染色體圖像分析儀,熒光顯微鏡與自動(dòng)掃描人類染色體圖像分析儀,課外作業(yè)要求,每人必做學(xué)會(huì)查閱中、英文文獻(xiàn)，挑選自己感興趣的問(wèn)題學(xué)習(xí)寫作，英文文摘，自我培養(yǎng)科學(xué)思維能力、文獻(xiàn)閱讀能力和分析能力。能力強(qiáng)者寫一篇綜述。,考核辦法,每人寫1篇頂尖英語(yǔ)期刊文獻(xiàn)的文摘，有能力的同學(xué)可試寫1篇感興趣問(wèn)題的綜述。文摘及格，綜述加分期末開(kāi)關(guān)或閉卷考試考試成績(jī)完成學(xué)習(xí)任務(wù)（聽(tīng)課、實(shí)驗(yàn)、見(jiàn)習(xí)、課外作業(yè)）成績(jī)占40，綜述可加分，期末考試成績(jī)占60,第二節(jié)遺傳是健康和疾病的基礎(chǔ),基本概念遺傳遺傳物質(zhì)健康疾病遺傳病出生缺陷,小學(xué)科，大學(xué)問(wèn),人類的奧秘在染色體里,遺傳病的來(lái)源,親代為攜帶者或患者的世代傳遞－－遺傳基因突變或染色體畸變－－遺傳物質(zhì)改變遺傳咨詢的目的是預(yù)防生育風(fēng)險(xiǎn)，但也有其它情形,基本理論健康是受人體遺傳物質(zhì)控制的結(jié)構(gòu)、代謝與人體周圍環(huán)境保持平衡，生理機(jī)能的正常狀態(tài)。遺傳病很常見(jiàn)，可觀察到家族遺傳或檢查到遺傳物質(zhì)改變遺傳病病種多腫瘤易患性遺傳遺傳病與某些環(huán)境因素疾病區(qū)別家族性傳染病家族性營(yíng)養(yǎng)缺乏地區(qū)性環(huán)境污染導(dǎo)致的先天缺陷,200712,謝謝,共同的理想,第三節(jié)遺傳病的分類,染色體病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病基因組病體細(xì)胞遺傳病OMIM的文獻(xiàn)應(yīng)用,舉例疾病G6PD缺乏癥尿黑酸尿癥血友病DOWN綜合征肌營(yíng)養(yǎng)不良HUNTINGTON舞蹈病先天性心臟病地中海貧血,單基因遺傳病的遺傳方式,ADARXRDENOVO,經(jīng)典遺傳病之－－尿黑酸尿癥,尿黑酸HOMOGENTISICACID又稱2,5二羥苯乙酸。正常情況下酪氨酸可以在酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶D的作用下生成對(duì)羥基苯丙酮酸，再生成尿黑酸，然后在尿黑酸氧化酶E的作用下進(jìn)一步分解為乙酰乙酸和延胡索酸，二者分別參加人體內(nèi)的糖代謝和脂代謝。,（續(xù)）,尿黑酸尿癥（ALCAPTONURIA）是由于患者缺乏尿黑酸氧化酶的催化活性，由酪氨酸分解產(chǎn)生的尿黑酸無(wú)法進(jìn)一步分解為乙酰乙酸，致使過(guò)多的尿黑酸隨尿液排出，遇到空氣中氧氣進(jìn)氧化成黑色。尿液排出體外后呈黑色，故稱為尿黑酸尿癥，是一種遺傳代謝性疾病。在OMIM中編號(hào)為203500基因定位在3Q1333，尿黑酸1,2雙氧化酶基因（HGD基因）突變引起酶活性缺失，如第11外顯子的GLY270→ARGG270R錯(cuò)義突變，或第3外顯子中342DELA導(dǎo)致移碼突變。,（續(xù)）,患兒無(wú)其他不適，成年以后可出現(xiàn)褐黃病，乃因被氧化的尿黑酸長(zhǎng)期沉積于結(jié)締組織中，致使中廓、鞏膜、鼻、頰等變?yōu)楹稚蛩{(lán)黑色。晚期可伴有骨關(guān)節(jié)炎。診斷患兒尿加三氯化鐵呈深紫色反應(yīng)；尿的還原物質(zhì)試驗(yàn)（斑氏試液）呈黑褐色；尿加入飽和硝酸銀不溶液（用氨溶解）變?yōu)楹谏Ｉ鲜龊Y查方法再經(jīng)層析、分光光度測(cè)定，或尿黑酸氧化酶活性測(cè)定，即可確診。鑒別診斷還有什么病會(huì)有尿液變黑的表現(xiàn),第四節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,古希臘時(shí)代中世紀(jì)對(duì)血友病的認(rèn)識(shí)近代對(duì)尿黑酸尿癥、短指畸形、DOWN綜合征等的描述遺傳學(xué)三大定律的發(fā)現(xiàn)、核酸的發(fā)現(xiàn)基因的概念、減數(shù)分裂和染色體的發(fā)現(xiàn)基因型、表現(xiàn)型、進(jìn)化論DNA雙螺旋模型的提出、分子病的概念染色體制備技術(shù)改進(jìn)、人類染色體數(shù)目的確定,促進(jìn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù),生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展分子遺傳病實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展未來(lái)的技術(shù)發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是理論體系，不是實(shí)驗(yàn)技術(shù),,醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)大事記醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支學(xué)科人類基因組計(jì)劃（HGP）近10年的重大研究成果或進(jìn)展,2014年科學(xué)十大進(jìn)展－－4件與遺傳有關(guān),彗星追蹤器ROSETTA登陸彗星鳥的身世之迷返老還童，即將成真機(jī)器人智慧高度發(fā)展，BYEBYE人類芯片，人類的下一個(gè)大腦世界上最古老的洞穴藝術(shù)在印尼I型糖尿病患者的救星－－干細(xì)胞操控記憶，植入你想要的「立方衛(wèi)星」實(shí)現(xiàn)你的太空夢(mèng)人類創(chuàng)造新的DNA堿基,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和展望,任務(wù)揭示各種遺傳性疾病的遺傳規(guī)律、發(fā)病機(jī)制、診斷和防治措施。臨床實(shí)踐應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論與方法，為遺傳病患者和家庭提供臨床服務(wù)。包括遺傳咨詢、遺傳病的診斷、治療，篩查、預(yù)防、產(chǎn)前診斷。展望影響醫(yī)學(xué)生成長(zhǎng)和整個(gè)臨床醫(yī)學(xué)未來(lái)發(fā)展,遺傳與優(yōu)生的醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題,禁止一切形式的基因增強(qiáng)（GENEENHANCEMENT）或“胚胎改良”禁止反科學(xué)和反人道的新優(yōu)生運(yùn)動(dòng)遺傳咨詢醫(yī)師的職責(zé)和任務(wù)幫助咨詢者發(fā)現(xiàn)的認(rèn)識(shí)自己所面臨的遺傳病風(fēng)險(xiǎn)幫助咨詢者選擇適合自己價(jià)值觀的治療和預(yù)防方法指導(dǎo)性，而非指令性的談話,共同的理想,謝謝,

簡(jiǎn)介：第七章群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué)POPULATIONGENETICS是研究群體的遺傳變化規(guī)律的學(xué)科，研究群體中基因的分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學(xué)。,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),群體POPULATION,或稱種群，是物種的基本結(jié)構(gòu)單位，指生活在一定地區(qū)內(nèi)的同一物種，彼此能隨機(jī)雜交的個(gè)體群。這樣的群體也稱為孟德?tīng)柺饺后wMENDELIANPOPULATION。,醫(yī)學(xué)中研究群體遺傳是要探討遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式及其基因頻率和變化規(guī)律，從而了解遺傳病在群體中發(fā)生和散布的規(guī)律，為預(yù)防、監(jiān)測(cè)和治療遺傳病提供重要信息和措施，又稱遺傳流行病學(xué)GENETICEPIDEMIOLOGY。,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),第一節(jié)基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),基因頻率GENEFREQUENCY是指群體中某一基因占該基因座位上全部等位基因的比率。基因頻率反映該基因在群體中的相對(duì)數(shù)量。任何一個(gè)基因座上的全部等位基因頻率之和等于1。一個(gè)群體中所有個(gè)體所具有的全部基因稱為基因庫(kù)GENEPOOL。,基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),一個(gè)地區(qū)調(diào)查7470人，結(jié)果M血型2330人，占312；N血型1290人，占173；MN血型3850人，占515。,基因頻率和基因型頻率,群體遺傳學(xué),MN血型4Q282Q311,第二節(jié)遺傳平衡定律及其應(yīng)用,群體遺傳學(xué),在一定條件下，群體中的基因頻率和基因型頻率在世代的繁殖傳遞中保持不變。,HARDYWEINBERG定律,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律LAWOFGENETICEQUILIBRIUM,群體很大隨機(jī)婚配沒(méi)有突變發(fā)生沒(méi)有自然選擇沒(méi)有大規(guī)模的移居,HARDYWEINBERG定律,遺傳平衡定律LAWOFGENETICEQUILIBRIUM,DHHARDY,WWEINBERG,群體遺傳學(xué),有一對(duì)等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,基因型頻率按下列分布展開(kāi),HARDYWEINBERG定律,群體遺傳學(xué),HARDYWEINBERG定律,有一對(duì)等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,P2基因型AA的頻率,2PQ基因型AA的頻率,Q2基因型AA的頻率,子一代基因型組成,群體遺傳學(xué),HARDYWEINBERG定律,有一對(duì)等位基因A和A,基因A的頻率為P基因A的頻率為Q,子一代基因頻率,在一個(gè)10000人的群體中，純合子AA有6000人，純合子AA有2000人，雜合子AA有2000人，這樣的群體是一個(gè)遺傳平衡群體嗎,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律的應(yīng)用,在一個(gè)10000人的群體中，純合子AA有6000人，純合子AA有2000人，雜合子AA有2000人，這樣的群體是一個(gè)遺傳平衡群體嗎,群體遺傳學(xué),遺傳平衡定律的應(yīng)用,群體遺傳學(xué),常染色體隱性遺傳病的致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,在一個(gè)地區(qū)中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)白化病的發(fā)病率約為1/20000。,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,致病基因（A）頻率大約是群體發(fā)病率（雜合子AA患者頻率）的1/2。,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,群體遺傳學(xué),常染色體顯性遺傳病的致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,復(fù)等位基因IA,IB,I,群體遺傳學(xué),X連鎖致病基因計(jì)算,遺傳平衡定律的應(yīng)用,男性表型頻率＝男性基因型頻率＝群體基因頻率,XD中，男女發(fā)病比例為,XR中，男女發(fā)病比例為,P/P2＋2PQ＝1/2,Q/Q2＝1/Q,第三節(jié)近婚系數(shù),群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),近親婚配,近親婚配與近婚系數(shù),近親是指互相之間有共同祖先的人們，如果他們之間通婚則稱為近親婚配CONSANGUINEOUSMARRIAGE，INBREEDING。,近婚系數(shù),由于近親婚配，子女在等位基因座上得到一對(duì)相同基因的概率，稱為近婚系數(shù)INBREEDINGCOEFFICIENT。,群體遺傳學(xué),常染色體上基因的近婚系數(shù),近婚系數(shù)的計(jì)算,F＝41/2NF＝21/2N,4兩個(gè)共同祖先4條染色體,N＝2世代數(shù),2一個(gè)共同祖先2條染色體N傳遞步驟,N＝世代數(shù)1＋世代數(shù)2,兄妹婚配一級(jí)親屬,,,A1A2,A3A4,,A1A1A2A2A3A3A4A4,一級(jí)親屬的近婚系數(shù)F為?F4（1/2）41/4,舅甥女婚配二級(jí)親屬,A1A1A2A2A3A3A4A4,二級(jí)親屬的近婚系數(shù)F為1/8F4（1/2）51/8,半同胞婚配,,,A1A2,A3A4,A1A1A2A2,,,,A5A6,半同胞的近婚系數(shù)F為1/8,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù),近婚系數(shù)的計(jì)算,女性有兩條X染色體，可形成純合子；,男性只有一條X染色體，是個(gè)半合子。,所以，只需計(jì)算女性的近婚系數(shù)F。,由于交叉遺傳,男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1男性的X連鎖基因不會(huì)傳給兒子，傳遞概率為0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)姨表兄妹,近婚系數(shù)的計(jì)算,F1/2321/253/16,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)舅表兄妹,近婚系數(shù)的計(jì)算,F21/241/8,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)姑表兄妹,近婚系數(shù)的計(jì)算,F0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)堂兄妹,近婚系數(shù)的計(jì)算,F0,群體遺傳學(xué),X連鎖基因的近婚系數(shù)堂兄妹,平均近婚系數(shù),評(píng)估近親婚配對(duì)群體的危害時(shí)，平均近婚系數(shù)AVERAGEINBREEDINGCOEFFICIENT，A有重要的意義。,A＞001,第四節(jié)影響遺傳平衡的因素,群體遺傳學(xué),突變,選擇,隨機(jī)遺傳漂變,隔離,遺傳平衡,,,,,遷移,近親婚配,群體遺傳學(xué),突變,突變與選擇對(duì)遺傳平衡的影響,突變?cè)谧匀唤缰衅毡榇嬖冢蛔儠?huì)涉及到每種遺傳性狀，每個(gè)基因都有一定的突變率MUTATIONRATE，突變率一般用每代每一百萬(wàn)個(gè)生殖細(xì)胞中發(fā)生突變的次數(shù)來(lái)表示，即N106/代。,群體遺傳學(xué),突變,突變與選擇對(duì)遺傳平衡的影響,一對(duì)等位基因A和A,FA＝P，突變率為U，?P＝QV,FA＝Q，突變率為V，?Q＝PU,?P＝?Q,,,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對(duì)遺傳平衡的影響,選擇的作用在于增加或減少個(gè)體的適合度FITNESS，F(xiàn)。適合度是指在一定環(huán)境下，某一基因型的個(gè)體能生存并生育后代的相對(duì)能力，一般用在同一環(huán)境中不同個(gè)體間的相對(duì)生育率來(lái)衡量。,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對(duì)遺傳平衡的影響,選擇的作用在于某一基因型在群體中不利于生存的程度，也就是被淘汰的個(gè)體數(shù)量，用選擇系數(shù)SELECTIONCOEFFICIENT，S來(lái)表示。S代表在選擇的作用下，降低了的適合度，S1－F。,群體遺傳學(xué),選擇,突變與選擇對(duì)遺傳平衡的影響,常染色體顯性基因突變率的計(jì)算,常染色體隱性基因突變率的計(jì)算,X連鎖隱性基因突變率的計(jì)算,群體遺傳學(xué),小群體中的隨機(jī)遺傳漂變,在一個(gè)小的隔離群體中，由于所生子女的數(shù)目較少，可導(dǎo)致基因頻率隨機(jī)增減的現(xiàn)象，稱為隨機(jī)遺傳漂變RANDOMGENETICSDRIFT。,隨機(jī)遺傳漂變,,群體遺傳學(xué),遷移,遷移MIGRATION，尤其是大規(guī)模的遷移，可以形成遷移壓力MIGRATIONPRESSURE。在某個(gè)基因座上，不同種族和不同民族之間的基因頻率可能存在較大差異。當(dāng)群體大規(guī)模遷移時(shí)，一般會(huì)引起接受移民的群體基因頻率發(fā)生改變。遷移壓力的增加可使某些基因從一個(gè)群體有效地散布到另一個(gè)群體，形成基因流GENEFLOW。,群體遺傳學(xué),隔離,由于地理、宗教、政治等因素，可能從大群體中分離出一個(gè)小群體，小群體與其它人群間無(wú)基因交流，形成了隔離群體。由于某種原因，隔離群體中某個(gè)基因頻率可能比大群體的頻率高，使得雜合子的比例下降，純合子的比例增加，產(chǎn)生類似近親婚配的遺傳效應(yīng)。,群體遺傳學(xué),隔離,在小的隔離群體中，經(jīng)過(guò)若干代的近親婚配，可以看到由少數(shù)幾個(gè)祖先攜帶的某一突變基因，形成了高頻率，這稱為建立者效應(yīng)FOUNDEREFFECT。,第五節(jié)遺傳負(fù)荷,群體遺傳學(xué),群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,遺傳負(fù)荷GENETICLOAD是指在一個(gè)群體之中，由于有害基因的存在而使群體適合度降低的現(xiàn)象。它包括顯性致死突變與隱性致死突變。致死基因的產(chǎn)生是由突變發(fā)生的，是可以引起個(gè)體死亡的突變基因。,群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,1、突變負(fù)荷MUTATIONLOAD是指由于突變率增高而使群體平均適合度降低，它是由群體中有害的等位基因積累產(chǎn)生的結(jié)果。,群體遺傳學(xué),遺傳負(fù)荷,2、分離負(fù)荷SEGREGATIONLOAD是指有利的雜合子由于基因的分離而產(chǎn)生不利的純合子，從而降低群體的平均適合度，造成遺傳負(fù)荷增高。,3、近親婚配所造成的遺傳負(fù)荷比隨機(jī)婚配群體的遺傳負(fù)荷要大。4、環(huán)境污染對(duì)遺傳負(fù)荷的影響（1）電離輻射直接破壞DNA分子結(jié)構(gòu)或染色體結(jié)構(gòu)改變（2）化學(xué)誘變劑5、遺傳負(fù)荷的估計(jì)一個(gè)人群遺傳負(fù)荷的大小，一般以平均每個(gè)人攜帶有害基因的數(shù)量表示。,

簡(jiǎn)介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),遺傳的細(xì)胞和分子基礎(chǔ),本章節(jié)重點(diǎn),LYON假說(shuō)及X染色體的劑量補(bǔ)償效應(yīng)人類基因組的組成人類基因組的結(jié)構(gòu)特征基因突變,染色質(zhì)的化學(xué)組成,DNA組蛋白非組蛋白少量RNA,堿性蛋白質(zhì),H1、H2A、H2B、H3、H4,酸性蛋白質(zhì),第二章遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),第一節(jié)染色體與染色質(zhì),常染色質(zhì)EUCHROMATIN細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,異染色質(zhì)HETEROCHROMATIN細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，染色較深且沒(méi)有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,◆染色質(zhì)的類型,異染色質(zhì)的類型,結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)各類細(xì)胞全部發(fā)育過(guò)程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。（著絲粒區(qū)、端粒區(qū)）兼性異染色質(zhì)特定細(xì)胞某一發(fā)育階段由常染色質(zhì)失去轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)變而形成的具凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。它們之間的相互轉(zhuǎn)化可能與基因的表達(dá)調(diào)控有關(guān)。,染色質(zhì)和染色體,◆染色體多級(jí)折疊,第二節(jié)性染色質(zhì),性染色質(zhì)性染色體的異染色質(zhì)在間期細(xì)胞核中顯示出來(lái)的一種特殊結(jié)構(gòu)。,X染色質(zhì)Y染色質(zhì),1949年，BARR在雌貓神經(jīng)元細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體，在雄貓中見(jiàn)不到。后來(lái)在其它雌性哺乳動(dòng)物也發(fā)現(xiàn)這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為X染色質(zhì)X小體或BARR小體。,一、X染色質(zhì),,LYON假說(shuō)1961X染色體失活假說(shuō),1雌性哺乳動(dòng)物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細(xì)胞核中異固縮為X染色質(zhì)。2失活發(fā)生在胚胎早期人胚第16天，此前2條X染色體都有活性。3X染色體的失活是隨機(jī)的，但是是恒定的。,LYON假說(shuō)1961X染色體失活假說(shuō),三色貓的斑駁毛色是X染色體的失活是隨機(jī)表現(xiàn)。,劑量補(bǔ)償效應(yīng)雌雄兩性細(xì)胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，兩性X連鎖基因產(chǎn)物的數(shù)量保持在相同水平的現(xiàn)象。,X染色體數(shù)目X染色質(zhì)數(shù)1,◆失活的X染色體上有一部分基因仍保持其轉(zhuǎn)錄活性。因此，X染色體數(shù)目異常的個(gè)體在表型上有別于正常個(gè)體，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。,二、Y染色質(zhì)YCHROMATIN,正常男性的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，細(xì)胞核內(nèi)可出現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)熒光小體，稱為Y染色質(zhì)。,（Y染色體長(zhǎng)臂末端失活）,思考,鑒定個(gè)體性別胎兒細(xì)胞性染色體檢查羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞，用于預(yù)防性染色體遺傳性疾病的發(fā)生，優(yōu)生。診斷性染色體異常綜合征克氏綜合征47，XXY特納氏綜合征45，XO超雄47，XXX,48，XXXX,性染色質(zhì)檢查的臨床應(yīng)用,性染色體學(xué)說(shuō)性染色體X和Y在性別決定中起核心作用，人類性別是受精時(shí)由精子和卵子中的性染色體決定的。,第三節(jié)人類性別決定的染色體機(jī)制,Y染色體決定睪丸的形成，Y染色體短臂上有一個(gè)決定男性的基因睪丸決定因子TDF。SRYSEXDETERMININGREGIONOFY,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),含N堿基胸腺嘧啶T胞嘧啶C腺嘌呤A鳥嘌呤G,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),,堿基配對(duì)ATCG,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模式圖,第三章遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié)DNA組成與結(jié)構(gòu),1953WATSON和CRICKDNA雙螺旋結(jié)構(gòu),DNA分子中堿基的排列順序就是DNA序列，遺傳信息就儲(chǔ)存在DNA分子的堿基排列順序中DNA分子的雙螺旋堿基互補(bǔ)結(jié)構(gòu)是復(fù)制和修復(fù)的基礎(chǔ)DNA分子雙鏈的互補(bǔ)性是DNA分析技術(shù)的基礎(chǔ),據(jù)DNA的堿基排列順序重復(fù)程度不同分類,第二節(jié)真核基因的分子結(jié)構(gòu),一、人類基因組的組成,1、高度重復(fù)序列,由很短的堿基序列重復(fù)而成，長(zhǎng)度2～200BP，重復(fù)次數(shù)106～108。,功能高度重復(fù)序列不轉(zhuǎn)錄，主要參與染色體結(jié)構(gòu)的維持、形成結(jié)構(gòu)基因的間隔并可能在減數(shù)分裂過(guò)程中同源染色體的聯(lián)會(huì)有關(guān)。,①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,串聯(lián)排列，約占基因組的56。如（GT）N、（CA）N、（GATA）N,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA625BP重復(fù)組成。,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA26BP，又稱為短串聯(lián)重復(fù)（STR）。具有高度多態(tài)性。,①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA,③反向重復(fù)序列,回文序列PALINDROME,,,十字結(jié)構(gòu),①衛(wèi)星DNASATELLITEDNA,1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNAMINISATELLITEDNA,微衛(wèi)星DNAMICROSATELLITEDNA,③反向重復(fù)序列,2、中度重復(fù)序列,由長(zhǎng)度300BP～7000BP的序列重復(fù)而成，拷貝數(shù)102～105。,短分散元件長(zhǎng)分散元件,長(zhǎng)達(dá)300BP，在一個(gè)基因組中重復(fù)30萬(wàn)～50萬(wàn)次。,ALU家族,①短分散元件短序列型，300500BP，105,★參與DNA復(fù)制的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、HNRNA的加工。,KPNI家族,②長(zhǎng)分散元件LINE長(zhǎng)序列型，50007000BP，拷貝數(shù)102104,長(zhǎng)64KB，拷貝數(shù)在3000～4000個(gè)。,3、多基因家族,多基因家族MULTIGENEFAMILY由一個(gè)祖先基因經(jīng)過(guò)重復(fù)和變異形成的一組來(lái)源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因。,◆由一個(gè)基因產(chǎn)生多次拷貝，具有幾乎相同的堿基順序，成簇地排列在同一條染色體上，形成一個(gè)基因簇GENECLUSTER。它們同時(shí)發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)。如組蛋白基因家族7Q3236,◆一個(gè)多基因家族的不同成員成簇地分布在幾條不同的染色體上，成員間序列有所不同，編碼一組關(guān)系密切的蛋白質(zhì)。如珠蛋白基因7個(gè)Α珠蛋白基因16PTERP1336個(gè)Β珠蛋白基因11P155,3、多基因家族,組蛋白基因家族,7Q32Q36,珠蛋白基因家族,擬基因,擬基因PSEUDOGENE也稱假基因，指在多基因家族中，某些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這些基因稱為擬基因，常用Ψ表示。,大多數(shù)真核生物的基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，非編碼序列將編碼序列隔開(kāi)，因此稱為斷裂基因SPLITGENE。,外顯子內(nèi)含子側(cè)翼序列,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GTAG法則,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,側(cè)翼序列,,TATA框–19至27BP，與RNA聚合酶形成復(fù)合物，準(zhǔn)確識(shí)別轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn),二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,CAAT框–70至80BP，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GCBOXGGCGGG,,,GC框CAAT框兩側(cè)，激活轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)起始轉(zhuǎn)錄效率,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,啟動(dòng)子TATA框、CAAT框、GC框,,,,增強(qiáng)子上游下游內(nèi)含子內(nèi)增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,,,終止子基因末端提供轉(zhuǎn)錄的終止信號(hào),二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,復(fù)制子REPLICON,復(fù)制叉REPLICATIONFOLK,第三節(jié)DNA復(fù)制,雙向復(fù)制,半不連續(xù)復(fù)制,前導(dǎo)鏈LEADINGSTRAND后隨鏈LAGGINGSTRAND岡崎片段OKAZAKIFRAGMENT,第三節(jié)DNA復(fù)制,第三節(jié)DNA復(fù)制,半保留復(fù)制,第四節(jié)基因表達(dá),DNA,MRNA,蛋白質(zhì),剪接,戴帽,加尾,U的加入或刪除,C→U、A→G或G→A的RNA堿基轉(zhuǎn)換,C→G、G→C或U→A的RNA堿基顛換,RNA編輯及意義,RNA編輯RNAEDITING一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，導(dǎo)致生成的MRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的過(guò)程。,◆遺傳印記,這是由于基因在生殖細(xì)胞分化過(guò)程中受到不同程度的修飾的結(jié)果。,遺傳印記GENETICIMPRINTING不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，當(dāng)發(fā)生改變時(shí)可引起不同表型的現(xiàn)象，也稱為基因組印記或親代印記。,PRADERWILLI綜合征PWSANGLEMAN綜合征AS,PWS和AS的發(fā)生都涉及15Q1213的基因異常,母系印記使位于15Q1213的某些基因失活或父方15號(hào)染色體的單親二體，導(dǎo)致AS的發(fā)生,父系印記使位于15Q1213的某些關(guān)鍵基因失活或者母方的15號(hào)染色體的單親二體導(dǎo)致PWS的發(fā)生,◆遺傳印記,PRADERWILLI綜合征ANGLEMAN綜合征,一、基因突變的概念,第五節(jié)基因突變,基因突變GENEMUTATION基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對(duì)組成或排列順序的改變。,突變基因MUTANTGENE基因突變后在原有基因座上出現(xiàn)的新基因。,特點(diǎn)稀有性、重演性、可逆性、多向性、有害性和有利性、突變的時(shí)期,轉(zhuǎn)換TRANSITION同類堿基之間的替換。,顛換TRANVERSION不同類堿基之間的替換。,二、基因突變的分子機(jī)制,按點(diǎn)突變引起的效應(yīng)不同分類,1、堿基替換,2、移碼突變指DNA分子中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，從而使該堿基對(duì)下游的DNA讀碼順序發(fā)生改變所造成的突變。,二、基因突變的分子機(jī)制,1、堿基替換,2、移碼突變,二、基因突變的分子機(jī)制,3、動(dòng)態(tài)突變是指存在于基因編碼區(qū)或非翻譯區(qū)中的短串聯(lián)重復(fù)序列（尤其是三核苷酸重復(fù)序列）的重復(fù)次數(shù)在一代一代傳遞過(guò)程中明顯增加的現(xiàn)象，其結(jié)果將導(dǎo)致某種遺傳病的發(fā)生。,脆性X綜合征（CGG）N,N6～54；正常人群,N60～200；無(wú)臨床癥狀的攜帶者,N200～230；有臨床癥狀的患者,,作業(yè)與思考題,1、什么是基因突變基因突變的類型有哪些2、什么是LYON假說(shuō)3、劑量補(bǔ)償效應(yīng)、X染色質(zhì)、斷裂基因、外顯子、內(nèi)含子、側(cè)翼序列、啟動(dòng)子、終止子、增強(qiáng)子、遺傳印記、基因家族,

簡(jiǎn)介：染色體和染色體病,商璇,PHD,講師,教學(xué)秘書EMAILSHANG80FIMMUCOM辦公室電話61648510手機(jī)13632445978基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,人類染色體研究簡(jiǎn)史,1888，WALDEYER提出“染色體”名詞1956，TIJO，LEVEN確認(rèn)人類體細(xì)胞染色體數(shù)目為461959，LEJEUNE確診DOWN綜合癥病因?yàn)?1三體1960，PH小體發(fā)現(xiàn)1968，Q顯帶技術(shù)問(wèn)世1976，高分辨顯帶技術(shù)出現(xiàn)20世紀(jì)80年代末，分子細(xì)胞遺傳學(xué)出現(xiàn),第一節(jié)正常核型,WHATARECHROMOSOMES,HUMANSHAVE23PAIRSOFCHROMOSOMES,WITHONECHROMOSOMEFROMEACHPARENTTHECHROMOSOMESARECOILEDUPDNAUNDERNORMALCONDITIONSALLOFTHECHROMOSOMESAREINHERITEDINTACT,THISISANORMALKARYOTYPEOFHUMANCHROMOSOMESAKARYOTYPEISAPICTUREOFCHROMOSOMESLINEDUPTOLOOKATANDCOMPARE,,一、人類染色體的形態(tài),染色單體,,次級(jí)縊痕,,短臂（P）,,長(zhǎng)臂（Q）,,隨體,,常染色質(zhì)區(qū),,端粒異染色質(zhì)區(qū),,隨體柄次級(jí)縊痕,,著絲粒初級(jí)縊痕,中期染色體結(jié)構(gòu),,,異染色質(zhì),常染色質(zhì),Y染色質(zhì),X染色質(zhì)X小體，BARR小體）,染色體的分類根據(jù)著絲粒位置,中央著絲粒（1/25/8）1,3,16,19,20,,亞中著絲粒（5/87/8）2,412,17,18,X,,二、核型分析,（一）非顯帶核型,ADENVER體制按染色體長(zhǎng)度和著絲粒的位置編號(hào)B非顯帶染色體的分類依據(jù)1相對(duì)長(zhǎng)度2臂比率3著絲粒指數(shù),人類染色體核型特點(diǎn)（DENVER）,（二）顯帶核型,1常用的顯帶技術(shù),用特殊的顯帶技術(shù)，使染色體的長(zhǎng)軸上顯出一條條明暗相間的條紋，稱為染色體帶,1Q顯帶熒光染料氮芥喹吖因特點(diǎn)帶紋清晰準(zhǔn)確，熒光持續(xù)時(shí)間短051H，不易長(zhǎng)期保存,2G顯帶胰酶處理后再GIEMSA染色優(yōu)點(diǎn)方法簡(jiǎn)便,帶型清晰,可長(zhǎng)期保存,正常男性染色體46,XY,正常女性染色體46，XX,3R顯帶REVERSE，反帶高溫或5BRDU加紫外線處理，GIEMSA染色特點(diǎn)與G帶相反，染色體末端深染，研究末端結(jié)構(gòu)改變,5T顯帶末端顯帶加熱，GIEMSA染色6N顯帶NOR、隨體顯帶AGNO3,4C顯帶著絲粒顯帶NAOH和BAOH2預(yù)處理,7高分辨顯帶技術(shù),氨甲喋呤和胸腺嘧啶核苷處理→細(xì)胞分裂同步化555至上千、數(shù)千、上萬(wàn)條,,550BANDKAROTYPES,,650BANDKAROTYPES,2、顯帶染色體的命名和書寫,界標(biāo)染色體顯著且穩(wěn)定的特征，包括端粒、著絲粒、特征性深淺帶區(qū)兩個(gè)界標(biāo)之間的區(qū)域帶染色深淺可辨的區(qū)域，有深帶、淺帶亞帶、次亞帶高分辨顯帶技術(shù),描述要求（1）染色體號(hào)（2）臂的符號(hào)（3）區(qū)號(hào)（4）帶號(hào)（亞帶、次亞帶）由著絲粒向遠(yuǎn)端依次標(biāo)號(hào)帶和亞帶之間加小數(shù)點(diǎn),人類顯帶染色體的命名及亞帶表示方法,,第二節(jié)分子細(xì)胞遺傳學(xué),20世紀(jì)80年代，標(biāo)志著分子細(xì)胞遺傳學(xué)的出現(xiàn)探針（單鏈DNA分子）與染色體或間期核上的靶序列（變性互補(bǔ)序列）在特異性位點(diǎn)上退火，經(jīng)熒光可在雜交位點(diǎn)觀察到所要研究的序列。簡(jiǎn)化了基因定位、染色體結(jié)構(gòu)分析,一、熒光原位雜交（FLUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION，F(xiàn)ISH）,二、引物原位標(biāo)記（PRIMERINSITULABELING，PISL）,三、DNA纖維熒光原位雜交（DNAFIBERFISH）,四、比較基因組雜交（COMPARATIVEGENOMICHYBRIDIZATION,CGH）,五、染色體涂染（CHROMOSOMEPAINTING）,第三節(jié)染色體畸變,染色體畸變由于遺傳或環(huán)境因素（化學(xué)/物理/生物/育齡）的影響，導(dǎo)致體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常改變。,染色體畸變分為數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。,當(dāng)一個(gè)個(gè)體細(xì)胞有兩種或兩種以上不同核型的細(xì)胞系時(shí)，這個(gè)個(gè)體就被稱為嵌合體。,人類染色體的多態(tài)性,主要發(fā)生在結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)區(qū)，包括大、小Y隨體的有無(wú)、大小、重復(fù)次縊痕的有無(wú)、大小1、9、16著絲粒長(zhǎng)臂近著絲粒區(qū)可作為遺傳標(biāo)志,染色體畸變發(fā)生的原因,自發(fā)突變、誘發(fā)突變、遺傳因素,化學(xué)因素藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑等物理因素電離輻射生物因素生物毒素、生物體母親年齡,單倍體二倍體生物的配子具有的全部染色體，為一個(gè)染色體組。,染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機(jī)制,二倍體正常人的體細(xì)胞含有兩個(gè)染色體組。,分類染色體數(shù)目整組的增加或減少整倍體染色體數(shù)目增加/減少1數(shù)條非整倍體,1單倍體HAPLOID染色體數(shù)減少一組2多倍體POLYPLOID染色體數(shù)整倍地增加,一、整倍體EUPLOID改變,徐道覺(jué)19773194例自發(fā)流產(chǎn)中染色體畸變42三倍體184四倍體5,三倍體易于流產(chǎn)的原因胚胎發(fā)育的有絲分裂中，形成三極紡錘體，染色體在中、后期分布、分配紊亂,子細(xì)胞中染色體數(shù)目異常，嚴(yán)重干擾胚胎的正常發(fā)育。,,一雙雄受精DIANDRY可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三種類型的受精卵,三倍體的發(fā)生機(jī)制,二雙雌受精DIGYNY第二次減數(shù)分裂時(shí)，第二極體留在卵內(nèi)，形成69,XXX或69,XXY的受精卵,一核內(nèi)復(fù)制ENDOREPLICATION一次細(xì)胞分裂，染色體復(fù)制二次，形成雙倍染色體，2個(gè)子細(xì)胞均為四倍體細(xì)胞。核內(nèi)復(fù)制和四倍體形成是腫瘤細(xì)胞常見(jiàn)的異常特征。,四倍體發(fā)生機(jī)制,二核內(nèi)有絲分裂細(xì)胞分裂時(shí)，染色體正常地復(fù)制一次，但中期無(wú)核膜破裂、消失，無(wú)紡錘體形成，后、末期無(wú)胞質(zhì)分裂，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)的染色體成為四倍體。,二、非整倍體ANEUPLOID改變,染色體數(shù)增、減1條或幾條不成整倍數(shù),一亞二倍體HYPODIPLOID2N,三體型TRISOMY2N1，47條染色體，人類最常見(jiàn)的染色體畸變類型,常染色體惟有17號(hào)未見(jiàn)報(bào)道絕大多數(shù)見(jiàn)于流產(chǎn)胚胎或胎兒；少數(shù)存活，但壽命短、伴嚴(yán)重畸形,細(xì)胞分裂中、后期，某一對(duì)同源染色體或姐妹染色單體未分別向兩極移動(dòng)，進(jìn)入一個(gè)子細(xì)胞中，結(jié)果子細(xì)胞一個(gè)形成超二倍體，一個(gè)形成亞二倍體。圖,三、非整倍體的發(fā)生機(jī)制,一染色體不分離CHROMOSOMENONDISJUNCTION,減數(shù)分裂不分離發(fā)生于配子形成的減數(shù)分裂過(guò)程中，形成N1和N1的配子。有絲分裂不分離發(fā)生于受精卵的卵裂早期或在體細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程中，形成二倍體和三體型或單體型的鑲嵌體。,,,,,,,46,46,46,46,46,45,47,45,,46,46,46,46,46,47,45,,,,,,,不分離,卵裂早期染色體不分離鑲嵌體,在細(xì)胞分裂的后、末期，個(gè)別染色體由于某種原因（如著絲粒未與紡錘體相連）未能進(jìn)入子細(xì)胞核，滯留在細(xì)胞質(zhì)中逐漸解體，導(dǎo)致子細(xì)胞丟失染色體。,二染色體丟失CHROMOSOMELOSS,發(fā)生于配子形成過(guò)程，可產(chǎn)生N和N1配子,發(fā)生于受精卵的卵裂早期，可形成正常細(xì)胞和單體型細(xì)胞組成的鑲嵌體46,XX/45,X和46,XY/45,X臨床多見(jiàn)。,,46,45,46,45,45,46,46,,,,,,,染色體丟失鑲嵌體,丟失,45,45,45,染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機(jī)制,染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生基礎(chǔ)染色體斷裂，造成斷片缺失或斷裂后引起的重排,中間缺失INTERNALDELETION兩次斷裂,中間節(jié)段丟失末端缺失TERMINALDELETION斷裂一次,無(wú)著絲粒的末端部分丟失,一、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型及其產(chǎn)生機(jī)制,一缺失DELETION,DEL染色體臂部分丟失,,INTERNALDELETION,TERMINALDELETION,原因同源染色體在不同部位斷裂后，斷片互換重接，造成一條染色體某節(jié)段重復(fù)，另一條染色體該節(jié)段缺失。不等交換。,二重復(fù)DUPLICATION,DUP同一染色體的某一節(jié)段有兩份或兩份以上。,臂內(nèi)倒位（PARACENTRICINVERSION）兩處斷裂在同一臂內(nèi)臂間倒位（PERICENTRICINVERSION）兩處斷裂分別在長(zhǎng)、短臂,三倒位INVERSION,INV染色體上中間某段斷裂后倒轉(zhuǎn)180度后重新連接。,臂內(nèi)倒位,臂間倒位,由于無(wú)遺傳物質(zhì)的丟失，表型一般無(wú)影響，故稱倒位攜帶者。但其配子在同源染色體配對(duì)時(shí)會(huì)形成倒位環(huán)，如發(fā)生交換，可形成有缺失或重復(fù)的配子。（片段短不育；長(zhǎng)畸胎）,臂間倒位PERICENTRICINVERSION形成倒位環(huán),臂間倒位染色體在減數(shù)分裂中的行為倒位后減數(shù)分裂形成倒位環(huán),四易位TRANSLOCATION,T某條染色體斷下的節(jié)段連接到另一染色體上,插入易位單方易位僅有一條染色體的斷片接到另一染色體上,相互易位RECIPROCALTRANSLOCATION,RCP兩條染色體的斷片互換后重接，產(chǎn)生平衡易位攜帶者。只有基因位置的改變，無(wú)數(shù)量的增減，表型可正常，但子女可出現(xiàn)部分三體型或單體型。,相互易位所致四射體,羅伯遜易位ROBERTSONIANTRANSLOCATION,ROB；著絲粒融合兩條近端著絲粒染色體（D組和G組）均在著絲粒處斷裂，然后二者的長(zhǎng)臂在著絲粒處相接，形成45條染色體的平衡易位攜帶者。圖12,整臂易位近端著絲粒染色體與非近端著絲粒染色體之間，或非近端著絲粒染色體之間發(fā)生整個(gè)臂的交換。復(fù)雜易位涉及3條或3條以上染色體的易位易位攜帶者（需具體分析生育風(fēng)險(xiǎn)）,五插入INSERTION,INS易位的一種特殊形式。一條染色體片段插入到另一染色體中,正位插入插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號(hào)方向一致倒位插入插入節(jié)段的順序與染色體區(qū)帶編號(hào)方向相反,六環(huán)狀染色體RINGCHROMOSOME,R同一染色體兩臂斷裂后相接。,七雙著絲粒染色體DICENTRICCHROMOSOME,DIC兩條染色體斷裂后，含著絲粒的節(jié)段相接。,,兩個(gè)著絲?？赡芊謩e向兩極牽引，形成染色體橋。,八等臂染色體（ISOCHROMOSOME，I）染色體的兩臂在形態(tài)和遺傳上均相同。見(jiàn)于同源染色體間發(fā)生整臂易位或細(xì)胞分裂時(shí)染色體著絲粒處發(fā)生橫裂。,,,,,,1染色體數(shù)目畸變的核型描述染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體數(shù)目增減異常47，XY，2147，XXY,二、人類染色體畸變核型的描述方法,①染色體總數(shù)②性染色體組成③染色體畸變情況,2繁式寫明重排染色體號(hào)，斷裂位點(diǎn)的區(qū)帶號(hào)，完整描述重排染色體區(qū)帶組成46，XX，DEL1PTER→Q2146，XY，T252PTER→2Q215Q31→5QTER5PTER→5Q312Q21→2QTER,2染色體結(jié)構(gòu)畸變的核型描述,1簡(jiǎn)式染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體結(jié)構(gòu)畸變異常，括號(hào)表示染色體重排方式只寫明重排染色體號(hào)，斷裂位點(diǎn)的區(qū)帶號(hào)46，XX，DEL1Q2146，XY，T25Q21Q31,第四節(jié)染色體病及其分類,涉及較多基因，大部分流產(chǎn)或死產(chǎn)；患者多發(fā)畸形，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力低下，有的還有特異的皮膚紋理改變性染色體異常，還將出現(xiàn)內(nèi)、外生殖器異?；蚧?，如性腺發(fā)育不良、第二性征不發(fā)育、外生殖器畸形（尿道下裂、陰蒂肥大）、男子女性乳房等絕大多數(shù)患者的雙親均正常，少數(shù)雙親之一為染色體異常攜帶者,染色體病的一般臨床特征,常染色體病,男女均可發(fā)病發(fā)育遲緩肌張力低下智力低下，缺少抽象思維特殊呆滯面容；伸舌樣癡呆特殊皮紋先天性心臟病約50房室聯(lián)合通道、室缺常無(wú)生殖能力30歲腦組織ALZHEIMER樣改變，易患白血病，免疫缺陷短壽10歲（7585），840歲,一、先天愚型DOWN’S綜合征,1臨床表現(xiàn),游離型標(biāo)準(zhǔn)型約925；47,XXXY,21；95由于卵子發(fā)生的減數(shù)分裂中，21號(hào)染色體不分離，形成了含2條21號(hào)染色體的卵細(xì)胞,2遺傳分型,易位型約5；21號(hào)染色體不獨(dú)立存在，而是以易位染色體形式存在。多見(jiàn)D/G及G/G易位，如46,XXXY,14,T14Q21Q,嵌合型約25；46,XXXY/47,XXXY,21,男女13；發(fā)育遲緩肌張力↑重度智力低下；顏面畸形小眼,眼距寬耳低位,耳廓畸形小頜等手握拳3、4指貼掌心；搖椅形足底；先心（如室缺）；羊水過(guò)多壽命短，平均70天；1歲（510）,二、18三體綜合征（EDWARD綜合征）,95自然流產(chǎn)孕10周出生發(fā)病率1/35008000,臨床表現(xiàn),83自然流產(chǎn)孕10周出生；發(fā)病率1/50007600顏面畸形小眼或無(wú)眼，眼距寬；唇裂或腭裂多指、趾，足內(nèi)翻；通貫手，手指彎曲，握拳似18三體先心（室缺）；單臍動(dòng)脈；腹股溝疝或臍疝5壽命6個(gè)月,三、13三體綜合征PATAU綜合征,頭皮受損,手指彎曲,隱睪,搖椅足,足跟后突，足掌中凸,四、5P綜合征,生長(zhǎng)發(fā)育遲緩小頭滿月臉下頜小、后縮耳低位眼距寬等,,1/5萬(wàn),,,性染色體病,一、性染色體數(shù)目畸變引起的疾病,發(fā)生機(jī)制配子發(fā)生中，X染色體不分離,1、先天性睪丸發(fā)育不全KLINEFELTER綜合征,發(fā)生率1/5001000男性新生兒,臨床表現(xiàn)身材瘦長(zhǎng)，睪丸小，第二性征發(fā)育不全，不育,核型8090為47,XXY；1015為嵌合型46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少數(shù)為48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYY,2、先天性卵巢發(fā)育不全TURNER綜合征,99流產(chǎn)；活嬰中的1/25005000,臨床表現(xiàn)矮小，第二性征發(fā)育不良，原發(fā)閉經(jīng)，不孕，面容呆板，蹼頸，肘外翻,核型55為45,X；少數(shù)為45,X/46,XX,發(fā)生機(jī)制配子發(fā)生中，性染色體不分離形成O型配子；75發(fā)生于父方,TURNERSYNDROME,發(fā)病率為1/900,3、XYY綜合征超雄,身材高大，性格暴躁，有攻擊性,女性精神病患者中占為4/1000,4、X三體綜合征超雌,發(fā)病率為1/1000女性新生兒,常身材高大，少數(shù)不育，智力稍低（70學(xué)習(xí)教育障礙）,5脆性X染色體綜合征,1/1000的男性帶有致病基因，20％不發(fā)病，實(shí)際發(fā)病率1/1250～1/13501/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現(xiàn)率約1/2000僅次于先天愚形的智力低下性疾病臨床表現(xiàn)智力低下、長(zhǎng)臉、方額、頭大、耳大、下頜大而突出、嘴大唇厚、巨大睪丸、語(yǔ)言發(fā)音障礙、性情孤僻,基因組?。ㄗ詫W(xué)）,AMJHUMGENET2009JUN84680713EPUB2009MAY21COPYNUMBERMUTATIONSONCHROMOSOME17Q242Q243INCONGENITALGENERALIZEDHYPERTRICHOSISTERMINALISWITHORWITHOUTGINGIVALHYPERPLASIASUNM,LIN,DONGW,CHENZ,LIUQ,XUY,HEG,SHIY,LIX,HAOJ,LUOY,SHANGD,LVD,MAF,ZHANGD,HUAR,LUC,WENY,CAOL,IRVINEAD,MCLEANWH,DONGQ,WANGMR,YUJ,HEL,LOWH,ZHANGX,小結(jié),核型分析染色體畸變類型及機(jī)制染色體病主要原因及臨床表現(xiàn),高齡孕婦與21三體風(fēng)險(xiǎn)（％）,,30歲時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率1/10001/1500,,精子形成過(guò)程中染色體的正常分離,卵子形成過(guò)程中染色體的不分離導(dǎo)致三體型的形成,,,45,XX,ROB13,14,,

簡(jiǎn)介：第五章,單基因疾病的遺傳MONOGENICINHERITANCE,孟德?tīng)柗治龅年P(guān)鍵性名詞概念,基因1、基因（GENE2、基因座（LOCUS）3、等位基因ALLELES）4、顯性基因DOMINANTGENE）5、隱性基因（RECESSIVEGENE）6、基因型（GENOTYPE）7、表型（PHENOTYPE）8、純合體（HOMOZYGOTE）9、雜合體（HETEROZYGOTE）,單基因遺傳病,某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德?tīng)栠z傳律。,單基因遺傳病概念,系譜與系譜分析法,系譜是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,系譜與系譜分析法,先證者（PROBAND）是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,系譜與系譜分析法,單基因遺傳病分類,①常染色體遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳X伴性顯性遺傳X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳,單基因遺傳病,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體顯性遺傳典型系譜,常染色體完全顯性遺傳的特征,①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等②患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見(jiàn)本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患病（除非發(fā)生新的基因突變）。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,成骨不全,常染色體顯性遺傳病的遺傳,HUNTINGTON舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥,常于3040歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)度興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,HUNTINGTON舞蹈癥,短指癥,常染色體顯性遺傳病的遺傳,短指癥系譜,,,軟骨發(fā)育不全癥,常染色體隱性遺傳典型系譜,,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體完全隱性遺傳的特征,①由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,嬰兒黑朦性癡呆,常染色體顯性遺傳病的遺傳,1．為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高1/4）一對(duì)夫婦（都是攜帶者AA）→只生一個(gè)孩子→子女100正?；?00發(fā)病。一對(duì)夫婦（都是攜帶者AA）→共生兩個(gè)孩子→分析兩個(gè)孩子都無(wú)病概率為3/4?3/49/16；兩個(gè)孩子中一個(gè)患病的概率為（1/4?3/4）（3/4?1/4）6/16；兩個(gè)孩子都患病為1/4?1/41/16，共生兩個(gè)孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在計(jì)算AR病的發(fā)病比例時(shí)需要用一定方法校正。常用方法是WEINBERG先征者法，校正公式為C∑AR1/∑AS1,常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,2、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高近親婚配指34代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體之間的婚配親緣系數(shù)指兩個(gè)血緣親屬攜帶相同等位基因的概率，用通式表示R（1/2）N一級(jí)親屬1/2親子、同胞二級(jí)親屬1/4祖孫、外祖孫、叔伯姑侄、舅姨外甥三級(jí)親屬1/8堂表兄妹,常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,致病基因（A）頻率為001即Q001攜帶者（AA）頻率2PQ0021/50隨機(jī)婚配1/50?1/50?1/41/10000攜帶者隨機(jī)婚配1?1/50?1/41/200攜帶者表親婚配1?1/8?1/41/32隨機(jī)個(gè)體表親婚配1/50?1/8?1/41/1600對(duì)比之下，表親婚配比隨機(jī)婚配所生AR病患兒的風(fēng)險(xiǎn)要高625倍,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算如圖Ⅲ1Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),（1/31/31/41/36）,計(jì)算Ⅲ2Ⅲ3結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),（2/31/41/41/24）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算Ⅲ3Ⅲ4結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),（1/21/81/41/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算Ⅲ1Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),（1/41/41/41/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病典型系譜,X連鎖顯性遺傳特點(diǎn),①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,色素失調(diào),X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,抗維生素D佝僂病,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn),①人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)病；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,血友病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,魚鱗病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,DMD患兒從臥位到站位的GOWER征,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn),具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,外耳道多毛,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,影響單基因遺傳病分析的因素,表現(xiàn)度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳,遺傳印記延遲顯性X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,不完全顯性遺傳,不完全顯性或半顯性雜合子（AA）患者在表型上介于純合子（AA）患者與純合子（AA）正常人之間。例如軟骨發(fā)育不全（圖44）、鐮刀形細(xì)胞貧血、家族性高膽固醇血癥（FH）或ⅡA型高脂血癥（圖45）,共顯性遺傳,概念雜合子（AA）可以分別表達(dá)其基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)表型，沒(méi)有顯隱性關(guān)系。例1MN血型定位于4Q28Q31例2、ABO血型復(fù)等位基因指一對(duì)基因座位上在群體中有兩個(gè)以上的等位基因。ABO血型基因型的書寫。法醫(yī)學(xué)利用雙親和子女之間ABO血型的遺傳關(guān)系進(jìn)行親權(quán)鑒定。,,不規(guī)則顯性遺傳,指雜合子（AA）的顯性基因A由于某種原因而不表現(xiàn)相應(yīng)的形狀，在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳；主要由于遺傳背景或修飾基因的作用。（圖49多指系譜）,,,,外顯率,外顯率指在一個(gè)群體中有致病基因的個(gè)體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。1）完全外顯外顯率1002）不完全外顯外顯率較高7080，外顯率低2030。,表現(xiàn)度,表現(xiàn)度指一種致病基因的表達(dá)程度（輕度、中度和重度）。例1MARFAN綜合征（馬凡綜合征）（圖410）患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。病變機(jī)制是原纖蛋白異常。例2成骨不全癥Ⅰ型（圖411）臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）,成骨發(fā)育不全癥,延遲顯性,雜合子（AA）早年時(shí)致病基因并不表達(dá)，到達(dá)一定年齡以后才表達(dá)發(fā)病。例1HUNTINGTON舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥（圖412）常于3040歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)度興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,基因的多效性,一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。原因初級(jí)效應(yīng)基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能。次級(jí)效應(yīng)在基因初級(jí)效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過(guò)連鎖反應(yīng)引起的一系列效應(yīng)。,遺傳異質(zhì)性,一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制是指幾種不同的基因分別作用于同一器官的發(fā)育過(guò)程，產(chǎn)生相似的表型效應(yīng)。先天性聾啞典型的遺傳異質(zhì)性病例。有35個(gè)不同的基因座位資料統(tǒng)計(jì)70AR、810?、15XR還有20環(huán)境因素。,遺傳早現(xiàn),一些遺傳病在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。,遺傳印記,一對(duì)等位基因由于其來(lái)源不同，而表現(xiàn)出功能上的差異。,從性遺傳,位于常染色體上的基因，由于特別的差異而顯示出男女性分配比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。,限性遺傳,位于常染色體上的基因，由于表達(dá)性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。,X染色體失活,顯示雜合子,擬表型,由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。如風(fēng)疹病毒等環(huán)境因素對(duì)發(fā)育中的胚胎細(xì)胞的損傷類似于基因突變的作用，使表型發(fā)生同樣的改變。,同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,同一基因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。,

簡(jiǎn)介：第四章基因突變的分子細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),本章重點(diǎn)內(nèi)容,遺傳性酶病和分子病等基本概念基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變的機(jī)制基因突變引起性狀改變的分子機(jī)制,蛋白質(zhì)的合成與運(yùn)輸途徑,蛋白質(zhì)的合成與運(yùn)輸途徑,SRP,,第一節(jié)基因突變對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的影響,影響蛋白質(zhì)的生物合成改變蛋白質(zhì)的功能效應(yīng)改變蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響MRNA和蛋白質(zhì)合成的突變影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變影響蛋白質(zhì)與其它蛋白質(zhì)結(jié)合的突變影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,原發(fā)性損害繼發(fā)性損害,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響MRNA和蛋白質(zhì)合成的突變?cè)l(fā)性缺陷①Β地中海貧血↓②遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥↑繼發(fā)性缺陷急性間歇性卟啉癥（AIP）,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的突變?cè)l(fā)性缺陷血紅蛋白疏水區(qū)被極性氨基酸取代留下間隙繼發(fā)性缺陷EHLERSDANLOS綜合征Ⅱ型（賴氨酸羥化酶缺陷）,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變?cè)l(fā)性缺陷甲基丙二酸尿癥,甲基丙二酰輔A羧基變位酶與琥珀酰COA的合成,影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位的突變,繼發(fā)性缺陷包涵體細(xì)胞病Α甘露糖酶缺乏溶酶體中的水解分子帶有獨(dú)特的標(biāo)記甘露糖6磷酸M6P，它是溶酶體水解酶分選的重要識(shí)別信號(hào),,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響蛋白質(zhì)與其它多肽鏈結(jié)合的突變?cè)l(fā)性缺陷親和力PROΑ1Ⅰ和PROΑ2Ⅰ基因突變→形成Ⅰ型膠原困難→骨發(fā)育不良。繼發(fā)性缺陷ZELLWEGER綜合征胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙過(guò)氧化物酶體,突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響,影響輔基或輔助因子與蛋白質(zhì)結(jié)合、去除的突變?cè)l(fā)性缺陷同型胱氨酸尿癥胱硫醚合成酶輔助因子磷酸吡哆醛繼發(fā)性缺陷有關(guān)的酶發(fā)生缺陷,突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的改變,功能丟失的突變功能加強(qiáng)的突變新特性的突變,突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的效應(yīng),突變蛋白的細(xì)胞定位與病理生理發(fā)生部位,組織特異性蛋白突變苯丙酮尿癥肝腎苯丙氨酸羥化酶缺陷持家蛋白的突變尿素循環(huán)代謝障礙精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶（肝）,第二節(jié)基因突變引起性狀改變的機(jī)制,酶蛋白分子基因突變→酶缺陷→代謝缺陷非酶蛋白分子,基因突變引起酶缺陷,結(jié)構(gòu)基因突變引起的酶結(jié)構(gòu)改變酶完全失去活性酶具一定的活性，但穩(wěn)定性降低酶與底物的親和力降低復(fù)合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降調(diào)節(jié)基因突變引起酶合成速度下降不能合成MRNA降低MRNA的合成量,酶缺陷引起代謝缺陷,酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系,酶的生成和體內(nèi)酶促反應(yīng),酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對(duì)代謝反應(yīng)的影響膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶的缺陷,色氨酸代謝示意圖,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷對(duì)代謝反應(yīng)的影響酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積底物的堆積本身對(duì)機(jī)體有害半乳糖血癥,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物的堆積底物的堆積本身對(duì)機(jī)體有害底物的堆積本身無(wú)害，但激發(fā)次要代謝途徑的開(kāi)放,1苯丙酮尿癥；2尿黑酸尿癥；3白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物減少或缺乏,1苯丙酮尿癥；2尿黑酸尿癥；3白化病,酶缺陷引起代謝缺陷,酶缺陷導(dǎo)致反饋調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21羥化酶,腎上腺皮質(zhì)激素的合成,直接引起疾病底物堆積次要途徑開(kāi)放產(chǎn)生有毒物質(zhì)→間接致病,產(chǎn)物不足反饋調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂→間接致病代謝受阻,酶缺陷引起代謝缺陷,,,直接引起疾病,酶缺陷↓,,

簡(jiǎn)介：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué)CLINICALGENETICS是研究臨床各種遺傳病的診斷、產(chǎn)前診斷、預(yù)防、遺傳咨詢以及治療，以降低遺傳病在人群中的危害，提高人們的遺傳素質(zhì)。,臨床遺傳學(xué),第一節(jié)遺傳病診斷,臨床遺傳學(xué),遺傳病的診斷方法具有普遍性診斷原則，又有遺傳學(xué)的診斷手段。遺傳病的診斷主要包括產(chǎn)前診斷PRENATALDIAGNOSIS、癥狀前診斷PRESYMPTOMATICDIAGNOSIS和現(xiàn)癥狀病人診斷SYMPTOMATICDIAGNOSIS。其中以產(chǎn)前診斷和癥狀前診斷尤其重要。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,家族史應(yīng)特別注意患者和代述人所提供的家族各成員的體征、癥狀和關(guān)系的準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,婚姻史著重了解婚齡、次數(shù)、配偶健康情況以及是否是近親婚配。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,生育史著重詢問(wèn)生育年齡、子女?dāng)?shù)目及健康情況，有無(wú)流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史，新生兒死亡或患兒。除詢問(wèn)上述情況外，還應(yīng)了解患兒有無(wú)產(chǎn)傷、窒息，妊娠早期有無(wú)患病毒性疾病和接觸過(guò)致畸因素等。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,病史、癥狀和體征,癥狀和體征遺傳病除有和其他疾病相同體征外，又有其本身特異性癥候群，為初步診斷提供初步線索。如苯丙酮尿癥患兒常伴有智力低下和特殊腐臭尿；DOWN綜合征患兒伴有智力低下、眼距寬、眼裂小、張口伸舌等體征。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個(gè)圖解并行分析。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析,系譜分析PEDIGREEANALYSIS是在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后按一定規(guī)律繪制一個(gè)圖解并行分析。系譜分析，有助于區(qū)別遺傳病和非遺傳病，單基因或多基因病，顯性、隱性，常染色體遺傳病或性染色體遺傳病。,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個(gè)方面,系譜本身的全面、準(zhǔn)確、可靠性要注意辨別區(qū)別孟德?tīng)柺竭z傳病、非孟德?tīng)柺竭z傳病和一些特殊的遺傳現(xiàn)象，如遺傳印記和動(dòng)態(tài)突變等,臨床遺傳學(xué),臨床診斷,系譜分析應(yīng)該注意以下幾個(gè)方面,外顯不全而使系譜呈現(xiàn)隔代遺傳遲發(fā)顯性新的突變產(chǎn)生顯性和隱性的相對(duì)性家系小而選樣偏倚現(xiàn)象,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體檢查或稱核型分析KARYOTYPEANALYSIS是輔助診斷和確診染色體疾病的主要方法之一。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,正常女性細(xì)胞中有兩條X染色體，其中一條有活性，另一條無(wú)轉(zhuǎn)錄活性，在間期細(xì)胞中呈異固縮而形成一個(gè)約1?M大小的貼近核膜內(nèi)緣的濃染小體，稱為X染色質(zhì)XCHROMATIN或BARR小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,性染色質(zhì)檢查,在男性間期細(xì)胞核中，應(yīng)用熒光染料染色后可見(jiàn)一個(gè)約為03?M大小的強(qiáng)熒光小體，即Y染色質(zhì)YCHROMATIN或Y小體。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變的分析。一般觀察30～50個(gè)細(xì)胞，其中有3～5個(gè)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常完全相同的核型，即可做出初步診斷。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體核型分析,高齡孕婦35歲以上多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫原發(fā)閉經(jīng)和男女不孕癥者智能發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩或伴有其他先天畸形者夫婦中有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?；蛳忍旎蝹€(gè)體有兩性內(nèi)外生殖器畸形者,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,應(yīng)用標(biāo)記的DNA探針與載玻片上的染色體或間期細(xì)胞的DNA或RNA雜交，研究核酸片段的位置，相互關(guān)系稱為原位雜交。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,用生物素、地高辛等標(biāo)記DNA探針，原位雜交后。用熒光生物素和抗體進(jìn)行免疫檢測(cè)和放大雜交信號(hào)，使探針雜交區(qū)域發(fā)出熒光，這種原位雜交稱為熒光原位雜交FISH。,臨床遺傳學(xué),細(xì)胞遺傳學(xué)診斷,染色體原位雜交,檢測(cè)染色體缺失、插入、易位及擴(kuò)增等結(jié)構(gòu)異常，也可檢測(cè)間期核判定染色體數(shù)目異常。雙色FISH，多色FISH以及染色體涂染方法的應(yīng)用，提高了異常染色體的檢出率和準(zhǔn)確性。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,基因突變引起的單基因病往往表現(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變和缺如。因此，酶和蛋白質(zhì)的定量、定性分析是診斷單基因病或先天代謝病的主要方法。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,代謝產(chǎn)物的檢測(cè),DMD可檢測(cè)血清中磷酸肌酸激酶活性；苯丙酮尿癥患者可檢測(cè)血清苯丙氨酸或尿中苯乙酸濃度做出判斷等。,臨床遺傳學(xué),生化檢查,酶和蛋白質(zhì)的分析,基因突變導(dǎo)致表達(dá)調(diào)控異常或翻譯后加工修飾缺陷，使酶蛋白缺如或功能異常。通過(guò)酶活性檢測(cè)而診斷某些遺傳代謝病。,臨床遺傳學(xué),基因診斷,分子生物學(xué)技術(shù)極大的豐富了我們對(duì)人類遺傳病的分子病理學(xué)研究的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也提供了從DNA水平對(duì)遺傳病基因診斷的手段。基因診斷GENEDIAGNOSIS是利用DNA分析技術(shù)直接從基因水平DNA或RNA檢測(cè)遺傳病的基因缺陷而做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,核酸分子雜交是基因診斷的最基本方法之一。其基本原理是根據(jù)堿基互補(bǔ)原則，互補(bǔ)的DNA單鏈在一定條件下結(jié)合成雙鏈，即分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,結(jié)合是特異性的，它不僅能在DNA和DNA之間進(jìn)行，也能在DNA和RNA之間進(jìn)行。當(dāng)用一段已知基因的核苷酸序列作為探針，與變性后的單鏈基因組DNA混合時(shí)，如果兩者的堿基互補(bǔ)配對(duì)，結(jié)合成雙鏈，從而表明被檢測(cè)的基因組DNA中含有已知的基因序列。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,進(jìn)行基因檢測(cè)有兩個(gè)必要條件，一是必需有特異的DNA探針，二是必需有基因組DNA。當(dāng)二者均變性呈單鏈時(shí)，即可進(jìn)行分子雜交。,臨床遺傳學(xué),基因診斷的原理,基因探針,基因探針GENEPROBE就是一段與目的基因或DNA互補(bǔ)的特異核苷酸序列，它可以包括整個(gè)基因，也可以是基因的一部分，可以是DNA本身，也可以是由之轉(zhuǎn)錄而來(lái)的RNA。,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針來(lái)源,基因組探針GENOMICPROBECDNA探針CDNAPROBE人工合成的寡核苷酸探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),基因探針,探針制備,進(jìn)行分子雜交需要大量的探針拷貝，一般是通過(guò)分子克隆MOLECULARCLONING獲得的?？寺LONE是指用無(wú)性繁殖方法獲得同一個(gè)體、細(xì)胞或分子的大量復(fù)制品。,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,基因組DNA探針應(yīng)先制備基因組文庫(kù)，從中篩選出含有目的基因片段的克隆，再通過(guò)細(xì)菌擴(kuò)增，制備出大量探針。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,CDNA探針首先需提取純化MRNA，從組織、細(xì)胞中提取MRNA，以其為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成與之互補(bǔ)的DNA即CDNA。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針制備,寡核苷酸探針ASO是根據(jù)已知基因序列合成的與其互補(bǔ)的核苷酸片段，長(zhǎng)度可十幾個(gè)至幾十個(gè)核苷酸。其序列跨越基因突變位點(diǎn)，每一突變位點(diǎn)有兩種ASO探針，分別與正常序列和異常序列互補(bǔ)。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,目的是使探針帶有標(biāo)識(shí)物與DNA結(jié)合后產(chǎn)生可識(shí)別信號(hào)。通常采用放射性同位素32P標(biāo)記探針的某種核苷酸的Α磷酸基。近年來(lái)發(fā)展了一些用非同位素如生物素、地高辛配體等作為標(biāo)記物的方法。,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),探針標(biāo)記,缺口平移法NICKTRANSLATION,基因探針,基因診斷的原理,臨床遺傳學(xué),缺口平移法,臨床遺傳學(xué),限制性酶,限制性核酸內(nèi)切酶RESTRICTIONENDONUCLEASE，又簡(jiǎn)稱限制酶或內(nèi)切酶。是重組DNA技術(shù)和基因診斷中最重要的一類工具酶。限制酶能特異地識(shí)別和切割特異的核苷酸序列，將雙鏈DNA切成較小的片段。,臨床遺傳學(xué),限制酶的命名,限制性酶,ECORⅠ,臨床遺傳學(xué),限制酶識(shí)別序列和切割形式,限制性酶,HAEⅢ,,,MBOⅠ,,BAMHⅠ,,PSTⅠ,,臨床遺傳學(xué),限制酶識(shí)別序列和切割形式,限制性酶,平末端BLUNTEND對(duì)稱軸切，連接效果差粘性末端STICKYEND交錯(cuò)切,臨床遺傳學(xué),DNA多態(tài)性,一個(gè)人的兩套單倍體DNA是不完全相同的，一般每100～500個(gè)堿基對(duì)就有一個(gè)是不相同的。換言之，如果把兩套基因組的DNA各28109BP排列起來(lái)，那么平均有1000萬(wàn)處不同，它們多位于內(nèi)含子序列中。實(shí)際上，除單卵雙生子外，人群中沒(méi)有兩個(gè)個(gè)體的基因組DNA是完全相同的。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,由于堿基的變異可能導(dǎo)致酶切點(diǎn)的消失或新的切點(diǎn)出現(xiàn)，從而引起不同個(gè)體DNA在用同一限制酶切時(shí)，DNA片段長(zhǎng)度出現(xiàn)差異，這種由于內(nèi)切酶切點(diǎn)變化所導(dǎo)致的DNA片段長(zhǎng)度的差異，稱為限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性RESTRICTIONFRAGMENTLENGTHPOLYMORPHISM，RFLP。,臨床遺傳學(xué),RFLP第一代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,,,,,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因1,等位基因2,探針位置,,,,2/21/11/2,,,,,,,8KB,5KB,3KB,等位基因,,,,,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,在人類基因組中還存在一類DNA重復(fù)序列，稱為小衛(wèi)星DNA。每一個(gè)單位通常只有16～28BP長(zhǎng)，但其重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。當(dāng)用限制酶切割VNTR區(qū)時(shí)，只要酶切位點(diǎn)不在重復(fù)區(qū)內(nèi)，就可能得到各種長(zhǎng)度不同的片段。限制性片段大小的差異取決于兩個(gè)酶切位點(diǎn)之間的串聯(lián)重復(fù)單位數(shù)目的不同。,臨床遺傳學(xué),VNTR，STR第二代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,另一類重復(fù)序列是微衛(wèi)星DNA。它們的基本序列只有2～6BP，如TAN、CGGN等，通常重復(fù)10～60次并呈高度的多態(tài)性。,臨床遺傳學(xué),SNP第三代多態(tài)標(biāo)記,DNA多態(tài)性,單核苷酸重復(fù)AN的位點(diǎn)極其豐富，遍及整個(gè)基因組，具有高度多態(tài)。據(jù)估計(jì)基因組中大約平均1000BP就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)SNP，這樣SNP在整個(gè)基因組的分布就會(huì)達(dá)到300萬(wàn)個(gè)。應(yīng)用于搜尋多基因遺傳病相關(guān)基因，對(duì)重要疾病進(jìn)行連鎖分析，進(jìn)行致病基因定位和克隆等。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,基因組DNA提取DNA限制性內(nèi)切酶酶解基因組DNA瓊脂糖凝膠電泳分離DNA片段凝膠中DNA片段原位堿變性凝膠中單鏈DNA的SOUTHERN印跡轉(zhuǎn)移探針標(biāo)記分子雜交放射熒光自顯影或顯色結(jié)果分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,同源的兩條DNADNA在一定條件下結(jié)合形成雙鏈。,缺失、插入、倒位、基因擴(kuò)增檢測(cè)RFLP連鎖分析,臨床遺傳學(xué),SOUTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針?lè)治龌虻霓D(zhuǎn)錄水平。,臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,提取T、CELL總RNA提純分離MRNA瓊脂糖凝膠電泳分離RNA轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜雜交檢測(cè),臨床遺傳學(xué),NORTHERN印跡雜交,基因診斷技術(shù)與方法,是指DNARNA分子雜交，應(yīng)用特異性基因探針?lè)治龌虻霓D(zhuǎn)錄水平。,檢測(cè)MRNA長(zhǎng)度分子量大小依電泳遷移率估計(jì)MRNA的含量，即基因表達(dá)高低。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,PCRPOLYMERASECHAINREACTION是模擬體內(nèi)DNA復(fù)制條件，應(yīng)用DNA聚合酶反應(yīng)，特異性擴(kuò)增某一DNA片段的技術(shù)。體外程序化的DNA合成技術(shù)。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,合成待擴(kuò)增區(qū)域兩端已知序列，與模板DNA互補(bǔ)的寡核苷酸特異性引物，引物的序列決定擴(kuò)增片段的長(zhǎng)度。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)體系DNA模板，TAQDNA聚合酶，DNTPS。,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,反應(yīng)程序,變性9495℃復(fù)性延伸3755℃7072℃,3035CYCLESDNA擴(kuò)增100萬(wàn)倍,,,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,優(yōu)點(diǎn),特異性強(qiáng)、靈敏度高、穩(wěn)定可靠、快速微量的模板DNA即可擴(kuò)增大量產(chǎn)物,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,應(yīng)用,基因組DNA分析遺傳物質(zhì)的鑒定遺傳病的診斷,臨床遺傳學(xué),聚合酶鏈反應(yīng)PCR,基因診斷技術(shù)與方法,缺點(diǎn),需靶DNA序列的信息產(chǎn)物短小，DNA復(fù)制不精確,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,當(dāng)擴(kuò)增少于1000拷貝的模板DNA時(shí)會(huì)遇到兩個(gè)問(wèn)題,形成引物二聚體非特異擴(kuò)增消耗了引物和酶，而特異擴(kuò)增片段產(chǎn)量降低。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,增效PCRBOOSTERPCR,對(duì)于這種情況，可設(shè)置二步PCR，先用較低濃度的引物進(jìn)行初級(jí)PCR，此時(shí)由于引物少，形成產(chǎn)物二聚體的可能減少，但并不影響靶序列的擴(kuò)增，只是產(chǎn)量不高。約經(jīng)1520個(gè)循環(huán)后補(bǔ)充引物量，以初級(jí)PCR產(chǎn)物為模板進(jìn)行擴(kuò)增，靶序列的產(chǎn)量將相應(yīng)增加。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,巢式PCRNESTPCR,進(jìn)行二步PCR，其中第二級(jí)PCR另設(shè)反應(yīng)體系，并應(yīng)用另外的PCR引物，新引物的位置位于初級(jí)PCR引物的內(nèi)側(cè)，只有初級(jí)PCR中特異的擴(kuò)增片段才能被二級(jí)引物擴(kuò)增。除了達(dá)到增效PCR同樣的目的外，還提高了最終產(chǎn)物的特異性。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,多重PCR,在同一PCR體系中加入若干對(duì)PCR引物，這些引物的退火溫度相近，且所覆蓋的區(qū)域不重疊，這樣的反應(yīng)體系可同時(shí)擴(kuò)增多個(gè)DNA片段。多重PCR常用來(lái)檢測(cè)同一基因的多個(gè)外顯子的缺失，或在檢測(cè)缺失設(shè)置內(nèi)對(duì)照。,臨床遺傳學(xué),PCR相關(guān)技術(shù),基因診斷技術(shù)與方法,RTPCR,以MRNA為模板，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用合成CDNA。使微量的MRNAPG水平迅速擴(kuò)增達(dá)NG?G水平，大大提高M(jìn)RNA的檢出靈敏度。應(yīng)用于基因表達(dá)與調(diào)控的研究。,臨床遺傳學(xué),擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性,基因診斷技術(shù)與方法,小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA的長(zhǎng)度多態(tài)性可以通過(guò)PCR擴(kuò)增后電泳來(lái)檢出，并用于致病基因的連鎖分析，稱為擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性AMPFLP連鎖分析法。PCR擴(kuò)增后，產(chǎn)物既等位片段之間的差別有時(shí)只有幾個(gè)核苷酸。多用于突變性質(zhì)不明的連鎖分析。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,當(dāng)基因的突變部位和性質(zhì)完全明了時(shí)，可以合成等位基因特異的寡核苷酸探針ASO，用同位素或非同位素標(biāo)記來(lái)進(jìn)行診斷。探針為20BP左右的核苷酸。,臨床遺傳學(xué),等位基因特異性寡核苷酸探針,基因診斷技術(shù)與方法,用于檢測(cè)點(diǎn)突變時(shí)一般需要合成兩種探針，一種與正?；蛐蛄型耆恢拢芘c之穩(wěn)定地雜交，但不能與突變基因序列穩(wěn)定雜交；另一種與突變基因序列一致，能與突變基因序列穩(wěn)定雜交，但不能與正?；蛐蛄蟹€(wěn)定雜交，就可以把只有一個(gè)堿基發(fā)生了突變的基因區(qū)別開(kāi)來(lái)。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,聚合酶鏈反應(yīng)單鏈構(gòu)象多態(tài)性PCRSINGLESTRANDCONFORMATIONPOLYMORPHISM，PCRSSCP分析。,臨床遺傳學(xué),PCRSSCP,基因診斷技術(shù)與方法,原理是對(duì)已知有點(diǎn)突變的遺傳病，在疑有突變的DNA片段附近設(shè)計(jì)一對(duì)引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，然后將擴(kuò)增產(chǎn)物用甲酰胺變性，并在不含變性劑的中性聚丙烯酰胺凝膠中電泳，突變所引起的DNA構(gòu)象差異將出現(xiàn)泳動(dòng)變位，表現(xiàn)為電泳帶位置的差異，從而可據(jù)之做出診斷。,臨床遺傳學(xué),基因診斷應(yīng)用,利用分子生物學(xué)技術(shù)從DNA水平檢測(cè)人類遺傳性疾病的基因缺陷，又稱DNA分析法。,傳統(tǒng)診斷表現(xiàn)型→基因型基因診斷基因型→表現(xiàn)型逆向診斷,直接診斷間接診斷,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,鐮狀細(xì)胞貧血HBSCODE57,MSTⅡCCTNAGG,?ACCTGAGGAG?SCCTGTGGAG,,,,,,,,,140KB120KB020KB,臨床遺傳學(xué),直接診斷,遺傳病診斷舉例,ASO探針斑點(diǎn)雜交,臨床遺傳學(xué),間接診斷,遺傳病診斷舉例,SOUTHERNBLOTRFLP,臨床遺傳學(xué),第二節(jié)遺傳病的治療,臨床遺傳學(xué),隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)遺傳病的發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)逐漸深入，重組DNA技術(shù)在醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，使遺傳病的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，逐漸從傳統(tǒng)的手術(shù)治療、藥物療法、飲食治療等步入了基因治療，技術(shù)方法的日益成熟，為根治遺傳病開(kāi)辟了廣闊前景。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,某種遺傳病發(fā)展到各種臨床癥狀都已顯現(xiàn)，尤其是器官組織出現(xiàn)損傷時(shí)，手術(shù)治療可以有效地改善某些遺傳病的癥狀，減輕病痛。,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,對(duì)某些受損器官的修補(bǔ)與切除，矯正畸形，例如，唇裂和或腭裂的修補(bǔ)；多指趾癥的切除；先天性心臟病的手術(shù)矯正等，改善癥狀。,手術(shù)矯正,臨床遺傳學(xué),手術(shù)治療,免疫學(xué)知識(shí)和技術(shù)的發(fā)展，免疫排斥問(wèn)題得到控制，應(yīng)用組織器官移植技術(shù)緩解和治療遺傳病得以開(kāi)展。,器官和組織移植,腎移植肝移植骨髓移植,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,飲食治療遺傳病的原則是禁其所忌。由于酶缺乏不能對(duì)底物進(jìn)行正常代謝的患者，可以控制底物或前體物質(zhì)的攝入量，降低代謝底物的堆積，以達(dá)到治療的目的。,禁其所忌,產(chǎn)前治療現(xiàn)癥病人治療,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,由于酶促反應(yīng)障礙，體內(nèi)貯積過(guò)多“毒物”，此時(shí)可使用各種理化方法將過(guò)多的“毒物”排除或抑制其生成，改善患者癥狀。,去其所余,應(yīng)用螯合劑應(yīng)用促排泄劑應(yīng)用代謝抑制劑血漿置換和血漿過(guò)濾平衡清除法,臨床遺傳學(xué),藥物及飲食治療,先天代謝病往往是由于基因突變所致的酶缺失或活性下降或蛋白質(zhì)缺乏，可用誘導(dǎo)和補(bǔ)充方法治療。,補(bǔ)其所缺,酶誘導(dǎo)治療蛋白酶補(bǔ)充療法,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療GENETHERAPY是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的原理與策略,生殖細(xì)胞基因治療體細(xì)胞基因治療,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的方法與應(yīng)用,目的基因的轉(zhuǎn)移,基因的分離與克隆外源基因的轉(zhuǎn)移,臨床遺傳學(xué),基因轉(zhuǎn)移方法,化學(xué)法,基因治療,臨床遺傳學(xué),物理法,電穿孔法顯微注射法脂質(zhì)體法,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),同源重組法HOMOLOGOUSRECOMBINATION,是將外源基因定位導(dǎo)入受體細(xì)胞的染色體上，在該座位因有同源序列，通過(guò)單交換或雙交換，外源基因片段替換有缺陷的片段，達(dá)到修正缺陷的目的。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移VIRALMEDIATEDGENETRANSFER,以病毒為目的基因載體VECTOR，將外源目的基因通過(guò)基因重組技術(shù)組裝于病毒載體VIRALVECTOR上，再去感染宿主細(xì)胞。目前常用的病毒有逆轉(zhuǎn)錄病毒、牛乳頭瘤病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒等。,基因轉(zhuǎn)移方法,基因治療,臨床遺傳學(xué),逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒，但有逆轉(zhuǎn)錄酶，可使RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，再整合到宿主細(xì)胞基因組。,逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點(diǎn),逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,高效感染宿主細(xì)胞，近100的受體細(xì)胞被感染，轉(zhuǎn)化細(xì)胞效率高它能感染廣譜動(dòng)物物種和細(xì)胞類型而無(wú)嚴(yán)格的宿主特異性隨機(jī)整合的病毒可長(zhǎng)期存留，一般無(wú)害于細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),缺點(diǎn),逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,病毒載體,病毒分子量小，最大插入片段在7KB左右隨機(jī)插入靶細(xì)胞基因組中只能把DNA整合到分裂旺盛的細(xì)胞基因組中具有致癌作用，可使受體細(xì)胞癌變,臨床遺傳學(xué),一般認(rèn)為這類病毒難于改造成缺陷型病毒，使用意義不大，但牛乳頭瘤病毒重組后，可在宿主染色體外獨(dú)立復(fù)制，不會(huì)因插入宿主染色體而引起插入突變，并表達(dá)出基因產(chǎn)物。,DNA病毒載體,病毒載體,臨床遺傳學(xué),優(yōu)點(diǎn),DNA病毒載體,病毒載體,該病毒可感染分裂和非分裂的細(xì)胞，并能得到大量基因產(chǎn)物病毒顆粒相對(duì)穩(wěn)定，并易于純化和濃縮，且感染力不降低可有效轉(zhuǎn)導(dǎo)多種靶細(xì)胞后而游離于細(xì)胞基因組外，并持續(xù)表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,足以耐受處理，易于分離又便于輸回體內(nèi)具有增殖優(yōu)勢(shì)，生命周期長(zhǎng)，能存活幾月至幾年，最后可延續(xù)至病人的整個(gè)生命期易于受外源遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)化在選用反轉(zhuǎn)錄病毒載體時(shí)，目的基因表達(dá)最好在具有組織特異性的細(xì)胞內(nèi),臨床遺傳學(xué),基因治療,靶細(xì)胞,骨髓干細(xì)胞皮膚成纖維細(xì)胞肝細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞肌細(xì)胞,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,腺苷酸脫胺酶ADA缺乏癥是常染色體隱性遺傳的致死性疾病，患者由于腺苷酸脫胺酶缺乏，導(dǎo)致脫胺腺苷酸增多，改變了甲基化能力，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，使T細(xì)胞受損，引起細(xì)胞反復(fù)感染等癥狀。,臨床遺傳學(xué),基因治療,ADAGENEVECTOR逆轉(zhuǎn)錄病毒重組分子患者TLYC細(xì)胞生長(zhǎng)分裂IL2刺激C分裂10天GENE表達(dá)回輸患兒體內(nèi),,,,,,,,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,ADA缺乏癥的基因治療,導(dǎo)入的正常基因表達(dá)，患兒體內(nèi)ADA水平由原來(lái)的約相當(dāng)于正常人的1提高到25。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),又稱反義寡核苷酸ASODN技術(shù)，指利用人工合成的反義RNA或反義DNA來(lái)阻斷基因的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞生長(zhǎng)的中間階段，使編碼蛋白質(zhì)的基因不能轉(zhuǎn)錄為MRNA或不能翻譯成蛋白質(zhì)，以達(dá)到治療的目的。,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,反義核酸技術(shù),,,RNA,,,,,,,,,,反義RNA,阻斷表達(dá),臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,將編碼某種酶的基因自殺基因轉(zhuǎn)染到腫瘤細(xì)胞中，所編碼的酶使某種藥物轉(zhuǎn)化為對(duì)腫瘤細(xì)胞有害的物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞的DNA不能復(fù)制而死亡。,臨床遺傳學(xué),,轉(zhuǎn)染,基因治療,基因治療的應(yīng)用,自殺基因治療腫瘤,自殺基因病毒載體,重組載體,,,自殺基因?酶?,藥物前體無(wú)毒代謝產(chǎn)物有毒,,,細(xì)胞死亡,臨床遺傳學(xué),基因治療,基因治療存在的問(wèn)題,導(dǎo)入基因的穩(wěn)定高效持續(xù)表達(dá)導(dǎo)入基因的安全性基因治療與社會(huì)倫理道德,臨床遺傳學(xué),第三節(jié)遺傳病的預(yù)防,臨床遺傳學(xué),對(duì)遺傳病來(lái)說(shuō)，發(fā)病早而且困擾終生，大多數(shù)難于治療或目前尚無(wú)有效療法，即使能治療，由于費(fèi)用昂貴，也難于普遍實(shí)行。因此，預(yù)防遺傳病的發(fā)生就顯得格外重要。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,遺傳病的篩查是預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生和降低群體中發(fā)病率的有效手段。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,篩查對(duì)象,染色體病特定酶缺陷所致的遺傳性代謝病可進(jìn)行DNA分析的遺傳病多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷有明顯形態(tài)改變的先天畸形,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,出生前篩查產(chǎn)前診斷,診斷方法,羊膜穿刺絨毛取樣孕婦外周血無(wú)創(chuàng)性診斷B型超聲掃描X線檢查胎兒鏡檢查,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,新生兒篩查,新生兒篩查NEONATALSCREENING是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。篩查后即可進(jìn)行癥狀前診斷，以便及時(shí)有效的采取治療措施，防止該病癥狀的出現(xiàn)。目前我國(guó)主要是對(duì)苯丙酮尿癥PKU、先天性甲狀腺功能低下患兒的篩查。一般采取臍帶血或足跟血的血紙片進(jìn)行。,臨床遺傳學(xué),遺傳病的篩查,攜帶者篩查,攜帶者CARRIER是指表型正常，但帶有致病基因并把致病基因傳給后代的個(gè)體。一般包括隱性遺傳病雜合子；顯性遺傳病的未顯者；表型尚正常的遲發(fā)外顯者；染色體平衡易位的個(gè)體。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢GENETICCOUNSELING是一個(gè)交流過(guò)程，是一個(gè)通過(guò)咨詢醫(yī)生COUNSELOR與咨詢者COUNSELEE共同商討咨詢者提出的各種遺傳學(xué)問(wèn)題，在醫(yī)生指導(dǎo)下幫助患者合理解決這些問(wèn)題的全過(guò)程。,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對(duì)象和步驟,遺傳咨詢的對(duì)象,婚前咨詢生育咨詢一般咨詢,臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺傳咨詢的對(duì)象和步驟,遺傳咨詢的程序,認(rèn)真填寫病歷包括遺傳咨詢病歷及系譜并妥為保存，備后續(xù)咨詢用對(duì)患者作必要的體檢對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)做出估計(jì)與咨詢者商討對(duì)策隨訪和擴(kuò)大咨詢,臨床遺傳學(xué),再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率又稱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是指曾生育過(guò)一個(gè)或幾個(gè)遺傳病患兒，再生育該病患兒的概率機(jī)會(huì)。現(xiàn)在這一概念已經(jīng)擴(kuò)大到凡有信息可導(dǎo)致一對(duì)夫婦生育患兒包括第一胎的概率，但這一情況稱患病風(fēng)險(xiǎn)較恰當(dāng)。,遺傳咨詢,遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),臨床遺傳學(xué),遺傳咨詢,遺

簡(jiǎn)介：第六章多基因遺傳病,某種性狀或疾病的遺傳受兩對(duì)以上等位基因控制；每對(duì)等位基因彼此間沒(méi)有顯性與隱性的區(qū)分，是共顯性的。,微效基因MINORGENE加性效應(yīng)ADDITIVEEFFECT多因子遺傳,第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn),（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,垂體性侏儒和正常人的身高,第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn),（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（QUALITATIVETRAIT）,相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無(wú)的變異，中間沒(méi)有過(guò)渡類型，變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可將變異的個(gè)體明顯地區(qū)分為23群，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（QUALITATIVECHARACTER）。遺傳基礎(chǔ)是一對(duì)等位基因。,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,第一節(jié)多基因遺傳的特點(diǎn),,,,,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,質(zhì)量性狀（QUALITATIVETRAIT）,數(shù)量性狀（QUANTITATIVETRAIT）,GAUSSIANDISTRIBUTION,（高斯分布）,THEBELLSHAPEDCURVE,（一）質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀,數(shù)量性狀（QUANTITATIVETRAIT）,某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無(wú)質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（QUANTITATIVECHARACTER）。遺傳基礎(chǔ)是多基因遺傳。,多基因表型身高,多基因表型膚色,多基因表型體重,極高個(gè)體極矮個(gè)體PAABBCCA’A’B’B’C’C’,,F1AA’BB’CC’,,F2,（二）多基因遺傳的特點(diǎn),20,15,15,6,6,1,1,0’1’2’3’4’5’6’,,PAABBCCA’A’B’B’C’C’,F1AA’BB’CC’,F2,,,1、兩個(gè)極端變異（純種）個(gè)體雜交后，子1代都是中間型，具有一定變異范圍，是環(huán)境影響。,（二）多基因遺傳的特點(diǎn),2、兩個(gè)中間類型子1代雜交后，子2代中大部分仍是中間類型，但子二代的變異更廣泛，有可能出現(xiàn)極端類型。除去環(huán)境因素的影響外，遺傳基礎(chǔ)則起了重要作用。,3、隨機(jī)婚配的群體中，變異范圍更廣，大多數(shù)接近中間型，極端變異個(gè)體很少。,回歸現(xiàn)象數(shù)量性狀在遺傳過(guò)程中子代向人群的平均值靠攏。,第二節(jié)多基因遺傳病的特征,一些常見(jiàn)的先天畸形或病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過(guò)01，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅110，這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病。正因?yàn)樗鼈兊倪z傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳病。,一、閾值假說(shuō),1、易感性（SUSCEPTIBLITY）由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)，稱為易感性。2、易患性（LIABILITY）在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱為易患性。,閾值THRESHOLD,低高易患性,,平均值,使）,一、閾值假說(shuō),1、易感性（SUSCEPTIBLITY）由遺傳基礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)，稱為易感性。2、易患性（LIABILITY）在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱為易患性。,3、閾值（THRESHOLD）當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性高達(dá)一定限度時(shí)，這個(gè)個(gè)體就將患病，這個(gè)易患性的限度稱為閾值。,一、閾值假說(shuō),,患者,,正常人,在一定環(huán)境條件下，閾值代表患病所需的致病基因的最低數(shù)值。,一、閾值假說(shuō),一、閾值假說(shuō),一、閾值假說(shuō),正態(tài)分布曲線中?與?關(guān)系,閾值與平均值距離越遠(yuǎn)，其群體易患性的平均值越低，閾值越高，則群體發(fā)病率越低。閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,一、閾值假說(shuō),易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系,二、遺傳率/遺傳度（HERITABILITY）,遺傳率H/H2多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（）來(lái)表示。遺傳率100，遺傳率≥70～80，控制環(huán)境因素較難控制發(fā)病遺傳率≤30～40，控制環(huán)境因素較容易控制發(fā)病遺傳率0,完全由遺傳基礎(chǔ)決定的,完全由環(huán)境因素決定的,一些常見(jiàn)多基因病的遺傳度,三、多基因病的遺傳特點(diǎn),1、包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)012、發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/4。3、同一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級(jí)親屬，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。4、隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低。,某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌?jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),三、多基因病的遺傳特點(diǎn),1、包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)012、發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/4。3、同一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級(jí)親屬，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。4、隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低。,5、近親結(jié)婚時(shí)，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著。6、發(fā)病率有種族差異。,一些多基因遺傳病發(fā)病的種族差異,多基因病的群體發(fā)病率為01～1，遺傳率為70％～80％,EDWARD公式,F患者一級(jí)親屬發(fā)病率,P群體發(fā)病率,第三節(jié)多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),一、疾病的遺傳率和群體發(fā)病率與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),,,,,查表計(jì)算,二、多基因的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系,,二、多基因的加性效應(yīng)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系,如患兒為單側(cè)唇裂，同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為246患兒為單側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為40患兒為雙側(cè)唇裂±腭裂，同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為56?；純旱牟∏樵絿?yán)重，表明雙親帶有更多的致病基因。,發(fā)病率高（閾值低）的性別（男性）患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低發(fā)病率低（閾值高）的性別（女性）患者后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高稱CARTER效應(yīng),三、發(fā)病率的性別差異與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),先天性幽門狹窄患者，男性發(fā)病率是女性的5倍（男0005，女0001）。男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為55，女兒風(fēng)險(xiǎn)為24；女性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為194，女兒風(fēng)險(xiǎn)為73。,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,閾值,先天性髖關(guān)節(jié)脫位,CARTER效應(yīng),本章節(jié)重點(diǎn),1、多基因遺傳的特點(diǎn)2、多基因病的遺傳特點(diǎn)3、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)4、基本概念多基因遺傳病、微效基因、加性效應(yīng)、質(zhì)量性狀、數(shù)量性狀、易感性、易患性、閾值假說(shuō)、遺傳度,

簡(jiǎn)介：,人類基因組,HUMANGENOME,人類科學(xué)史上的三大工程,人類基因組計(jì)劃90年代,曼哈頓原子彈計(jì)劃40年代,阿波羅登月計(jì)劃60年代,不可否認(rèn)，隨著社會(huì)的發(fā)展，人類已經(jīng)成為地球的統(tǒng)治者，并已經(jīng)向其他星球邁進(jìn)。,1911年12月14日，羅阿德阿蒙森（挪威）到達(dá)南極點(diǎn),1909年4月6日，皮爾里（美）抵達(dá)北極點(diǎn),1953年5月29日，埃德蒙希拉里新西蘭登上珠峰,1961年4月12日，加加林（前蘇）升入太空,1969年7月16日，阿姆斯特朗（美）登上月球,人類可以征服地球環(huán)境最險(xiǎn)惡的南北極以及第三極珠峰。可以遨游太空、登上月球。但是對(duì)自已身體了解得怎么樣呢,有數(shù)據(jù)表明，在我國(guó)110％的人患有高血壓癥42的人有不同程度的殘疾25％的人智力低下,以上問(wèn)題很難解決,在全球約有20％～50％的人每天備受各種慢性疾病的折磨。腫瘤、心血管疾病等主要死因已成為驅(qū)除不掉的幽靈；艾滋病、瘋牛病、SARS、禽流感等新的傳染病使人們對(duì)未知災(zāi)難又有了新的恐懼。,HGP時(shí)期的工作,1986年6月，HGP在美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室召開(kāi)的分子生物學(xué)會(huì)議上引起了激烈辯論1987年初，美國(guó)能源部和國(guó)立衛(wèi)生研究院為HGP下?lián)芰藛?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元（全年166億美元）1988年2月，國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（NRC）的15位專家撰寫完成“人類基因組的作圖與測(cè)序”報(bào)告1990年10月，美國(guó)確定把當(dāng)年的10月1日作為官方實(shí)施HGP的起始日期，被譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng),1990年10月1日正式啟動(dòng)多國(guó)科學(xué)家參加美國(guó)54，英國(guó)33，日本7，法國(guó)28，德國(guó)22。預(yù)計(jì)15年時(shí)間，投資30億美元，完成30億對(duì)堿基的測(cè)序，并對(duì)所有基因進(jìn)行繪圖和排序中國(guó)于1999年9月加入人類基因組計(jì)劃，承擔(dān)1的測(cè)序任務(wù)（CHROM3）。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,1998年，生產(chǎn)DNA測(cè)序儀的最大廠家PERKINELMER簡(jiǎn)稱PE公司與文特爾領(lǐng)導(dǎo)的基因研究所合作成立了塞萊拉（CELERA）遺傳信息公司，并宣布他們將利用最新技術(shù)在3年內(nèi)完成人類基因組的測(cè)序工作，這使得該計(jì)劃處于一種公私競(jìng)爭(zhēng)的狀態(tài)，從而加快了人類基因組的研究步伐。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,1998年4月楊煥明、于軍落戶中科院遺傳所，提出開(kāi)展大規(guī)?；蚪M測(cè)序的建議。1998年8月中科院遺傳所人類基因組中心正式掛牌成立。宣布了開(kāi)展大規(guī)模測(cè)序和建設(shè)相關(guān)技術(shù)平臺(tái)的中心發(fā)展計(jì)劃。1999年2月開(kāi)始大規(guī)?；蚪M測(cè)序技術(shù)平臺(tái)建設(shè)。7月，北京華大基因研究中心誕生。,2000年4月，1基因組序列工作框架圖完成。,年發(fā)表人類基因組初稿完成10萬(wàn)個(gè)人類全長(zhǎng)CDNA的測(cè)序,2001年2月人類基因組計(jì)劃公立陣營(yíng)在15日出版的NATURE雜志、塞萊拉公司在16日出版的SCIENCE雜志上公布各自的人類基因組測(cè)序草圖,2001年2月12日，參加繪制人類基因組圖譜的美、英、日、法、德、中6國(guó)科學(xué)家公布了更加準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜，并指出人類基因總數(shù)只有335萬(wàn)個(gè),編碼序列占2。2001年7月10日，中國(guó)“人類基因組計(jì)劃”重大項(xiàng)目秘書長(zhǎng)楊煥明教授宣布在人類基因組完成圖的繪制工作中，中國(guó)已率先超額（113）完成所承擔(dān)的任務(wù)。,人類基因組計(jì)劃的研究概況,2003528200362冷泉港人類基因組完成圖發(fā)布會(huì),2003年人類基因組計(jì)劃完成,基因組GENOME是德國(guó)遺傳學(xué)家HWINKLER在1920年將GENE（基因）和CHROMOSOME染色體兩個(gè)詞縮合而創(chuàng)造的一個(gè)新詞，意思是指染色體上的全部基因。幾十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，其含義擴(kuò)展為在個(gè)體水平代表一個(gè)個(gè)體所有遺傳性狀的總和，在細(xì)胞水平代表一個(gè)細(xì)胞所有不同染色體（單倍體）的總和，在分子水平代表一個(gè)物種所有DNA分子的總和。,基因組學(xué)概念及范疇,以分子生物學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段，以生物體內(nèi)全部基因?yàn)檠芯繉?duì)象，在全基因背景下和整體水平上探索生命活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律及其內(nèi)外環(huán)境影響機(jī)制的科學(xué)。,（一）遺傳圖（二）物理圖（三）序列圖（四）基因圖,HGP基本內(nèi)容,一、遺傳圖譜（連鎖圖譜）,概念指基因或分子標(biāo)記在染色體上的相對(duì)位置與遺傳距離，用厘摩（CM）表示。1CM的遺傳距離表示在100個(gè)配子中有1個(gè)重組子。在哺乳動(dòng)物中，遺傳圖譜上1CM的距離大約相當(dāng)于物理圖譜上1,000,000BP。人類基因組的全長(zhǎng)約3600CM,人類基因組的物理圖是指以已知核苷酸序列的DNA片段（序列標(biāo)簽位點(diǎn)，STS）為“路標(biāo)”，以堿基對(duì)（BP，KB，MB）作為基本測(cè)量單位（圖距）的基因組圖。STS是基因組中任何單拷貝的長(zhǎng)度在100～500BP之間的DNA序列，與核酸內(nèi)切酶識(shí)別序列相關(guān)聯(lián)。物理圖主要內(nèi)容是建立相互重疊連接的“相連DNA片段群”。,物理圖,序列圖人類基因組的核苷酸序列圖是分子水平上最高層次、最詳盡的物理圖。測(cè)定總長(zhǎng)約1米、由30億個(gè)核苷酸組成的全序列是人類基因組計(jì)劃的最終目標(biāo)。人類所擁有的基因位點(diǎn)都是相同的，不同種族、不同個(gè)體的基因差異人類基因組的多樣性以及“正常”與“疾病”基因的差異，只是同一位點(diǎn)上的等位基因的差異。人類基因組計(jì)劃所提供的人類核酸序列圖，蘊(yùn)藏了決定我們生、老、病、死的所有遺傳信息，將成為人類認(rèn)識(shí)自我、改造自我－使人類健康長(zhǎng)壽的知識(shí)源泉，為21世紀(jì)現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。,在識(shí)別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。在人類基因組中鑒別出占具2－5長(zhǎng)度的全部基因的位置、結(jié)構(gòu)與功能，最主要的方法是通過(guò)基因的表達(dá)產(chǎn)物MRNA反追到染色體的位置。,基因圖,HGP對(duì)人類疾病基因研究的貢獻(xiàn),尋找遺傳疾病基因的常規(guī)流程,,HGP對(duì)生物技術(shù)的貢獻(xiàn)（1）基因工程藥物（2）診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)（3）對(duì)細(xì)胞胚胎工程的推動(dòng)HGP對(duì)制藥工業(yè)的貢獻(xiàn)HGP對(duì)生物進(jìn)化研究的影響HGP帶來(lái)的負(fù)面作用,,第三節(jié)后基因組時(shí)代POSTGENOMEERA,人類基因組計(jì)劃完成之后，生物學(xué)被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分?？茖W(xué)研究已開(kāi)始進(jìn)入“后基因組時(shí)代”。主要是開(kāi)展蛋白質(zhì)組的研究。有科學(xué)家形象地說(shuō)道即使基因測(cè)序全部完成，也只好像是一本沒(méi)有姓名、只有號(hào)碼的電話簿。“后基因組時(shí)代”的最終目標(biāo)，是要把深?yuàn)W的DNA語(yǔ)言變成一本基因大百科全書。,人的26383個(gè)基因編碼蛋白的分類,人的26383個(gè)基因編碼蛋白的分類。GO分類法是基因命名工作組采用的基因分類方法，PANTHER分類法是塞萊拉公司采用的基因分類方法。,“后基因組時(shí)代”工作,分析所有的這些基因及其編碼產(chǎn)物（主要是蛋白質(zhì)）是如何單獨(dú)和共同在生命過(guò)程中發(fā)揮作用的。在目前階段研究蛋白比研究基因難得多，而成千上萬(wàn)的結(jié)構(gòu)和功能都復(fù)雜多樣的蛋白分子才是生命過(guò)程的最后執(zhí)行者。我們現(xiàn)在還沒(méi)有有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物體內(nèi)究竟完成什么功能、又是通過(guò)何種機(jī)制去完成其生物功能的等等。,以測(cè)序?yàn)橹饕獌?nèi)容的HGP已經(jīng)完成,進(jìn)入到以基因功能研究為主的研究，衍生了一系列基因組學(xué)研究計(jì)劃國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃INTERNATIONALHAPMAPPROJECT疾病基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、環(huán)境基因組學(xué)、腫瘤基因組學(xué)、模式生物基因組學(xué)HGP計(jì)劃極大地促進(jìn)了生命科學(xué)領(lǐng)域一系列基礎(chǔ)研究的發(fā)展，為闡明基因的結(jié)構(gòu)與功能、生命的起源與進(jìn)化、細(xì)胞發(fā)育分化的機(jī)理、疾病發(fā)生的分子機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，人類六千多種單基因遺傳性疾病和危害人類鍵康的重大多基因復(fù)雜性疾病的發(fā)病機(jī)制有望被徹底闡明。,一、基因組多樣性計(jì)劃,不同人種、不同民族基因組的異同關(guān)系。探討人類進(jìn)化和種族演化的歷史。個(gè)體化用藥。疾病易感性。,以生物大分子為研究對(duì)象，以計(jì)算機(jī)為工具，運(yùn)用數(shù)學(xué)和信息科學(xué)的觀點(diǎn)、理論和方法去研究生命現(xiàn)象、組織和分析呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的生物信息數(shù)據(jù)的一門科學(xué),七、生物信息學(xué),HTTP//WWWEBIACUK/EMBL/,HTTP//WWWDDBJNIGACJP/,HTTP//WWWNCBINLMNIHGOV,3個(gè)主要的DNA序列數(shù)據(jù)庫(kù)核酸,GENBANK由美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NATIONALCENTERFORBIOTECHNOLOGYINFORMATION,NCBI）維護(hù)，NCBI還提供并維護(hù)了OMIM,MMDB以及PUBLICMEDLINE這些主要的數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)還提供人/鼠基因組同源圖譜，UNIGENE數(shù)據(jù)庫(kù)，生物分類數(shù)據(jù)庫(kù)。EMBL由歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EUROPEANMOLECULARBIOLOGYLABORATORY，EBI）維護(hù)。DDBJ由日本國(guó)立遺傳學(xué)研究所（DNADATABANKOFJAPAN，DDJ維護(hù)。,疾病數(shù)據(jù)庫(kù),疾病主要指人類孟德?tīng)栠z傳疾?。℉UMANMENDELIANDISEASE）主要有OMIM和HGMD兩大數(shù)據(jù)庫(kù),第四節(jié)基因定位與克隆,人類基因組計(jì)劃的完成，最重要的后續(xù)工作是運(yùn)用一定的方法，將各個(gè)基因確定到染色體的實(shí)際位置?；蚨ㄎ粚?duì)提高人類對(duì)疾病產(chǎn)生的病因?qū)W的認(rèn)識(shí)有重要意義。,