一種B-Raf激酶抑制劑藥物中間體的新合成路線研究.pdf

1、近年來癌癥高發(fā)，靶向藥物治療是其中一種治療方案。大約在7％的人類腫瘤中B-Ra f基因會發(fā)生突變，B-Raf激酶抑制劑藥物的研究是靶向抗癌藥物研究的熱門領(lǐng)域。本文對一類靶向抗癌藥物中間體（2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸）——B-Raf激酶抑制劑藥物中間體的新合成路線進(jìn)行研究。
　　2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸是三個類型通式的B-Raf激酶抑制劑藥物的共同關(guān)鍵中間體，其合成已有大量文獻(xiàn)報道。本文總結(jié)了已報道的幾種合成方

2、案，探討了他們方案的優(yōu)缺點，提出了一條以2,6-二氟苯甲酸為起始物料經(jīng)硝化、還原、酯化、磺?；⑺獾炔襟E的新合成路線，并通過上述反應(yīng)高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)品，五步反應(yīng)收率為58.3%。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、紫外、質(zhì)譜和核磁（1H NMR、13C NMR、19F NMR）分析確證。
　　為了使此新合成路線能夠成功工業(yè)化生產(chǎn)，我們通過實驗對這五步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，最終得到了較高的反應(yīng)收率。硝化反應(yīng)的最佳條件為，2,6-二氟苯甲酸：濃硫酸：發(fā)煙

3、硝酸=1:3:1.4（摩爾比），反應(yīng)溫度-10～-5℃，收率91%，純度≥98%；還原反應(yīng)的最佳條件為，BRAF-1：甲醇：5%鈀炭=1:10:0.03，反應(yīng)壓力0.01Mpa，溫度20～30℃，收率100%（產(chǎn)物不分離），純度≥98%；酯化反應(yīng)的最佳條件為，BRAF-2：氯化亞砜=1:1.15（摩爾比），收率71%，純度≥99%；磺酰化反應(yīng)的最佳條件為，BRAF-3：吡啶：正丙基磺酰氯=1:4：1.15（摩爾比），滴加正丙基磺酰氯的時