基于化學(xué)信息學(xué)的b-Raf激酶抑制劑計(jì)算研究.pdf

1、B-Raf激酶是一種酪氨酸激酶受體，是ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要成員之一。如果它發(fā)生基因突變則會(huì)導(dǎo)致ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的本構(gòu)激活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和生長(zhǎng)，引發(fā)癌癥。因此B-Raf激酶被視為癌癥治療過(guò)程中的重要靶標(biāo)。研究至今，能夠順利通過(guò)三期臨床實(shí)驗(yàn)成功上市的B-Raf激酶抑制藥物只有三種。而且這些藥物存在抑制作用較弱、療效持續(xù)時(shí)間短、副作用較大等問(wèn)題。因此，對(duì)于兼具安全性和高抑制活性的B-Raf激酶抑制分子的研究及其與B-Ra

2、f激酶的結(jié)合模式的深入探討，對(duì)于此類藥物分子的開發(fā)與優(yōu)化具有重要的意義。
　　本文以107個(gè)吡唑嘧啶和吡唑吡啶型B-Raf激酶抑制劑為研究對(duì)象，采用三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）方法研究了這些抑制劑分子的結(jié)構(gòu)和生物活性之間的定量關(guān)系。基于位阻場(chǎng)、靜電場(chǎng)和疏水場(chǎng)，我們構(gòu)建了最優(yōu)的3D-QSAR模型，其結(jié)果為:交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2=0.504，非交叉驗(yàn)證系數(shù)R2ncv=0.960，驗(yàn)證集相關(guān)系數(shù)R2pred=0.872。根據(jù)等勢(shì)線