Aurora B激酶抑制劑的合成及其生物活性研究.pdf

1、Aurora B是Aurora激酶家族中的一員，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂正常進(jìn)行的重要激酶。Aurora B是一種染色體乘客蛋白，對(duì)染色體-微管的相互作用、姐妹染色單體濃縮、紡錘絲穩(wěn)定性和胞質(zhì)分裂有調(diào)節(jié)作用。以前的研究已經(jīng)證明Aurora B在多種人類腫瘤類型中都存在過量表達(dá)，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、乳房癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌，同時(shí)也是致癌的信號(hào)途徑，Aurora B激酶抑制劑已經(jīng)成為有前途的抗癌試劑。

2、>　　 本論文針對(duì)Aurora B為研究靶點(diǎn)進(jìn)行抑制劑的設(shè)計(jì)、合成以及活性檢測，主要包括以下工作:
　　 (1)采用基于分子片段的藥物設(shè)計(jì)方法，建立了一個(gè)包含有384種分子片段的激酶小分子庫，由于當(dāng)時(shí)AuroraB的測活體系尚未建成，所以未能對(duì)該小分子庫進(jìn)行篩選。
　　 (2)通過基于分子對(duì)接的虛擬篩選，對(duì)含有640萬個(gè)化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，篩選出了非肽類小分子母核1，8-萘內(nèi)酰亞胺和苯并咪唑。通過查閱相關(guān)文

3、獻(xiàn)，摘錄出已報(bào)道藥物中常見的活性小分子片段，與母核結(jié)構(gòu)進(jìn)行連接，設(shè)計(jì)了一系列新穎的衍生物并進(jìn)行了合成，總計(jì)29個(gè)。這些化合物的結(jié)構(gòu)通過1H-NMR、IR、mass spectrometry和元素分析得到確定。
　　 (3)對(duì)29個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行體外酶活測定，獲得了3個(gè)具有較好抑制活性的化合物。
　　 其中28個(gè)化合物均具有全新的結(jié)構(gòu)，通過活性檢測，化合物ARB05，ARB07，ARB25具有良好的生物學(xué)活性?；衔顰RB