去氧孕烯炔雌醇片制劑學(xué)研究.pdf

1、目的：參考去氧孕烯炔雌醇片已上市的參比制劑（媽富?。┻M(jìn)行仿制藥臨床前研究。開(kāi)發(fā)出與參比制劑質(zhì)量一致的仿制品，通過(guò)對(duì)參比制劑的質(zhì)量剖析，確定仿制品的處方工藝，并與參比制劑在外觀、處方、工藝、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、放置穩(wěn)定性等方面的全面對(duì)比以達(dá)到仿制品與參比制劑的質(zhì)量一致，確保仿制品安全、有效、質(zhì)量可控，最終達(dá)到與參比制劑生物等效。
　　方法：處方前研究中用搖床法測(cè)定原料藥在不同pH介質(zhì)中的溶解度；根據(jù)參比制劑處方進(jìn)行了原、輔料相容

2、性試驗(yàn)并同時(shí)進(jìn)行了原料藥的影響因素試驗(yàn)；利用X射線粉末衍射法得到原料藥的粉末衍射圖譜。
　　根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息及對(duì)參比制劑的剖析初步確定本品的處方工藝。以溶出、含量及有關(guān)物質(zhì)等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)去氧孕烯炔雌醇片處方中填充劑、潤(rùn)滑劑、抗氧劑的處方量進(jìn)行篩選；考察了制備工藝對(duì)制劑穩(wěn)定性及溶出的影響，考察處方中抗氧劑攪拌時(shí)間、濕法制粒溶劑的種類(lèi)、包裝材料對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響，考察制劑在高溫、高濕及光照條件下的穩(wěn)定性。與原研品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)

3、比研究，進(jìn)行了處方工藝的中試放大。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測(cè)定的HPLC方法，進(jìn)行了溶出度檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證，對(duì)溶出介質(zhì)的SDS濃度、溶出試驗(yàn)的轉(zhuǎn)速、溶出樣品處理方式進(jìn)行比較，確定了去氧孕烯炔雌醇片的溶出條件，并與原研品在不同pH值溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出行為對(duì)比研究；建立了去氧孕烯炔雌醇片主藥及抗氧劑含量測(cè)定的 HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證；建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。進(jìn)行了中試樣

4、品及參比制劑的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)，并進(jìn)行了對(duì)比研究。
　　結(jié)果：處方前研究結(jié)果顯示，去氧孕烯在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、pH7.8的水溶液及0.05％（W/W）SDS的水溶液中溶解度分別為0.06、0.1、0.03、0.25、0.04、0.08、0.09、0.08和1.4μg/ml，炔雌醇在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、p

5、H7.8的水溶液及0.05%（W/W）SDS的水溶液中溶解度分別為8.0、9.3、12.1、25.3、9.3、10.4、13.9、10.1和10.7μg/ml，結(jié)果表明去氧孕烯和炔雌醇在不同pH水溶液中溶解度均為幾乎不溶或不溶（參見(jiàn)中國(guó)藥典凡例）。根據(jù)本品溶出方法中溶出介質(zhì)體積為500ml計(jì)算，去氧孕烯在不加SDS的水及不同pH溶出介質(zhì)中均不能滿足溶出漏槽條件。根據(jù)溶解度試驗(yàn)結(jié)果及所檢索文獻(xiàn)信息，初步判定去氧孕烯為生物藥劑學(xué)系統(tǒng)（BCS

6、）分類(lèi)中的第二類(lèi)藥物，炔雌醇為第一類(lèi)藥物。原、輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果顯示參比制劑中所用到的二氧化硅和硬脂酸與原料藥發(fā)生相互作用，這兩種輔料在實(shí)際處方中用量較小，為達(dá)到與參比制劑處方一致，處方中繼續(xù)應(yīng)用。原料藥在制劑中所占質(zhì)量比低，導(dǎo)致X粉末衍射測(cè)定時(shí)原料藥的特征峰被輔料峰掩蓋，無(wú)法準(zhǔn)確判斷自制品與原研品所用原料藥是否為同一晶型。
　　處方篩選及工藝優(yōu)化結(jié)果顯示當(dāng)二氧化硅和硬脂酸分別為2.0mg/片時(shí)，二氧化硅和硬脂酸在濕法制粒工藝之后

7、加入時(shí)，顆粒流動(dòng)性、可壓性及含量均勻度和溶出度均合格，且與原研品在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線相似。進(jìn)一步確定了抗氧劑α-生育酚的處方量、硬脂酸和二氧化硅處方量、原料藥-抗氧劑溶液攪拌時(shí)間、不同制粒溶劑、以及包衣和不包衣對(duì)穩(wěn)定性的影響，參考原研品包裝篩選了自制品不同包裝。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測(cè)定方法，采用《中國(guó)藥典》2015年版四部溶出度與釋放度測(cè)定方法第二法（槳法），采用500ml0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出

8、介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，溶出時(shí)間為30min，方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，去氧孕烯在0.06-0.36μg/ml范圍、炔雌醇在0.012-0.072μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，方法的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、精密度和回收率及溶液穩(wěn)定性、方法耐用性均達(dá)到要求?？疾炝瞬煌D(zhuǎn)速(50、75r/min)和溶出介質(zhì)中SDS的濃度水平（0.02%、0.05%、0.1%），比較了自制品與原研品在不同 pH（0.05%SDS水溶液、pH1.2、pH4.5、pH6.

9、6）值溶出介質(zhì)中的溶出曲線，結(jié)果表明自制品與原研品體外溶出行為一致。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片含量測(cè)定方法，處方中抗氧劑α-生育酚的含量測(cè)定方法。去氧孕烯在0.48-300.0μg/ml（Y=14.199X+27.822，r=0.9995）、炔雌醇在0.24-60.0μg/ml(Y=29.357X+1.0733， r=1.0000）、α-生育酚在1.6-80.0μg/ml(Y=30.236X–78.302， r=0.9993）范

10、圍內(nèi)線性關(guān)系良好，樣品在12h內(nèi)放置穩(wěn)定性良好，回收率試驗(yàn)表明去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚回收率均在98.0%-102.0%范圍內(nèi)，方法專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、溶液穩(wěn)定性均符合要求；去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚檢測(cè)限（LOD）分別為27ng/ml、4.8ng/ml、0.32ng/ml；定量限（LOQ）分別為0.48μg/ml、0.24μg/ml、0.80μg/ml。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，規(guī)定了3種雜質(zhì)（雜質(zhì)D、雜質(zhì)

11、E、雜質(zhì)G）的限度，分別做了三種已知雜質(zhì)的檢測(cè)限、定量限、線性、精密度、及溶液穩(wěn)定性。分別測(cè)定了雜質(zhì)D、E、G的線性，結(jié)果顯示雜質(zhì)D和雜質(zhì)E在0.075-2.25μg/ml、雜質(zhì)G在0.03-0.3μg/ml范圍內(nèi)線性良好，經(jīng)酸、堿、氧化、光照和高溫破壞實(shí)驗(yàn)證明方法專(zhuān)屬性良好。
　　結(jié)論：本文通過(guò)濕法制粒工藝制備了去氧孕烯炔雌醇片，通過(guò)文獻(xiàn)檢索及對(duì)原研品的剖析及自制品與原研品的質(zhì)量對(duì)比，確定了自制品的處方工藝和包裝條件。建立了主成