變形鏈球菌SortaseA酶抑制劑及炔雌醇降解產(chǎn)物的合成研究.pdf

1、第一部分，變形鏈球菌SortaseA酶抑制劑的合成研究
　　變形鏈球菌是口腔的正常定植菌群之一,也是齲病的主要致病菌。SortaseA酶是變形鏈球菌致齲的關(guān)鍵酶,抑制該酶活性,變形鏈球菌致齲能力下降。若尋找到一種抑制劑,使其對(duì)SortaseA酶的IC50值小于對(duì)細(xì)菌MIC值,可以做為一條新的防齲途徑。金黃色葡萄球菌與變形鏈球菌均為革蘭氏陽(yáng)性菌,兩者的氨基酸序列相似性為27％,且具有相同的活性位點(diǎn)。因此,金黃色葡萄球菌Sortase

2、A酶抑制劑的相關(guān)研究對(duì)變形鏈球菌SortaseA酶抑制劑的研究具有重要借鑒意義。從已報(bào)道的金黃色葡萄球菌SortaseA酶抑制劑中篩選變形鏈球菌SortaseA酶抑制劑,初步發(fā)現(xiàn)Bromodeoxytopsentin、莫蘭和苯基乙烯砜具有抑制活性。本論文即對(duì)莫蘭和苯基乙烯砜的基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生物的合成研究,為更優(yōu)化的SortaseA酶抑制劑提供篩選底物,以求達(dá)到更優(yōu)防齲效果。
　　本論文首先選擇了異黃酮及苯基乙烯砜類(lèi)化合物進(jìn)行合成研

3、究。選擇了以間苯三酚與不同取代基苯乙腈經(jīng)Hoesch反應(yīng),水解反應(yīng),環(huán)合反應(yīng)制備了5,7-二羥基-3-苯基-異黃酮,4',5,7-三羥基異黃酮,5,7-二羥基-4'-甲氧基異黃酮及5,7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-異黃酮;間苯二酚與對(duì)羥基苯乙酸,采用“一鍋法”制備4',7-二羥基異黃酮。選用苯硫酚與1,2-二氯乙烷,經(jīng)取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、消除反應(yīng)進(jìn)行制備苯基乙烯砜;苯基乙烯砜類(lèi)衍生物選擇了肉桂酸為原料,經(jīng)脫羧鹵代反應(yīng),中間體與苯硫酚

4、經(jīng)偶合反應(yīng)、氧化反應(yīng),制備β-苯基磺?；揭蚁?。若以不同取代基肉桂酸為原料,可以制備一系列苯基乙烯砜類(lèi)衍生物。
　　本論文成功制備了7個(gè)化合物,終產(chǎn)物及中間體進(jìn)行了核磁共振鑒定,產(chǎn)物得到確證。論文中所采用的合成路線(xiàn)為制備這兩個(gè)系列化合物提供了方法學(xué)基礎(chǔ),所制備的化合物為篩選更優(yōu)化的抑制劑提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。進(jìn)一步的工作將檢測(cè)設(shè)計(jì)的衍生物對(duì)變形鏈球菌SortaseA酶的抑制能力以及對(duì)變形鏈球菌的毒性,進(jìn)而優(yōu)化抑制劑。同時(shí)還將觀(guān)察抑制劑對(duì)

5、變形鏈球菌生物膜的影響和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證抑制劑的防齲效果。
　　第二部分，炔雌醇降解產(chǎn)物的合成研究
　　炔雌醇原料長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存時(shí),經(jīng)HPLC分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了多種降解化合物,并經(jīng)LC-MS確證了這些降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。本部分將對(duì)其中已經(jīng)確證了的4種炔雌醇的降解產(chǎn)物,Δ9,11-炔雌醇、6α-羥基-炔雌醇、6β-羥基-炔雌醇與6-酮-炔雌醇進(jìn)行合成研究,同時(shí)也對(duì)一種長(zhǎng)效甾體化合物炔雌醚進(jìn)行制備。炔諾酮經(jīng)加速氧化反應(yīng),制備6-酮-炔雌醇;以6