抗高血壓藥物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨的合成研究.pdf

1、隨著生活水平提高和生活節(jié)奏的加快，高血壓疾病越發(fā)顯著，患病人群數(shù)量直線上升，呈年輕化，普遍化趨勢。本品抗高血壓藥物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨，為國家一類新藥，對預(yù)防和治療高血壓及血管粥狀硬化等具有一定作用。此化合物國內(nèi)外對其研究均不足，國內(nèi)外均無此種抗高血壓藥物出現(xiàn)。因此本課題的研究兼具科研和實(shí)用價(jià)值。
　　本課題首先以2,6-二氨基己酸為原料，對2,6-二氨基己酸金屬配合物進(jìn)行了合成，達(dá)到了對2-NH2進(jìn)行保護(hù)的目的。同時(shí)，對

2、2,6-二氨基己酸金屬配合物的合成工藝進(jìn)行探究，從對影響反應(yīng)的金屬離子種類、溫度、時(shí)間、酸度、投料比，進(jìn)行了最適篩選，得到了最佳工藝參數(shù)為，以二價(jià)鎳離子為中心配位離子，反應(yīng)溫度65℃，反應(yīng)時(shí)間1h，反應(yīng)pH10.5，投料比2:1.1。在得到2,6-二氨基己酸鎳配合物粗產(chǎn)品后，通過重結(jié)晶，85％乙醇洗滌得到純凈的2,6-二氨基己酸鎳配合物。同時(shí)，對純化后的2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物進(jìn)行了保濕性和抑菌性的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明，2,6-二氨基己酸鎳

3、絡(luò)合物具有與透明質(zhì)酸鈉近似的保濕性，而且還有對大腸桿菌有一定的抑制效果。這兩種性質(zhì)有待于進(jìn)一步的確認(rèn)和深入研究。
　　在得到純凈的2,6-二氨基己酸鎳絡(luò)合物后，繼續(xù)進(jìn)行了6-NH2甲基化反應(yīng)，完成對5-氨基-5-羧基戊基三甲銨的合成。分別以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯作為甲基化試劑進(jìn)行了甲基化研究。以硫酸二甲酯為甲基化試劑的最佳工藝條件為：以甲醇為反應(yīng)溶劑，聚乙二醇為催化劑，反應(yīng)溫度50℃，pH=11，反應(yīng)時(shí)間2h，投料比1:8，得到最

4、高收率。在碳酸二甲酯的甲基化反應(yīng)中分別使用了微波反應(yīng)器和高壓反應(yīng)釜進(jìn)行試驗(yàn)，其中微波反應(yīng)器效率較高，但是難以工業(yè)化，而高壓反應(yīng)釜反應(yīng)器效率較低，但成熟耐用，適合大生產(chǎn)。微波反應(yīng)器的主要工藝條件為：碳酸二甲酯作為甲基化試劑和溶劑，加熱90°C持續(xù)30min，碳酸鉀用量為3%，達(dá)到最大收率。高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)的最優(yōu)條件，通過單一變量實(shí)驗(yàn)確定，選用的反應(yīng)溶劑為甲醇，相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇，反應(yīng)時(shí)間為3.5h，反應(yīng)溫度為160℃，碳酸鉀用量為

5、3%，攪拌速率為400r/min，投料比為1：10。之后用響應(yīng)面軟件對以高壓反應(yīng)釜為反應(yīng)容器，2,6-二氨基己酸鎳作為原料，碳酸二甲酯作為甲基化試劑的6-NH2三甲基化實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化，選擇反應(yīng)溫度，碳酸鉀用量，攪拌速度，三個(gè)對反應(yīng)影響較大的因素作為變量，收率為分析評分標(biāo)準(zhǔn)，得出最優(yōu)條件為最優(yōu)溫度為160℃，碳酸鉀用量3.5%，攪拌速率425r/min。
　　最后對三甲基化后的粗產(chǎn)品重結(jié)晶，萃取，初步分離提純后。使用離子交換樹脂，對初

6、步分離的產(chǎn)品繼續(xù)分離提純，首先使用動(dòng)態(tài)吸附的方式，探究了樹脂最優(yōu)用量=45mL，上樣液的最優(yōu)pH=2，最優(yōu)吸附時(shí)間=15min，用不同濃度的氯化鈉得到不同的洗脫量，為梯度洗脫做準(zhǔn)備。隨后使用動(dòng)態(tài)方式，對樣品進(jìn)行分離，分別選用0.05 mol/L、0.1mol/L、0.2mol/L進(jìn)行梯度洗脫，分離得到的最終產(chǎn)物除了目標(biāo)產(chǎn)物5-氨基-5-羧基戊基三甲銨外，仍然含有一種可以使碘化鉍鉀顯色的未知產(chǎn)物，此種產(chǎn)物難以使用離子交換色譜進(jìn)行分離。因此