抗高血壓藥物纈沙坦的合成研究.pdf

1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜的調節(jié)血流量、電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。其活性激素是血管緊張素Ⅱ(AII)，AII與其相應的AII受體結合，產生一系列的生物效應，導致血管收縮、醛固酮釋放，最終引起血壓升高。非肽類AII受體拮抗劑專一性的作用于AII受體，以其口服吸收好、作用時間長、降壓活性強等優(yōu)點被廣泛看好，在上市后的短短數年間，即成為抗高血壓藥物的主打產品。而1998年上市的纈沙坦，是第一個不含咪唑環(huán)的非肽類血管緊

2、張素Ⅱ受體拮抗劑，拮抗活性強、半衰期長，引人關注。其應用前景十分廣闊，市場潛力十分巨大。本論文主要完成以下幾個方面的工作： (1)參考了藥物纈沙坦已知的合成方法，設計了以鄰氯苯腈、對氯甲苯為原料，合成的2'-氰基-4-甲基聯苯經成四氮唑反應、引入保護基團、溴化得到N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑，然后與氨基酸酯發(fā)生N-烷基化反應，爾后與戊酰氯進行酰胺化反應，最后脫保護基得目標產物的合成路線。 (

3、2)合成了2'-氰基-4-甲基聯苯、2-(1-氫-四唑)-4'-甲基聯苯、2-[(三苯基甲基)四唑]-4’-甲基聯苯、2-[(N-三苯基甲基)四唑]-4'-溴化甲基聯苯、N-[2'-(N-三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-聯苯-4-基)-甲基]-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽、N-[2'-(N-三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-聯苯-4-基)-甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸甲酯以及最終產物纈沙坦，并分別對其進行了表征。 (3

4、)改進了成四氮唑反應的反應工藝，采用三氟甲磺酸鋅為催化劑，使反應溫度由原來的140℃降低到100℃附近，反應時間從三十幾個小時縮短到6．5小時，大大降低了反應物疊氮化鈉爆炸的危險性。采用水作溶劑，最大限度的降低了污染和節(jié)約了成本。 (4)在考察了原料配比、催化劑用量、溶劑用量和反應時間等影響因素對反應收率影響的基礎上，通過均勻實驗設計優(yōu)化了成四氮唑反應的反應條件。在最佳合成條件下，2-(1-氫-四唑)-4’-甲基聯苯的收率可達9