富馬酸替諾福韋酯片劑的研究.pdf

1、目的:富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)，C19H30N5O10P.C4H4O4，白色至類白色結(jié)晶性粉末，是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療成人人類免疫缺陷病毒感染和乙型肝炎病毒感染。本品為前藥，在體內(nèi)以替諾福韋起效;生物藥劑學分類:Ⅲ類，高溶解低通透。2001年，由Gilead Sciences Inc.在美國上市，主要用于治療人類HIV感染，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，具有很好的抗

2、HBV活性。歐盟和FDA在2008年4月和8月，又批準富馬酸替諾福韋酯用于治療乙肝，是抗乙肝藥物最好的之一。
　　本課題研究基于ICHQ8\9\10\11質(zhì)量風險管理和質(zhì)量源于設計理念，旨在通過以原研產(chǎn)品為參比制劑，處方篩選過程中采用溶出一致性評價，同時嚴格用USP標準控制原料藥和制劑的質(zhì)量，保證體外溶出度和對照藥一致。以期達到原研制劑水平。依據(jù)FDA、ICH以及CFDA等指導原則進行處方、工藝、質(zhì)量和影響因素研究，確保本課題研究

3、的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
　　方法:通過設計試驗對富馬酸替諾福韋酯片的輔料進行篩選，選定后確定輔料的具體比例，根據(jù)試驗結(jié)果確定片劑的處方。
　　制備工藝研究的重點在于控制關鍵工藝步驟。通過設計試驗以及參考設備以往使用經(jīng)驗利用Mintab軟件最終確定了富馬酸替諾福韋酯片的制備工藝參數(shù)以及相應的中控參數(shù)。
　　富馬酸替諾福韋酯片質(zhì)量標準的建立過程中，性狀、溶出、有關物質(zhì)以及含量測定方法擬參考USP Pending Monograp

4、h Draft1—For PublicComment Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets進行設定。
　　按照《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》進行影響因素試驗照質(zhì)量標準項下方法檢測其重點考察項目，以確定該處方的穩(wěn)定性。
　　結(jié)果:最終確定的片劑處方:富馬酸替諾福韋酯為主藥，乳糖為填充劑，微晶纖維素為填充劑，預膠化淀粉加50％乙醇為粘合劑，交聯(lián)羧甲基纖維素納為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，包

5、衣粉用配制好的成品。
　　通過對制劑的分析方法進行確認，最終確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標準，并采用擬定標準對小試樣品進行影響因素考察。
　　影響因素試驗結(jié)果表明:富馬酸替諾福韋酯片對高溫、高濕、強光、酸堿環(huán)境都較為敏感。
　　結(jié)論:通過對富馬酸替諾福韋酯片的處方篩選和生產(chǎn)工藝進行研究，最終確定了產(chǎn)品處方和工藝參數(shù)空間。在實驗室完成了一批小試樣品制備。結(jié)果表明，采用擬定的處方和工藝參數(shù)能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。
　　通過對有關物質(zhì)