枸櫞酸苯海拉明口腔崩解片制備及其評價.pdf

1、枸櫞酸苯海拉明(DiphenhydramineCitrate，DC)為組胺H1受體拮抗劑。目前，只收載于《美國藥典》(USP)中，《中國藥典》(Ch.P)、《歐洲藥典》(EP)收載了鹽酸苯海拉明，國內(nèi)尚無以枸櫞酸苯海拉明為活性成分的藥品上市。
　　 制劑學中，鹽酸苯海拉明常與枸櫞酸噴托維林、鹽酸麻黃堿、對乙酰氨基酚、咖啡因、氫溴酸右美沙芬、布洛芬等組成復(fù)方制劑，用于治療普通感冒引起的過敏癥狀。單獨使用時，用于治療皮膚黏膜過敏，如

2、蕁麻疹、過敏性鼻炎、皮膚瘙癢癥、藥疹等;可減輕輸血所致的過敏反應(yīng);抑制手術(shù)后藥物引起的惡心嘔吐;也可結(jié)合其他藥物治療帕金森病和錐體外系癥狀;1％苯海拉明液可作為牙科用局麻藥。
　　 與鹽酸苯海拉明相比，枸櫞酸鹽的苦味較輕，更適宜于口服制劑，本文依據(jù)這一優(yōu)點和臨床使用特點，選擇了口腔崩解片作為該藥的開發(fā)對象。本文以枸櫞酸苯海拉明原料藥制備及質(zhì)量控制、口腔崩解片的處方優(yōu)化及評價兩方面做為主要研究內(nèi)容，旨在為枸櫞酸苯海拉明及其制劑的藥

3、品申報建立臨床前研究資料，進而使其能夠早日在我國用于臨床。
　　 枸櫞酸苯海拉明原料藥合成:美國專利公開了兩種制備枸櫞酸苯海拉明原料藥的方法，本文在綜合其優(yōu)缺點的基礎(chǔ)上，以二苯甲醇作為初始原料合成原料藥，并對合成工藝做了適當改進，降低的了工藝的復(fù)雜程度。具體成果見發(fā)明專利“枸櫞酸苯海拉明的合成方法”(CN102229537A)。
　　 枸櫞酸苯海拉明原料藥質(zhì)量控制:本文在參考Ch.P2010版的基礎(chǔ)上，開發(fā)了RP-HPL

4、C用于測定枸櫞酸苯海拉明及其有害雜質(zhì)二苯甲醇、二苯甲酮含量。色譜條件:SepaxHPC18色譜柱（250mm×4.6mm，5μm），流動相為乙腈∶水∶三乙胺（50∶50∶0.5，磷酸調(diào)節(jié)pH至6.5），檢測波長為258nm，柱溫為30℃，流速為1.0mL·min-1。并將該法與USP-34中使用的非水滴定法進行比較，本方法用于控制原料藥質(zhì)量均優(yōu)于Ch.P及USP收載的方法。
　　 枸櫞酸苯海拉明-離子交換樹脂復(fù)合物制備:為了更好

5、地掩蓋枸櫞酸苯海拉明在服藥過程中造成的苦麻感，本文采用離子交換樹脂搭載藥物，制備出幾乎無味的樹脂復(fù)合物，并且與聚丙烯酸樹脂固體分散體，環(huán)糊精包合物進行了對比，掩味效果及口感均優(yōu)于后兩者。制備條件:室溫下，枸櫞酸苯海拉明∶離子交換樹脂按1∶1投料，枸櫞酸苯海拉明濃度為4.0mg·mL-1，攪拌6.0h。制成的樹脂復(fù)合物的載藥量達0.895g·g-1（以枸櫞酸苯海拉明計）。
　　 樹脂復(fù)合物中藥物含量測定:室溫下，復(fù)合物在1.0mo

6、l·L-1KCl溶液中攪拌4.0h，藥物達解離平衡。原料藥含量測定方法可用于解離介質(zhì)中藥物含量的測定，經(jīng)方法學驗證，無干擾，線性關(guān)系良好。
　　 口腔崩解片制備:以物料休止角、崩解時間及口感為主要評價指標，利用正交實驗篩選出的最佳處方為DC-樹脂復(fù)合物40％、乳糖20％、甘露醇26.5％、PVPP10％、微粉硅膠2.5％、硬脂酸鎂0.5％、阿斯帕坦0.5％。按上述比例，用粉末直接壓片壓制成片重為100mg/片的口腔崩解片，外觀光

7、潔，硬度達25-35N，崩解時間15秒以內(nèi)，志愿者試藥口感良好。
　　 口腔崩解片質(zhì)量評價:測定口腔崩解片中藥物含量時可采用與樹脂復(fù)合物含量測定相同的色譜條件，將藥物在固定體積的1.0mol·L-1KCl溶液中攪拌4.0h，去續(xù)濾液進樣測定。本文還分別比較了口腔崩解片與市售普通片在0.1mol·L-1HCl和蒸餾水中的溶出度，口腔崩解片、普通片分別在15分鐘和40分鐘時接近完全溶出。但是在pH為7.0的水溶液中，口腔崩解片幾乎不