布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的臨床前研究.pdf

1、布洛芬(Ibuprofen)是非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(Non-steroidalanti-inflammatory-drugs,NSAIDS),毒副作用小,解熱作用明顯,對(duì)風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、踝關(guān)節(jié)變形和牙周炎等有效,還可緩解關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等慢性鈍痛;苯海拉明(Diphenhydramine)是氨基烷基醚類抗組胺藥,有明顯的鎮(zhèn)靜、局麻、鎮(zhèn)吐和抗M-膽堿樣作用,常被用于皮膚病、暈動(dòng)癥、鼻炎及蕁麻疹等,近年來(lái),還被廣泛用于改

2、善睡眠。布洛芬和苯海拉明聯(lián)合應(yīng)用?？捎糜诰徑廨p度和中度疼痛以及因疼痛引起的失眠,幫助睡眠,提高睡眠質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)這2種藥的復(fù)方僅處于研究階段,更未見(jiàn)這2種藥組合的分散片的研究報(bào)道,僅見(jiàn)本課題組申請(qǐng)的“布洛芬苯海拉明分散片及其制備方法”相關(guān)發(fā)明專利。本文研制的布洛芬鹽酸苯海拉明分散片屬國(guó)家3類新藥。作者依據(jù)2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”,對(duì)其進(jìn)行了臨床前的處方工藝、質(zhì)

3、量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度等研究,旨在為布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)莫定基礎(chǔ)。
　　 第一部分,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的處方工藝研究。以崩解時(shí)限、分散均勻性、硬度和口感為指標(biāo),單因素試驗(yàn)篩選崩解劑和矯味劑,正交試驗(yàn)優(yōu)化處方,濕法制粒制備分散片,HPLC測(cè)定其片劑的含量和溶出度。結(jié)果,崩解劑為6%PVPP(內(nèi)外加比例2:1),填充劑為24%MCC,粘合劑為2%的PVPk30溶液適量,矯

4、味劑占2%且阿司帕坦/甜菊素為1:9,所制備的分散片口感良好,崩解時(shí)限為64.63±3.58s。該方法制備的分散片處方合理,工藝簡(jiǎn)單,質(zhì)量指標(biāo)符合分散片要求。
　　 第二部分,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。對(duì)布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的性狀、鑒別、溶出度及含量進(jìn)行了研究。建立了HPLC同時(shí)測(cè)定布洛芬鹽酸苯海拉明分散片中布洛芬和鹽酸苯海拉明的含量及溶出度。其色譜條件為:流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液:乙腈(53:

5、47),檢測(cè)波長(zhǎng)為263nm,柱溫為30℃,流速為1mL/min,進(jìn)樣量為20μL。結(jié)果,三批布洛芬和鹽酸苯海拉明的含量分別為標(biāo)示量的100.83%和99.26%,5min分散片中布洛芬和鹽酸苯海拉明的溶出度均達(dá)到了80%以上,崩解時(shí)限、分散均勻性等檢查指標(biāo)符合分散片相關(guān)要求。該方法高效、簡(jiǎn)單、專屬性強(qiáng),其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性均良好,適用于布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的含量測(cè)定。參照新藥指導(dǎo)原則以及2010版《中國(guó)藥典》二部附錄要求,最終

6、擬定了布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　 第三部分,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的穩(wěn)定性考察。對(duì)布洛芬鹽酸苯海拉明分散片進(jìn)行了光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。結(jié)果表明,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片對(duì)光照敏感,應(yīng)避光保存;加速試驗(yàn)6個(gè)月,布洛芬苯海拉明分散片的性狀、崩解時(shí)限、溶出度和含量等變化甚微;長(zhǎng)期試驗(yàn)?zāi)壳皟H取樣并測(cè)定至第12個(gè)月末,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片的含量略有下降,但與對(duì)照0個(gè)月比較差異不顯著(p＞0.05)。表明布

7、洛芬鹽酸苯海拉明分散片對(duì)溫度、濕度是比較穩(wěn)定的。
　　 第四部分,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片一般藥理學(xué)研究。采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn),考察布洛芬鹽酸苯海拉明分散片對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片中、高劑量對(duì)小鼠的協(xié)調(diào)功能有明顯影響(P＜0.05),自主活動(dòng)次數(shù)有所減少,對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量、閾劑量有一定的協(xié)同作用,說(shuō)明本品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的抑制作用,這可能與鹽酸苯海拉明產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜催眠作用有

8、關(guān);對(duì)大鼠血壓、心率和呼吸頻率均未見(jiàn)明顯影響(P＞0.05)。
　　 第五部分,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究。以比格犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,以自制布洛芬鹽酸苯海拉明普通片和美國(guó)上市的布洛芬鹽酸苯海拉明液體膠囊為參比制劑,采用HPLC測(cè)定布洛芬鹽酸苯海拉明分散片中2種主藥的血藥濃度,運(yùn)用DAS2.1.1藥代動(dòng)力學(xué)軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù),分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度。結(jié)果,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片、普通片、液體膠囊中

9、布洛芬的Cmax分別為195.703、175.038、179.507μg/mL,Tmax分別為1.25、2.00、1.75h:鹽酸苯海拉明Cmax分別為75.972、68.89、67.0348μg/mL,Tmax分別為2.875、3.75、3.25h。結(jié)果,布洛芬鹽酸苯海拉明分散片中布洛芬及鹽酸苯海拉明的達(dá)峰濃度和達(dá)峰時(shí)間均高于并提前于普通片(P＜0.05),與美國(guó)上市的布洛芬鹽酸苯海拉明液體膠囊差異不顯著(P＞0.05),達(dá)到了起效快