MK-0518及其類似物的合成研究.pdf

1、艾滋病在全世界猖獗流行，給人類帶來巨大災難。隨著艾滋病患者的增多每年對抗艾滋病藥物的需求量也相當可觀。因此，對抗艾滋病藥物的研發(fā)是全人類的當務之急。整合酶在逆轉錄病毒的復制周期中起關鍵作用，同時在人類細胞中又沒有相似的功能蛋白，其抑制劑對人體沒有毒害性，因此整合酶成為設計抗愛滋病毒藥物的理想靶點。MK—0518是目前唯一上市的整合酶抑制劑，該藥對于已產生耐藥的艾滋病患者療效均顯著，是抗艾滋病治療領域的一個新的里程碑。本文主要對其合成路線

2、進行系統(tǒng)研究。 通過對MK—018的結構進行逆合成分析，將其結構分為第1部分2—（1—氨基-1—甲基乙基）—N—（4—氟芐基）—5—羥基-1—甲基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酰胺，和Ⅱ部分2—甲基—5—（1—鹵代甲?；獓f二唑。 通過對第Ⅰ部分嘧啶環(huán)部分合成路線的優(yōu)化改進合成出目標產物2—（1—氨基-1—甲基乙基）—N—（4—氟芐基）—5—羥基-1—甲基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酰胺，總收率為32.6

3、3％，較文獻收率12.85％高出19.78％。在第二步反應中用乙腈代替甲基叔丁基醚做溶劑，第三步用鹽酸羥胺和氫氧化鈉反應制備羥胺溶液來代替不穩(wěn)定的50％羥胺溶液。通過對第二、三步后處理方法的改進，用水替代了文獻中的正庚烷，大量降低了成本。通過對路線的改進，將文獻中第四、五步反應用一步代替，收率為85.37％，較文獻兩步總收率48％高出37.37％。對中間體2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基}-1—甲基乙基）—5，6—二羥基嘧啶—4—甲酸

4、酯和2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基]}-1—甲基乙基）-1—甲基—5—羥基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酸酯及第四步副產物2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基}-1—甲基乙基）—6—甲氧基—5—羥基嘧啶—4—甲酸酯的晶體結構做了X射線衍射，確定其結構正確。其他中間產物結構由紅外光譜、核磁共振等分析方法進行了確證。 本文對第Ⅱ部分2—甲基—5—（1—鹵代甲?；﹪f二唑及其同系物設計了五條合成路線，分別進行試驗得出結論為在這