丹參素及其類似物的全合成與活性研究.pdf

1、丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根，是化學成分研究進行得比較深入的一種中草藥，從丹參中分離得到的丹參素是丹參水溶性成分中的主要藥效成分。然而，由于丹參中丹參素的含量較少（僅為1.5％），提取分離及純化相當困難，僅靠天然提取物用藥成本太高，并且直接從丹參中提取得到的物質為水溶性成分的混合物，純度低，從而影響了臨床用藥的質量和天然藥物的進一步開發(fā)和持續(xù)利用。因此，通過化學合成法獲取丹參素及其類似物對于

2、拓展其應用意義重大。
　　手性（Chirality）是自然界普遍存在的特質之一，大多數生物大分子都是手性的。當藥物進入人體后，不同手性構型的藥物分子產生的藥理作用的影響往往是不同的，有可能使作用更加突出，也可能無所變化，甚至截然相反。據統(tǒng)計，目前臨床上使用的1800種藥物中，手性藥物就有1026種，占57％，有61種藥物是以單對映體形式上市的，其余均為外消旋體（左、右旋體各半）形式存在。目前正在開發(fā)的1200種藥物中，有820種為

3、手性藥物，其中612種以單旋體形式開發(fā)，占世界正在開發(fā)藥物總數的51％，這充分說明手性單旋體藥物的開發(fā)已成為國際新藥研究的主流方向之一。丹參素結構中存在一個手性碳，因此，探究不同構型的丹參素及其衍生物的生物活性就顯得更有實際意義。
　　另外，由于丹參素結構中含有酚羥基和羧基，導致其具有較強的水溶性，從而難以通過細胞膜脂質雙分子層，口服用藥時絕對生物利用度低;同時羧基能夠和葡萄糖醛酸等結合后隨尿液排出，故在體內的半衰期很短，這極大地

4、限制了丹參素的臨床應用。因此，對丹參素進行結構改造以獲得具有優(yōu)秀的藥代動力學特性且空間構型穩(wěn)定的前藥，將有利于丹參素更加廣泛地應用于臨床。
　　本論文首先以3，4-二羥基苯甲醛為起始原料，經芐基保護，Darzens環(huán)氧化、Pd-C/H2催化氫化開環(huán)、堿性水解，最后氫化脫保護基得到了外消旋體丹參素;其次，選用不同試劑對丹參素脂類衍生物進行了全合成，意在考察不同碳鏈對丹參素生物活性的影響，同時降低了其水溶性，提高了脂水分配系數，增加了

5、化合物穩(wěn)定性;最后，對所合成的丹參素脂類衍生物進行了手性拆分，探究手性對映體之間的藥理活性差異，為丹參素衍生物的成藥性提供理論依據。
　　藥理試驗用MTT、cck-8法測試了目標化合物對缺氧心肌細胞活性的影響。初步的藥理結果表明:1、消旋丹參素表現出強于天然丹參素的藥理活性，可能其左旋構型的活性強于其對映體的活性;2、各對映體之間存在或大或小的藥理活性差異;3、在設定的藥物濃度梯度下，丹參素酯類衍生物在100μmol/L時的抗心肌