丹參素及其類似物的全合成與活性研究.pdf

1、丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根，是化學(xué)成分研究進(jìn)行得比較深入的一種中草藥，從丹參中分離得到的丹參素是丹參水溶性成分中的主要藥效成分。然而，由于丹參中丹參素的含量較少（僅為1.5％），提取分離及純化相當(dāng)困難，僅靠天然提取物用藥成本太高，并且直接從丹參中提取得到的物質(zhì)為水溶性成分的混合物，純度低，從而影響了臨床用藥的質(zhì)量和天然藥物的進(jìn)一步開發(fā)和持續(xù)利用。因此，通過化學(xué)合成法獲取丹參素及其類似物對(duì)于

2、拓展其應(yīng)用意義重大。
　　手性（Chirality）是自然界普遍存在的特質(zhì)之一，大多數(shù)生物大分子都是手性的。當(dāng)藥物進(jìn)入人體后，不同手性構(gòu)型的藥物分子產(chǎn)生的藥理作用的影響往往是不同的，有可能使作用更加突出，也可能無所變化，甚至截然相反。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前臨床上使用的1800種藥物中，手性藥物就有1026種，占57％，有61種藥物是以單對(duì)映體形式上市的，其余均為外消旋體（左、右旋體各半）形式存在。目前正在開發(fā)的1200種藥物中，有820種為

3、手性藥物，其中612種以單旋體形式開發(fā)，占世界正在開發(fā)藥物總數(shù)的51％，這充分說明手性單旋體藥物的開發(fā)已成為國際新藥研究的主流方向之一。丹參素結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)手性碳，因此，探究不同構(gòu)型的丹參素及其衍生物的生物活性就顯得更有實(shí)際意義。
　　另外，由于丹參素結(jié)構(gòu)中含有酚羥基和羧基，導(dǎo)致其具有較強(qiáng)的水溶性，從而難以通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，口服用藥時(shí)絕對(duì)生物利用度低;同時(shí)羧基能夠和葡萄糖醛酸等結(jié)合后隨尿液排出，故在體內(nèi)的半衰期很短，這極大地

4、限制了丹參素的臨床應(yīng)用。因此，對(duì)丹參素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得具有優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)特性且空間構(gòu)型穩(wěn)定的前藥，將有利于丹參素更加廣泛地應(yīng)用于臨床。
　　本論文首先以3，4-二羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)芐基保護(hù)，Darzens環(huán)氧化、Pd-C/H2催化氫化開環(huán)、堿性水解，最后氫化脫保護(hù)基得到了外消旋體丹參素;其次，選用不同試劑對(duì)丹參素脂類衍生物進(jìn)行了全合成，意在考察不同碳鏈對(duì)丹參素生物活性的影響，同時(shí)降低了其水溶性，提高了脂水分配系數(shù)，增加了

5、化合物穩(wěn)定性;最后，對(duì)所合成的丹參素脂類衍生物進(jìn)行了手性拆分，探究手性對(duì)映體之間的藥理活性差異，為丹參素衍生物的成藥性提供理論依據(jù)。
　　藥理試驗(yàn)用MTT、cck-8法測(cè)試了目標(biāo)化合物對(duì)缺氧心肌細(xì)胞活性的影響。初步的藥理結(jié)果表明:1、消旋丹參素表現(xiàn)出強(qiáng)于天然丹參素的藥理活性，可能其左旋構(gòu)型的活性強(qiáng)于其對(duì)映體的活性;2、各對(duì)映體之間存在或大或小的藥理活性差異;3、在設(shè)定的藥物濃度梯度下，丹參素酯類衍生物在100μmol/L時(shí)的抗心肌