具有二芳醚結構的L-左旋甲狀腺素鈉中間體的合成研究.pdf

1、目前,合成L-左旋甲狀腺素鈉的難點在于具有二芳醚結構的關鍵中間體的制備。采用Ullmann反應制備二芳醚中間體突破了L-左旋甲狀腺素鈉合成中存在的這一瓶頸。本文對該合成過程進行了詳細研究。
　　 本論文的前期工作主要集中在以磷酸鉀為縛酸劑、CuI為催化劑、N,N-二甲基甘氨酸為配體的反應體系中,L-酪氨酸及其衍生物同對溴苯甲醚的偶聯(lián)反應,結果只有N-乙酰-L-酪氨酸乙酯能得到相應的二芳醚結構的產物。進一步研究發(fā)現(xiàn)盡管該底物能獲得

2、中等的產率,但所得的二芳醚中間體的比旋光值為零。
　　 我們推測手性傳遞失敗的原因可能是由含有強吸電子能力的乙?；偈拱被崾中灾行陌l(fā)生互變異構所致。于是我們采用具有給電子能力的芐基對氨基進行保護,希望能使手性得以保持,最終我們獲得了光學活性保持、產率適中的預想產物。初步的研究結果告訴我們,該方法是可行的,因此我們進一步考察了各種影響轉化率及產物e.e.值的因素。
　　 我們使用普通液相色譜柱及手性色譜柱,通過峰面積積分

3、的方法分別定量分析了反應體系中產物的含量和其e.e.％值?？疾炝藟A、催化劑及反應溶劑的種類;配體、對溴苯甲醚、堿及催化劑的用量;此外還包括溫度和時間等各種影響因素。結果發(fā)現(xiàn),使用有機堿作為縛酸劑的反應體系無法獲得目標產物,采用無機堿為反應的縛酸劑,其中以價廉且縛酸能力強的磷酸鉀為最佳選擇,但其用量與e.e％值密切相關。時間對e.e％值的影響較小,而達到最優(yōu)產率的條件為8小時。相比之下,溫度的影響較為復雜,較為合理的反應溫度為90℃,在1

4、00～110℃下產率達到最高,但e.e.％值顯著下降。對于配體而言,雖然其用量達到一定時,產率不再提高,但繼續(xù)增加用量可以獲得更高的e.e.％值。盡管碘化亞銅的催化活性最高,但并不是最好的選擇,因為它不僅價格昂貴且使反應產物的e.e.％值下降。在考察了一系列溶劑后發(fā)現(xiàn),醇溶劑效果最差,偶聯(lián)反應在其中不發(fā)生,而DMF及NMP最為出色,兩者在產率及產物e.e.％值方面均表現(xiàn)出近似結果。
　　 在優(yōu)化后的反應條件下,我們以47％產率和