米氮平中間體的合成.pdf

1、米氮平是新一代抗抑郁藥，在療效，副作用等方面具有全新的特點。它由荷蘭歐加農(nóng)(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年獲得美國FDA認(rèn)可，已在70多個國家臨床使用，到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有關(guān)合成米氮平及其中間體的報道。因此，研究它們的合成具有重要的理論與實際意義。本文著重研究了米氮平中間體2-苯基哌嗪，1-甲基-3-苯基哌嗪，1-(3-羧基吡啶-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成。目標(biāo)產(chǎn)物通過IR和HNMR圖譜分析驗證。

2、 金屬還原劑還原法合成2-苯基哌嗪，是一條可行的化學(xué)合成路線。以3-苯基-2-哌嗪酮為原料，經(jīng)氫化鋁鋰還原得粗品2-苯基哌嗪，再經(jīng)分離，提純得到產(chǎn)品，反應(yīng)總收率達(dá)到63.5％。 3步法合成1-甲基-3-苯基哌嗪。以N-甲基乙醇胺和環(huán)氧苯乙烷為原料，反應(yīng)得到N-(2-羥乙基)-N-甲基-α-羥基-β-苯乙基胺，經(jīng)氯化亞砜氯化生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺，再經(jīng)氨水閉環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1-甲基-3-苯基

3、哌嗪。然后，通過正交試驗探索反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、催化劑及溶劑的用量對收率的影響，確定了最佳反應(yīng)條件，總收率36.2％。該法具有所有反應(yīng)均在常壓下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，所用原料價格便宜等特點，為1-甲基-3-苯基哌嗪實現(xiàn)工業(yè)化奠定基礎(chǔ)。 2步法合成1-(3-羧基吡啶-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪。以1-甲基-3-苯基哌嗪和2-氯-3-氰基吡啶為原料，經(jīng)脫鹵縮合得到1-(3-氰基吡啶-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪，通過與草酸成鹽得到其