新型高喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的設(shè)計、全合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的第二位疾病殺手,腫瘤引起的死亡率僅次于心血管疾病.要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制入手,研究作用新機制,尋找作用新靶點,才能取得突破性進展.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ)正是這樣的靶點.為了得到具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高效、低毒抗腫瘤藥物,我們詳細(xì)檢索了目前高喜樹堿類化合物的知識產(chǎn)權(quán)保護范圍,設(shè)計了一系列新的高喜樹堿類化合物.該文首先基于A環(huán)+CDE環(huán)合成策略,設(shè)計并打通了一條全新的高收率高喜樹

2、堿全合成路線.以丙酮為起始原料計,所得高喜樹堿類化合物的總收率在10﹪左右,而且該路線反應(yīng)條件溫和、試劑價廉易得并且易于衍生化.在此基礎(chǔ)上,我們合成得到了所設(shè)計的目標(biāo)化合物并測試了其細(xì)胞毒活性,然后我們根據(jù)前藥原理,對一些高活性化合物進行了結(jié)構(gòu)修飾.所有化合物都進行了體外細(xì)胞毒活性的測試,部分化合物還進行了小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性的測試.在此基礎(chǔ)上,我們首次探討了高喜樹堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系.具體工作如下:一、高喜樹堿類化合物的全合成研究.二、

3、7-氯甲基高喜樹堿和7-(4-取代哌嗪基甲基)高喜樹堿的合成及抗腫瘤活性.三、7-烷基高喜樹堿的合成及抗腫瘤活性研究.四、20-酯類高喜樹堿的合成及抗腫瘤活性研究.五、高喜樹堿類化合物的初步構(gòu)效關(guān)系研究總之,該文設(shè)計并打通了一條全新的高收率的高喜樹堿全合成路線,為今后研究該類化合物打下了堅實的基礎(chǔ);通過多種方法合成了56個高喜樹堿衍生物,其中54個化合物是首次報道,所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁鑒定,部分經(jīng)質(zhì)譜確證.在測試其體內(nèi)外抗腫瘤活性后,